Наша шагреневая кожа - это наша проблема. Нам ее и решать!

(К вопросу о  назревающей смене биотехнологической парадигмы) 

«Мечты, которые сбываются, -
не мечты, а планы»
/А.Вампилов/

Вместо предисловия

Неприятие человеком своего финала старо как само человечество. И умных (очень умных, талантливых, гениальных и т.д.) людей за это время существовало очень много. И владык, готовых отдать все и всех «за себя любимого» тоже хватало (так что с экономической и иной поддержкой, вроде бы, проблем не должно было быть). И так - всю историю человечества. Но даже если отвлечься от седой старины и ограничиться хорошо исторически известным и абсолютно достоверным, то самые передовые идеи современности, возраст имеют весьма почтенный. Более 100 лет тому назад Вейсман ввел понятие, обосновал и указал локализацию «зародышевой плазмы». Столетие тому назад Мечников писал: «…было бы крайне важно установить причины нашей старости. В гипотезах на  этот счет нет недостатков». Он же сформулировал в самом общем, концептуальном виде, идею, образуемых в человеке токсических продуктов, как факторов непрерывного разрушения организма и предложил метод борьбы с этим. Максимов уже сто лет тому назад выдвинул, обосновал и описал в читаемом по всему миру издании идею стволовых клеток человека: т.е. по сути - идею непрерывного самообновления. Каррель почти сто лет тому назад разработал и ввел в мировую практику технологию получения и ведения культур клеток позвоночных. Почти 80 лет тому назад Гриффитс экспериментально показал отделимость наследственности от живого (т.е. фактически, существование «вещества наследственности» и первую технологию работы с ним - перенос наследственной информации, отбор трансформантов и т.д.). Примерно 70 лет тому назад в мире произошел буквально взрыв интереса общества к успехам биологии и медицины, вызванный тоже, не менее чем взрывоподобными успехами в познании живого и, что особенно важно,  путей управления им. А в повестку дня реально, как стратегическая задача, проблема «шагреневой кожи» поставлена только в последнее десятилетие. Поставлена не на уровне разговоров, пожеланий, мечтаний, произведений фантастов и т.д., а на уровне формулировки задач, концентрации сил и средств для их решения, создания механизмов их реализации и т.д. Почему? Напрашивается совершенно очевидный ответ - потому, что только сейчас такое стало своевременно, ибо только сейчас наука достигла нужного уровня. Но почему именно только сейчас? Особо непонятливым (задающим такие вопросы) наверняка разъяснят, что развитие всего (общества, науки, культуры, мышления и т.д. и т.п.) идет поступательно и только теперь все это, стало быть, дошло до такого состояния, что «пришло время». Здесь незаметно механизмы подменяют феноменологией. Почему же время пришло только сейчас и что это за «время»? И что значит «оно пришло»? Почему «вдруг» все сложилось вокруг «видового срока», вокруг времени жизни индивидуума, стало фактически центральной проблемой развитых стран, к которой потянулась и физика, и химия, и нанотехнологии, и направление мысли общества, науки, политики и т.д.? В чем основа всего этого, в чем механизмы «своевременности»? Причем это не просто любопытство. Это - вопрос принципиальной важности. Будет ли доведен до завершения начавшийся штурм проблемы, не сменится ли нынешний бум в биологии и медицине чем-то иным, не переключится ли он на что-нибудь другое (освоение Луны, колонизацию Марса, межзвездные полеты, реализацию бесконечных возможностей космического  вакуума, уход в виртуальный мир, идеи путешествия во времени и  много чего еще)?

