Фармакотерапия депрессии

Рост числа больных депрессивными расстройствами существенным образом отразился на структуре неврологической заболеваемости. Хорошо известно, что основная часть пациентов с аффективными расстройствами приходится на общемедицинскую, в том числе неврологическую практику. Так, примерно 60-80% больных депрессией не попадают в поле зрения психиатров и лечатся врачами- интернистами, поскольку среди них преобладают пациенты с легкими атипичными формами. И большая доля этих пациентов встречается в практике неврологов. Между тем лишь очень маленький процент больных предъявляет жалобы на психические расстройства, а основная масса - имеет чисто соматические жалобы. И на практике бывает очень трудно вычленить психический или соматический радикал, так как клинически они всегда сопряжены. С практической точки зрения выявление атипичных скрытых форм депрессий является важным, поскольку существенно видоизменяет тактику ведения таких больных, а правильное использование тимоаналептической терапии предопределяет во многих случаях успех лечения.

Наибольший удельный вес в лечении депрессий, особенно в амбулаторных условиях, имеет фармакотерапия, поскольку в сравнении с другими методами наряду с непосредственной эффективностью (в среднем 69%) она обладает и наибольшей стойкостью отдаленных результатов.

Диапазон клинических форм, при которых доказана оправданность тимоаналептической терапии и с которыми приходится сталкиваться практическим неврологам, крайне широк: хронические болевые синдромы разной локализации (боли в спине, диффузные мышечные боли, различные формы головных болей, кардиалгии и др.), депрессии при органических заболеваниях нервной системы (паркинсонизм, деменции, инсульты, опухоли, посттравматические расстройства и др.), нарушения пищевого поведения, расстройства сна, психосоматические и психовегетативные расстройства. Следует отметить существенное доминирование среди этих категорий атипичных депрессий. Маскированными ларвированными формами депрессий страдают в целом около 30% всех хронических больных. Не являясь нозологически самостоятельной единицей, маскированные депрессии представляют клинический феномен, демонстрирующий высокую клиническую сопряженность с основными клинически очевидными соматическими, вегетативными, алгическими, тревожными, моторными, сенсорными и другими неврологическими феноменами. В целом главным направлением терапевтической тактики неврологов является купирование как депрессивной симптоматики, так и патогенетически связанных с ней соматических и неврологических нарушений. Другим направлением, оправданным с патогенетической точки зрения, является использование в ряде случаев направленного эффекта антидепрессантов на конкретный биохимический дефект (например, использование трициклических антидепрессантов при паркинсонизме).

Собственно начало фармакологического лечения депрессий относят к случайному открытию антидепрессивного действия ипрониазида, применявшегося при лечении туберкулеза. И с этого времени фармакологическое лечение депрессий включало использование препаратов двух классов - ингибиторов моноаминооксидазы (ИМАО) и трициклических антидепрессантов (ТЦА). Дальнейшее развитие фармакотерапии депрессий связано с созданием препаратов, терапевтический эффект которых обусловлен способностью блокировать обратный захват нейротрансмиттеров. Появились и антидепрессанты других классов - четырехциклические, атипичные и др. Существенным продвижением в отношении возможностей направленного эффекта явилось создание в конце 80-х годов селективных ингибиторов реаптейка серотонина (флуоксетин, сертралин, пароксетин), дофамина (бупропион). С практической точки зрения эти препараты имеют целый ряд преимуществ: безопасность, лучшую переносимость, возможность направленного действия. А с научно-исследовательских позиций это важно для идентификации конкретного биохимического дефекта в патофизиологической структуре психических расстройств благодаря их специфическому сродству с определенными биохимическими системами. Это позволяет оценить функциональное состояние этой системы. В настоящее время возобновляется интерес к клиническому применению ингибиторов МАО в связи с созданием нового класса - селективных ингибиторов МАО-А обратимого действия, обладающих также определенными преимуществами. Тем более, что общепринятая ранее позиция оценки эффективности по эталону антидепрессантов трициклической структуры (амитриптилин, имипрамин) претерпела существенную трансформацию. Это произошло, с одной стороны, из-за многочисленности побочных эффектов, развития в большом проценте случаев резистентности к такой терапии, а с другой стороны, благодаря развитию психофармакологии и созданию новых селективных и безопасных препаратов.