Начало начала

Восприятие человеком окружающего его невероятного мира, как некой само собой разумеющейся очевидности, доведено им почти до абсолюта. В свое время крупный астроном Шкловский написал прекрасную книгу «Вселенная. Жизнь. Разум». Очень в ней все было просто, доступно и понятно. Как-то сама собой взяла да и  возникла Вселенная с эдакой очень бурной, но абсолютно косной материей. Как возникла непонятно, но никакого значения это не имеет. Важен результат - возникла. Из нее сама по себе, просто так, чего-то там постепенно совершенствуясь или как-то иначе (какая разница?) появилась жизнь. Как возникла - науке пока не известно, со временем узнаем. Ну а жизнь, конечно же, через какое-то время воспроизвела разум. Собственно говоря, в то время (всего-то каких-нибудь 50 лет тому назад) только так и считали (кроме креационистов, конечно). Все же вопросы типа «а почему?» даже не обсуждались. Ограничивались пожиманием плеч и сожалением о природной тупости спрашивающих. Все было абсолютно очевидно, ибо так есть и, стало быть, раз есть, то, что же тут непонятного?! В последних пару десятилетий что-то изменилось. Начали очень осторожно задумываться, а действительно - почему? Причем независимо от мировоззрений, само признание объективности законов мироздания (т.е. существования неких правил, которым все бытие подчиняется) является общепризнанным фактом. Для неживой материи - это законы мироздания, которые хоть как-то физиками сформулированы. Непонятными остаются принципиальные переходы в статусе мироздания. С чего бы вдруг появилась жизнь? Логика термодинамики, рандомизации информации, статистики случайностей и всех остальных, безупречно работающих законов мироздания, должны были бы стоять абсолютно, «по законам природы», непреодолимым барьером такого развития, даже не допуская дальних подходов неживой материи к жизни. Но жизнь существует, в ее первооснове лежит некая информация и программа развития. И оттого, что мы называем ее «генетической» - суть не меняется: в основе живого заложена программа, по которой оно, живое,  развивается. Далее на основе жизни сформировался разум. Что это такое - не знает никто. Но то, что он есть - знают  все. Разум и осмысленность совсем не одно и то же. Осмысленность лежит в основе поведения живого. Заяц очень осмысленно убегает от лисы, а та - от волка и все вместе - от охотника. В этом плане у животных все осмысленно. В плане того, чтобы существовать и оставлять потомство (т.е. мультиплицировать). Намного осмысленнее,  чем у человека. А вот разум превосходит осмысленность. Разум - это некая избыточность осмысленности. И, с точки зрения целесообразности, осмысленности поведения живого, разум из живого произойти ну никак не должен был бы. Избыточность всегда требует дополнительных расходов (в живом - строительного материала, энергии, пространства и т.д.). Разум нелогичен с позиций осмысленной целесообразности живого. Для разума характерна тенденция к замкнутости в пределах разума. Всякие там абстракции типа искусства, науки, мечтания, т.е. мир виртуальный, а не реальный. Попробовал бы абстрагироваться и помечтать заяц или заняться  искусством лев. Первого немедленно  съели бы, а второй с голода умер бы. И глупостями разума в рациональном мире Биосферы не занимаются. Это в цивилизованном обществе индивидуумы ведут себя иначе. А ни в джунглях, ни в прериях до человека ничего подобного не было. Мечтать и заниматься всякими непотребностями было невозможно. И лет 250 тому - началось нечто непостижимое - стремительное (теперь уже), неукротимое, переходящее в какой-то взрыв развитие.
 Итак, как возникла жизнь - мы не знаем. Но, возникнув, она, жизнь, сформировала своими частными проявлениями Биосферу. И все живое существует и развивается по законам Биосферы, т.е. неким механизмам существования живого. В системе такого живого любое поведение определяется некими механизмами. А  внешние проявления, обусловленные действиями этих механизмов, результируют в некие правила поведения частных представителей живого в их системе - Биосфере. Но здесь уже существует двойственность. Само по себе каждое отдельное проявление - индивид, существует и развивается по механизмам (программе,  системам ее обслуживающим и такую информацию программы реализующим) жизни как явления. А объединенные в систему и существующие в ней как индивидуумы, они подчиняются законам системы, которая в нашей терминологии и называется Биосферой. И какое-то непонятное место во всем этом занимает человек. По всем своим показателем он типичное живое существо. И по всем (без исключения!) этим показателям, как живое существо, он не отличается от своих «братьев меньших» (и сестер тоже). Но в отличие от всех остальных живых существ он проявляет свойства разума и даже, как принято считать, является его материальным носителем, хотя и не весь, а только какой-то частью мозга. Вообще-то, в целях сохранения психического здоровья  об этом лучше вообще не думать. Очень впечатляюще об этом писал Залманов: «Если мы вспомним, что кора головного мозга содержит 14 млрд. нейронов, заключенных в толщу студенистой массы, не превышающей 2,5 мм, если вспомним, что мозг содержит 90% минерализованной воды, вынуждены будем предположить, что анатомический субстрат нашей мысли, творчества, наших технических и научных достижений не превышает 300 мкм». Поскольку же у братьев и сестер наших меньших мозг устроен во многом так же как и у человека и молекулярный состав у них принципиально тоже такой же, то просто некое количественное его увеличение проблему разума не решает: у слона или кита общее число нейронов куда больше чем у человека. Видимо, имеется еще какое-то иное качество. Но если такое качество пересчитать на количество того, в чем это качество имеется, то получится совсем уж несерьёзная цифра и оно все тоже биологическое. Поэтому в человеке  все полностью живое принципиально Биосферное. И только еще нечто, называем «разумом», создает Ноосферу. И законы Ноосферы (т.е. внешнее проявление каких-то механизмов) уже действуют на все - в том числе и на биологическую составляющую носителя разума. Но теперь уже действуют в интересах Ноосферы. И мы их выполняем (не понимая этого и даже не подозревая об этом), являясь теперь уже материалом действия механизмов Ноосферы. Странная получается ситуация. Все в человеке достояние Биосферы, сам он частное проявление жизни, как явления, а небольшой его кусочек уже нечто иное - носитель и реализатор разума.  Так кто он, человек, на самом деле? Именно в ответе на  этот вопрос и заключается объяснение всего  происходящего сегодня в человеческой цивилизации. Суть же ответа в том, что, несмотря на свою полностью биологическую сущность, человек, где-то с середины прошлого столетия сформировал свою, принципиально самодостаточную систему. До недавнего времени в доступной нам для наблюдения области мироздания существовало две неравные, но самодостаточные системы. Первая - это «неживая» материя, организованная в виде Вселенной. Самодостаточность Вселенной очевидна. Некое непонятное до сих пор, но феноменологически хорошо описываемое «законами природы»  условие существования - время. Время реализует (а не создает!) направленность в виде обеспечения ее последовательности (та самая «необратимость»). А программа несет в себе направленность, но сама себе ее не реализует. Наконец, согласованно обуславливают все это механизмы, приводящие  все в действие и проявляющиеся в виде определенных правил и законов поведения. Вторая самодостаточная система - это мир живого. Как система он организован в виде самодостаточной Биосферы. Ее самодостаточность тоже, в общих чертах, уже понятна. В основе Биосферы лежит жизнь как явление, обеспечивающее потенциально-неограниченное время своего самосуществования в виде частных производных. Организация Биосферы формируется из унифицированных всех частных производных жизни как явления, через информационные внутрибиосферные потоки, обеспечивающие единую взаимозависимость существования (поедание одних другими, т.е. совместимость поедаемых с поедающими, биологический круговорот материи и энергии, общебиосферную эволюцию и т.д.). Ведь даже для того чтобы кого-то съесть с пользой для себя, надо быть с ним взаимоконвертируемым (должна быть усвояемость съеденного, иначе съеденное не сможет служить «строительным и энергетическим материалом»).