Клиническая классификация антидепрессантов

Выбор конкретного вида тимоаналептической терапии определяется характером ведущего психопатологического синдрома и соответственно преимущественной направленностью психотропного действия антидепрессанта. В практическом отношении важно подразделение антидепрессантов на препараты преимущественно седативного, стимулирующего и сбалансированного действия. К группе антидепрессантов седативного действия относят амитриптилин, доксепин, миансерин (леривон), азафен; к группе антидепрессантов-стимуляторов - моклобемид (аурорикс) нортриптилин, имипрамин, бупропион, флуоксетин; к антидепрессантам со сбалансированным действием - мапротилин (лудиомил), пиразидол, тианептин (коаксил, стаблон), кломипрамин (анафранил).

Не менее интересным с практической точки зрения может быть анализ депрессий, основанный на соотношении в ее структуре двух полярных категорий - позитивной (тоска, тревога, сниженная самооценка) и негативной (апатия, алекситимия, ангедония), и связанная с ним терапевтическая стратегия выбора антидепрессанта. Возможные разные типы соотношений позитивной и негативной аффективной симптоматики важны с точки зрения соблюдения терапевтических особенностей антидепрессантов с различными нейрохимическими механизмами действия. В случаях, когда эти феномены представлены в клинической картине в качестве изолированных стойких форм, показаны препараты с мощным неизбирательным нейрохимическим действием (например, типичные ТЦА). Значительно чаще в клиническом поле депрессий имеется перекрытие расстройств позитивной и негативной аффективности, а особенно часто неврологические расстройства сочетаются с депрессиями, протекающими в стертых атипичных формах. В этих случаях показано использование селективных антидепрессантов и главным критерием выбора является не сила антидепрессивного эффекта, а безопасность, минимальная выраженность побочных эффектов.

Принципы терапии антидепрессантами

Исходя из соблюдения общих принципов психофармакотерпии, при выборе конкретного антидепрессанта целесообразно ограничиваться монотерапией с использованием удобных в употреблении лекарственных препаратов (простота схемы лечения и титрования доз). Принимая во внимание возможности повышенной чувствительности и побочных эффектов, психотропные средства назначают в малых (по сравнению с используемыми в "большой" психиатрии) дозах. Учитывая характер основных типов депрессивных расстройств у неврологических больных и большую представленность атипичных стертых форм, при выборе эффективной дозы ТЦА на начальных этапах можно применять малые дозы, постепенно наращивая их до среднетерапевтических. Между тем следует помнить, что и для неврологических больных одной из причин неэффективности терапии являются низкие дозы используемых антидепрессантов. В среднем ко 2-3-й нед терапии наступает антидепрессивный эффект. Серотонинергические антидепрессанты сразу назначаются в стандартной фиксированной на весь курс дозе. Отчетливое улучшение, как правило, достигается через 3-4-й нед терапии. Не менее важным является вопрос и о продолжительности тимоаналептической терапии. Преждевременная отмена антидепрессанта может привести к резкому обострению симптоматики. Поэтому отмену препарата производят постепенно.

Основные классы антидепрессантов, используемых в неврологической практике

Несмотря на то, что ТЦА являются препаратами I поколения, они не потеряли своего клинического значения. Основной механизм их действия заключается в блокаде пресинаптического захвата как норадреналина, так и серотонина. В результате блокады обратного захвата моноаминов повышается их свободное содержание в синаптической щели и соответственно увеличивается длительность воздействия на рецепторы постсинаптической мембраны, что приводит к улучшению синаптической передачи. Однако ТЦА помимо этого обладают способностью блокировать a-адренергические и Н-1 гистаминовые рецепторы. Поэтому ТЦА относят к антидепрессантам неселективным, широкого спектра действия, и с этим связаны их побочные проявления. Наряду с общими побочными эффектами ТЦА обладают выраженными холинолитическими эффектами в виде сухости слизистой полости рта, снижения потоотделения, тахикардии, затруднения мочеиспускания, нечеткости зрения, запоров, тремора, а также нарушения сердечной проводимости. Этот спектр побочных эффектов вносит существенные ограничения в длительной терапии ТЦА, особенно у пожилых пациентов. Ограничивающим фактором для ТЦА является и небезопасность лекарственного взаимодействия, что исключает возможность сочетания ТЦА с целым рядом препаратов (опиатные анальгетики, антиаритмические средства, непрямые антикоагулянты, необратимые ИМАО). Ограничено также их совместное применение с антигистаминными и антипаркинсоническими препаратами.