Третьей же  подобной системой как раз и стала Ноосфера. Причем разум, обеспечив внутреннюю самодостаточность за счет производства всех систем самообеспечения, разорвал вместе с тем почти все контрольные механизмы Биосферы по отношению к себе, как живому, как составляющей Биосферы. Но в разрыве контрольных механизмов остается еще что-то неразорванное (то самое, что выше обозначалось как «почти все»). Этим «почти» является «видовой срок». Задержка с его разрывом связана с глубинностью такого механизма. «Видовой срок», по сути его природы, является контрольным механизмом не Биосферы, как Системы, а основы самой Биосферы (т.е. ее появления и существования) - жизни как явления. Поэтому разрыв последнего контрольного механизма - это, строго говоря, разрыв контрольного механизма уже не только и не столько Биосферы, как системы индивидуальных, расходных проявлений жизни как явления, нужных Биосфере для существования как системы. Но он же, механизм контроля жизни своих расходных материалов - и наиболее неприемлем для разума, наиболее вызывающий и наиболее сложнопреодолимый. Он - последнее, что еще не разорвала Ноосфера с системой, из которой она вышла. Но обратного пути нет - Ноосфера состоялась и ее законы, о которых никто не имеет ни малейшего понятия, уже работают.

Раздвоение биологического времени

Среди всего особого в Мироздании- время нечто сверхособое. И не только потому, что никто не знает что это такое, хотя все без исключения, чувствуют его ход. Для нашего восприятия существует не время, как таковое, а его какое-то следствие в виде изменений всего, всех и самого «чувствующего». В этом отношении время больше похоже на механизм бытия, а не на его составляющую. В отличие от всего остального (пространства, энергии, материи и т.д.) его ни остановить, ни накопить, ни управлять, ни во что-нибудь иное превратить невозможно. В силу некоего абсолюта, его, дабы ограничить от всяких недомолвок, недопонимания, терминологических вариаций, называют конкретно-опознавательно--«физическое время». Несмотря на все попытки доказать обратное, физическое время для любого объекта едино. И даже при околосветовых скоростях никакого раздвоения физического времени не происходит. И фигурируемый в литературе парадокс близнецов - мнимый.  Для близнеца в кабине субсветового космического корабля его время идет с естественной для него (для него!) скоростью и оно время, в такой кабине, для него столь же абсолютно, сколько и для второго близнеца, наблюдателя. Для второго (наблюдателя) время тоже идет абсолютно (в его системе). И все гипотетические парадоксы гипотетической встрече, ставших разновозрастными близнецов - не более чем психологическое упражнение - субсветовой космонавт и наблюдатель, сами для себя, каждый сам по себе, прошли ту же самую жизнь с той же самой скоростью всех процессов в ней, адекватных своему «локальному времени»- абсолютному для каждого. А то, что их возраст стал, при такой встрече, разный - относится к иной проблеме, проблеме биологического возраста. И относится это уже к проблеме биологического вермени.
Биологическое время ведет себя принципиально иначе. В глубоком анабиозе оно практически полностью останавливается. И физическое время (в котором, фактически и всегда пребывает такой объект) в таких условиях не влияет на биологическое. Вот к такому рубежу вышли самые ранние «технологии вечности», когда для разных целей, начали криоконсервировать клетки и ткани человека, в том числе и насыщенные стволовыми (например, костный мозг). Произошло нечто, на что особое внимание и не обратили, как на очередную «обыденность» (разве что, отметив ее как «полезную»). На самом же деле уже тогда произошло очередное невероятное - было остановлено биологическое время. Остановлено «по желанию», технологически. Для этого хватило температуры жидкого азота. С точки зрения 4 миллиардов лет непрерывности жизни как явления, температуры жидкого азота для ее полной остановки могло бы и не хватить - хоть и с ничтожной скоростью и с ничтожной эффективностью, но какие-то простые химические реакции  (туннельные эффекты) при -200 ºС все же идут. И как бы не были малы эффекты рандомизации при такой температуре, но информация живого постепенно бы нарушилась. Может быть за тысячу лет, может быть за миллион или сто миллионов, но нарушалась бы. Однако это уже было не принципиально. Если бы понадобилось затормозить такие процессы на миллиард лет, использовали бы жидкий гелий, более эффективные криоконсерванты и  т.д. Только зачем? Ведь если вернуть такие клетки к жизни, дать им пару раз разделиться и опять заморозить, то время их биологической жизни теоретически, можно было бы продлить на все время существования Вселенной - как прошлой, так и будущей. Если понадобилось бы, то и новой, после очередного Большого взрыва или чего-нибудь там еще. А вот сам факт осуществления такой технологии остановки биологического времени был очень важен. Но его значение начали осознавать в полной мере только после того, как возникла реалия раздвоения биологического времени. Именно на этот рубеж и вышла регенеративная медицина.

Принцип «машины биологического времени»

Началось, как всегда, с частностей. В поисках необходимых источников стволовых клеток (кроме костного мозга) для получения «запчастей» ex vivo и «ремонта» повреждений непосредственно в самом человеке, постепенно перебрали все ткани и органы. Кое-что оказалось весьма привлекательным (например, стволовые клетки жировой ткани). Но самым интересным оказалась кордовая кровь. В ней пусть и не в изобилии, но присутствовали стволовые клетки новорожденного. Источник абсолютно доступный и столь же абсолютно безвредный для «донора» при его взятии. И через некоторое время ситуация перешла в новую плоскость. В кордовой крови стволовые клетки имеют нулевой биологический возраст (и даже, строго говоря, «отрицательный», т.е.  фетальный, т.к. хотя и берутся в момент рождения, но образовались-то до того, т.е. еще пусть в поздней, но эмбриональной стадии). В то же время они  полностью соответствуют новорожденному т.к. являются его производными. Поэтому запасая их впрок, можно будет «когда понадобится», создавать из них, уже заранее заготовленных, любые ткани и органы будущего пациента с ним идеально совместимые. В момент рождения ребенка для  стволовых клеток кордовой крови (как, впрочем, и для всех других, в ней присутствующих), после помещения их в жидкий азот, биологическое время останавливается. А новорожденной, как ему и положено, растет, взрослеет, придет время - состарится. Возникает то самое раздвоение биологического времени (рис. 1). Для стволовых клеток в жидком азоте оно остановленно и сколь угодно долго остается на «нулевом» уровне. А для индивидуума время идет, оно его индивидуальное, непрерывно приближающееся к «индивидуальному сроку» (в пределе - «видовому», если повезет, конечно). Но раздвоение это особое.  Оно сопровождается, как это ни парадоксально не звучит, еще и раздвоением (физическим!) индивидуума. Причем раздвоение носит, ко всему, просто-таки фантастически особый характер. С одной стороны в остановленном времени пребывает часть индивидуума, составлявшая до рождения единое целое со всеми остальными его «частями». С другой же стороны - это очень своеобразная часть индивидуума (кордовая кровь), потому что предназначена она жизнью, как «частное от частного». Частным ее, жизни,  проявлением в виде некоего индивидуума Homo Sapiens, нужного только как расходный материал, подлежащий элиминации. Но только после выполнения своей функции в виде носителя, содержателя и передавателя зародышевой плазмы (или как непрошедшего селекцию «на соответствие» и, потому элиминирующего вместе с находящейся в нем зародышевой плазмой). А кордовая кровь имеет совершенно иную функцию и время своего естественного существования. Она определена в расходный материал уже в момент рождения индивидуума. Как уже не нужная кордовая кровь при рождении «самоотделяется» от собственно новорожденного, хотя «до того» выполняла абсолютно необходимую функцию и стволовые клетки содержит самые что ни есть полноценные. И сохранение кордовой крови в жидком азоте уже является первым случаем фактического разрыва контрольного механизма жизни как явления над тем, что ею определено как расходного материала. Вообще-то к соматическим клеткам организма у всех отношение крайне своеобразное. Они (соматические клетки) «всерьез» не воспринимаются, т.к. непрерывно и массово образуются, замещаются, заменяются и никто этого даже не замечает. Но каждая клетка - это потенциальный индивидуум. И клонирование тому абсолютно «материализованный» пример. Думать об этом постоянно («всерьез») действительно не следует. Потенциальная реальность того, что читающего эти строки (как, впрочем, и не читающего) можно распустить на отдельные клетки и из каждой воспроизвести его же идентичного индивидуума (по крайней мере, биологически), число которых при такой процедуре составит миллиарды «штук», если о ней начать думать «всерьез», способна расстроить самое железобетонное психическое здоровье. Но потенциал клеток от этого не меняется. И стволовые клетки кордовой крови самые полноценные, самые потенциально и реально мультипатентные, самые молодые и прочие самые, которые имеются у любого индивидуума, с момента рождения и до конца его пути.  Они - часть этого человека и, если их сохранить, будут оставаться им и всегда. Даже после его смерти. Такое уже тоже не предположение. Знаменитая овца Долли была клонирована из замороженных взрослых клеток овцы давно почившей. Но и индивид в своей «оставшейся составляющей» - тоже часть того «всего», что было перед рождением, когда кордовая кровь еще пополнялась стволовыми клетками предрожденного индивидуума. Так практически реализуется материальное разнесение индивидуума в его собственном биологическом времени. Вот и получается, что время биологическое и не абсолютное и не независимое.