Тетрациклические антидепрессанты (мапротилин или лудиомил, миансерин или леривон) относят к препаратам II поколения. Лудиомил в основном блокирует обратный захват норадреналина, обладает незначительной холинолитической активностью. Механизм действия леривона недостаточно ясен. Он обладает широким спектром действия, относится к агонистам норадреналина.

Основные представители допаминергических антидепрессантов аминептин (сюрвектор), бупропион блокируют нейрональный захват допамина, оказывая тем самым преимущественно стимулирующее влияние на допаминергические системы.

Интерес к антидепрессантам группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) связан с серотониновой моделью депрессии. При этом препараты этой группы в целом адресуются к депрессивным состояниям невротического круга. СИОЗС обладают широким спектром клинических эффектов с выраженным анальгетическим, анксиолитическим, антипаническим действием, успешно применяются при лечении обсессивно-фобических и агрессивных синдромов. Спектр клинических синдромов, при которых доказана клиническая эффективность, достаточно широк: хронический болевой синдром, булимия, ожирение, алкоголизм, обсессивно-компульсивные расстройства, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, панические расстройства и др. Наряду с высокой антидепрессивной активностью существенным преимуществом антидепрессантов этого класса является низкая представленность собственных побочных эффектов. Возбуждение, инсомния - наиболее частые из них, можно купировать без отмены препарата назначением транквилизаторов. Вместе с тем этот класс препаратов способен вызывать специфические побочные эффекты, связанные с гиперстимуляцией серотониновой системы: желудочно-кишечные расстройства, снижение аппетита, нарушения половой сферы, тремор и повышение потоотделения. Наиболее серьезным осложнением терапии антидепрессантами, в том числе и СИОЗС, является достаточно редкий так называемый серотониновый синдром, который проявляется целым рядом симптомов: головокружение, артериальная гипертония, нарушения зрения, кардиоваскулярная недостаточность, тошнота, психомоторная активация, ажитация, миоклонии, гиперрефлексия, потливость, тремор, диаррея, изменения психического статуса. Выраженность осложнений колеблется от легких форм, купирующихся в течение 24 ч после отмены терапии, до тяжелых.

Одним из наиболее развивающихся направлений тимоаналептической терапии является возврат интереса к ингибиторам МАО в связи с созданием новых селективных препаратов - ИМАО типа А обратимого действия ("обратные ингибиторы"), отличающихся от традиционных меньшей токсичностью. К ним относятся пиразидол, моклобемид (аурорикс). ИМАО-А более эффективны в отношении атипичных депрессий с тревожно-вегетативной симптоматикой, панических атак с агорафобией. При этом положительный эффект ИМАО обратимого действия наблюдается на более ранних по сравнению с ТЦА этапах терапии. Другим их преимуществом является низкий риск зависимости. Основные перспективы использования ИМАО обратимого действия связывают с возможностью лечения расстройств, обнаруживающих коморбидность с депрессией - прежде всего тревоги с паническими расстройствами с агорафобией.

Клиническое применение антидепрессантов при хронических болевых синдромах

Пациенты с хроническими болевыми синдромами составляют одну из наиболее трудных с терапевтических позиций категорий. И практически у всех больных с хронической болью отмечаются аффективные расстройства, среди которых доминирующее положение занимает депрессия. Диапазон соотношений различных форм хронических болевых синдромов и депрессий крайне вариабелен. При этом, собственно, депрессивная симптоматика может быть и доминирующей. Однако чаще речь идет о существенном преобладании алгических феноменов, маскирующих депрессивные расстройства. В основе тесной сопряженности этих феноменов лежит, в частности, серотонинергическая дефицитарность, с чем и связана патофизиологическая обоснованность лечения антидепрессантами практически любой формы хронической боли. В целом эффективность лечения антидепрессантами при хронической боли достигает 75%. Практический опыт использования антидепрессантов разных классов свидетельствует об эффективности их при самых разных формах болевых синдромов: головные боли напряжения, мигрени, миофасциальные боли, радикулопатии и периферические невропатии, фибромиалгия, комплексный регионарный болевой синдром, постинсультные боли, кардиалгии, абдоминалгии. Выбор конкретного антидепрессанта в каждом случае определяется индивидуально. Однако здесь следует отметить некоторые особенности. Так, опыт тимоаналептической терапии при лечении хронической боли имеется в отношении ТЦА (амитриптилин, кломипрамин), СИОЗС (флуоксетин). При этом терапевтические дозы ТЦА, необходимые для купирования болевой симптоматики, используются в 2-3 раза ниже, чем для достижения антидепрессивного эффекта. А СИОЗС применяют обычно в стандартной дозе. Как правило, противоболевое действие антидепрессантов достигается по времени существенно быстрее (на 1-2-й нед), т.е. опережает антидепрессивный эффект.