Оно, биологическое время, соотносится  только к «своему» биологическому объекту. И появляется нечто концептуально новое - возможность управления биологическим временем, поскольку его теперь уже можно сделать разнесенным технологически. В данном примере - на нуле биологического времени и, одновременно любом ином биологическом возрасте (растущего, взрослеющего, стареющего) индивидуума. Управление временем физическим - удел фантастов. И машина времени, перемещающая в физическом времени наблюдателя, представленная Гербертом Уэллсом, - красивая фантазия. Но частичная замена стволовыми клетками и их производными, разрушенных или поврежденных клеток организма - реалия «вчерашнего дня» регенеративной медицины. И нет никаких принципиальных ограничений на количество замещаемых клеток. В том числе замещение и всех клеток, в масштабе всего организма. Замещение клетками, находящимися в нулевом возрасте, тех, старых, которые составляют состарившегося  индивидуума. Замена его на него же, но разнесенным во времени (конечно же с соответствующей клеточной дифференциацией). Оставим пока в стороне как это сделать. Принципиальным является то, что на такую замену нет фундаментальных запретов. Появляется некая (пусть пока абстрактная, но не имеющая фундаментальных запретов) «машина биологического времени». Принципиально так же можно проанализировать ситуацию, при которой у молодых людей (идущих на рискованное «дело», например на войну, или просто предусмотрительно «на всякий случай») берут на хранение в жидком азоте их стволовые клетки (чаще всего костного мозга или из крови). Таких случаев уже в мире довольно много и их число растет и будет расти. С этого момента для таких индивидуумов начинается раздвоение и их самих, как «биологических объектов», и их персонального биологического времени. Не с нуля, но с вполне приемлемого молодого возраста. Если теперь такими клетками (вернее их производными) заместить все (а может быть все и не понадобится) клетки (в идентичной стадии дифференциации) старого «аутологичного» индивидуума, то возникает опять то, что уже приводилось как «машина биологического времени», но уже в некой «модификации».
Так что, все столь просто? Запасся своими клетками впрок, постарел, заменил старые на новые и стал молодым и здоровым? Только-то и всего? Конечно же, нет. Жизнь была бы не жизнью, если в ней было бы все так просто. Да еще для ее расходного материала. Совершенно очевидным является отсутствие соответствующих технологий. Об этом - несколько ниже. Но кроме технологических проблем имеется некая, пока принципиально не решенная фундаментальная проблема, которую все еще по привычке часто возводят в ранг очередного «закона природы». Эта проблема - «эффект гетерохронного парабиоза». И она требует решения.