Конкретные механизмы действия антидепрессантов при хронической боли до конца неясны. Наряду с опосредованным влиянием на механизмы формирования боли, следующим за тимоаналептическим эффектом, предполагается и собственно антиноцицептивный эффект антидепрессантов.

Спектр показаний к использованию антидепрессантов при хронических болевых синдромах в последнее время расширился в связи с развитием концепции "лекарственно-индуцированных" или "анальгетик-индуцированных" головных болей ("абузусные" головные боли), которые составляют основную часть хронических ежедневных головных болей (ХЕГ). Происхождение этого типа цефалгий связывают с ежедневным бесконтрольным и, как правило, неоправданным приемом анальгетиков или реже других препаратов с целью купирования, а чаще предупреждения возникновения головных болей. В итоге под воздействием хронического приема анальгетиков имеющиеся у пациентов первичные головные боли (мигрень, эпизодическая головная боль напряжения и др.) трансформируются клинически в ежедневные хронические цефалгии. Причем одним из обязательных условий этой трансформации является наличие депрессивных расстройств. ХЕГ среди всех форм головных болей является лидером по представленности эмоционально-аффективных, в том числе депрессивных нарушений, а также коморбидных расстройств. Исходя из этих представлений наряду с отменой препарата, являющегося "абузусным" фактором, основной удельный вес в лечении этих больных падает на тимоаналептическую терапию. При этом выбор, как правило, падает на ТЦА и СИОЗС, а правила проведения терапии те же, что при лечении хронических болевых синдромов вообще.

Клиническое применение антидепрессантов при органических и психогенных заболеваниях нервной системы

Паркинсонизм является наиболее частой формой органической депрессии в неврологической патологии, и наряду с клинической очевидностью ее (депрессия встречается у 30-90% больных паркинсонизмом) доказана и патогенетическая связь между этими состояниями. С этим фактом связан и отдельный аспект терапии паркинсонизма, а именно применение антидепрессантов. Использование ТЦА основано на их способности блокировать обратный захват дофамина в дофаминергических синапсах мозга и тем самым способствовать дофаминергической трансмиссии. Традиционным для лечения паркинсонизма является применение и другого класса антидепрессантов - ИМАО, среди которых в последнее время широко используется депренил (юмэкс) - селективный ИМАО типа В. Юмэкс способствует избирательному усилению только дофаминергической активности в мозге, не затрагивая норадренергические механизмы, чем и обусловлена его меньшая антипаркинсоническая активность. Несмотря на это, юмэкс широко используется в лечении паркинсонизма скорее благодаря его нейропротекторным свойствам и клинически значимой способности улучшать настроение, что является важной составной частью эффективности терапии.

В последние годы показано клиническое значение депрессии при целом ряде органических заболеваний нервной системы, в основе которых лежат качественно разные патогенетические механизмы: рассеянный склероз, дегенеративные заболевания (оливо-понто-церебеллярная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, стрионигральная дегенерация), боковой амиотрофический склероз, хорея Гентингтона, гепатолентикулярная дегенерация и др. Оправданность применения антидепрессантов при органических депрессиях обусловлена не только способностью их влиять на собственно депрессивную симптоматику, но в ряде случаев и на неврологические проявления заболевания - двигательные, дистонические. При выборе антидепрессанта в этих случаях предпочтение отдается препаратам нового поколения с селективными механизмами действия.

Депрессивная симптоматика нередко развивается у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения. Терапия постинсультных депрессий подразумевает комплексное использование препаратов ноотропного действия, транквилизаторов. Назначение антидепрессантов в этих случаях проводится в более отдаленных стадиях заболевания, когда наряду с регрессом неврологического дефекта у пациентов остается клинически значимой депрессивная симптоматика. В этих случаях оправдано применение малых антидепрессантов со сбалансированным или седативным действием (пиразидол, миансерин, азафен).

Особую терапевтическую проблему составляет лечение депрессий у больных пожилого возраста. Поскольку такие проявления, как нарушение концентрации внимания, апатия и нарушения памяти, являются основными для первичных депрессий в позднем возрасте. Эти депрессии носят название псевдодементных. Кроме того, для них характерно большое разнообразие соматических нарушений, преобладание тревожно-ипохондрической симптоматики. А с другой стороны, депрессия часто сопровождает различные типы деменции как альцгеймеровского типа, так и сосудистые. Учитывая, что с возрастом частота болезни Альцгеймера, так же как и мультиинфарктных деменций, возрастает в несколько раз, дифференциальная диагностика депрессий при этих формах становится крайне затруднительной. Если для первичных депрессий пожилого возраста возможно применение небольших доз ТЦА, оправданность их применения при деменциях, особенно дегенеративного типа, является сомнительной ввиду того, что в основе патогенеза последних ведущее значение придается развитию грубого холинергического дефекта. Поэтому для лечения депрессии при болезни Альцгеймера рекомендуется использование обратимых ИМАО (пиразидол, моклобемид) либо СИОЗС (сертралин, пароксетин). И в этих случаях в основе терапии лежит воздействие на основные патогенетические факторы (например, ингибиторы ацетилхолинэстеразы при болезни Альцгеймера).

Депрессивные расстройства часто наблюдаются в клинической картине больных эпилепсией. На определенное патогенетическое сродство этих состояний указывает клиническая эффективность карбамазепина и вальпроата натрия. Тем не менее терапия собственно депрессивных нарушений вызывает серьезные трудности, так как большинство антидепрессантов способны повышать порог пароксизмальной активности.

Примером широкого применения разных классов антидепрессантов в неврологической практике являются психовегетативные расстройства, в терапии которых в настоящее время антидепрессанты считаются базовыми препаратами. Так, на модели панических расстройств показан антипанический эффект различных представителей ТЦА, СИОЗС, ОИМАО-А.

Нарушения пищевого поведения в виде повышения аппетита (булимии) являются одним из самых частых вариантов сочетания мотивационных и депрессивных расстройств. Выявленная серотонинергическая дефицитарность у больных с ожирением и нарушением пищевого поведения послужила основой для возможного использования серотонинергических антидепрессантов для лечения ожирения. Так, первые попытки использования флуоксетана у больных ожирением свидетельствуют о том, что флуоксетан не только нормализует эмоциональное состояние и пищевое поведение, но и способствует снижению массы тела и уменьшению психовегетативных и алгических проявлений, сопутствующих этим нарушениям.

Патогенетическая общность формирования депрессии и целого ряда клинических феноменов, нередко доминирующих в структуре и неврологических расстройств, делает оправданным широкое применение антидепрессантов в неврологической практике. Благодаря успехам психофармакологии и созданию новых препаратов, обладающих направленными селективными механизмами действия, существенно расширяются и возможности эффективного лечения неврологических больных.

Профлузак (флуоксетин) - Акрихин, Россия
Паксил (парокситен) - СмитКляйн Бичем, Великобритания
Коаксил (тианептин) - Сервье,Франция

Литература:

1. Болевые синдромы в неврологической практике. Под ред. А.М. Вейна. М., 1999,372с.
2. Вейн А.М., Вознесенская Т.Г., Голубев В.Л., Дюкова Г.М. Депрессия в неврологической практике. М., 1998; 128.
3. Дубницкая Э.Б. Новое поколение антидепрессантов - ингибиторов моноаминооксидазы. Журн. невропатол. и психиатр. им.Корсакова, 1998; 10: 63-8.
4. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. Санкт-Петербург, 1995; 568.
5. Мосолов С.Н. Современные тенденции развития психофармакотерапии. Журн. невропатол. и психиатр. им. Корсакова, 1998; 5: 12-9.
6. Смулевич А.Б., Морозова М.А. Эффекты тимолептиков в аспекте новой клинической систематики депрессивного синдрома. Журн. невропатол. и психиатр. им. Корсакова. 1977; 7: 22-5.
7. Смулевич А.Б., Сыркин А.Л., Козырев В.Н. Психосоматические расстройства (клиника, эпидемиология, терапия, модели медицинской помощи). Журн. невропатол. и психиатр. им. Корсакова, 1999; 4: 4-16.