Последняя баррикада

Идея «позаимствовать» у молодого организма его «жизненную энергию» стара как вид Homo Sapiens. Но все попытки (от наивных до диких, даже по критериям варварства) неизменно кончились  ничем (в смысле - ничем хорошим). Хотя, вроде бы все было по понятием тех времен вполне логично и оставалось непонятным, почему ничто не давало желаемого эффекта. Наконец, совсем уже недавно, по меркам истории, всего несколько десятилетий тому назад, появились технологии достаточно корректного научного исследования этих «почему». Многое оказалось просто наивным. Но когда дошли до самых прецизионных проверок, ситуация зашла в тупик. Началось с, казалось бы, идеального для выяснения сути проблемы - гетерохронного парабиоза. Мелких лабораторных животных (мышей, крыс, кроликов) одной линии, но разных возрастов «объединяли» в некое псевдообщее «целое». «Целое» - потому что в результате хирургических процедур обеспечивали перекрестный, для двух таких партнеров, кровоток. А «псевдо-», потому что кроме взаимообмениваемого кровотока все остальное у парабионтов оставалось индивидуальное. С кровью, между таким образом объединенными индивидуумами, циркулировали и клетки - те, которые могут циркулировать с кровью внутри организма, и, конечно же, все внеклеточные компоненты [4] т.к. никаких барьеров (плацентарного, гематоэнцефалического и т.д.) на пути перекрестных потоков не было (хотя в самих организмах все их барьеры сохранялись).
Первые результаты таких работ оказались весьма грустными. В общей форме авторы этих работ выражали результаты экспериментов примерно так: при объединении общего кровотока старого и молодого организмов старое не омолаживается, а молодое ускоренно стареет. Однако если от «общего вида» перейти к частным проявлениям, т.е. попытаться, насколько это возможно, приблизиться к механизмам, лежащим в основе такого эффекта, то выявляются очень интересные особенности. Первой такой принципиальной особенностью оказалось то, что нехорошие эффекты гетерохронного парабиоза обусловлены в основном (не только, но в основном) чисто иммунной несовместимостью. Такая иммунная несовместимость носила специфический характер: основные неприятности от нее доставались молодому организму. Но если выключить иммунную систему  старого партнера (такое достигалось облучением, уничтожающим клетки иммунной системы), то все негативные эффекты исчезали. Молодой организм переставал  ускоренно стареть, а старый хотя заметно и не молодел (что трудно себе представить после дозы облучения в 1000 рентген), но  вполне восстанавливался.
 Таким образом, первая особенность «разновозрастной несовместимости» оказалась локализованной. Она (повторим еще раз - не полностью, но в основном) связана с какими-то иммунными «нестыковками». Строго говоря, такие нестыковки можно было и предвидеть - с возрастом начинают синтезироваться новые белки, а некоторые ранее присутствующие исчезают; мутации приводят к появлению измененных антигенов; очень сильно меняются все соотношения  обширнейшего спектра лимфокинов и т.д. Наконец, что очень существенно, хотя животные были и одной линии в таких парабиотических парах, но представляли они разных индивидуумов. А при любых вариантах разведения и проверках, мутационные различия по «непроверяемым» локусам неизбежны. Таким образом, работы по гетерохронному парабиозу локализовали проблему. Но для реверса биологического времени, технологии должны основываться не на объединении индивидуумов, а на каких-то вариантах клеточных совмещений - совмещений молодых органов, тканей, полученных из молодых стволовых клеток, с органами и тканями старого организма. По современной терминологии это будет некая гетерохронная трансплантация. И наиболее интересно в этом плане то, что касается гетерохронного перемещения стволовых клеток. При пересадках костного мозга имела место сходная картина с таковой при парабиозе. Но и в этом случае не были изучены аутологичные гетерохронные системы (такими системами были бы замороженные при рождении стволовые клетки). В то же время «совмещение  индивидуума» разнесенного в биологическом времени (например, его стволовые клетки, взятые при  рождении и заложенные на хранение в жидком азоте и «все остальное» - т.е. «основная часть» индивидуума, дошедшая в своей постнатальной жизни, скажем до 80 лет) будет осуществляться изологичным материалом, хотя и гетерохронным.
Пока все эксперименты на животных, с гетерохронным внутрилинейным совмещением, указывают на то, что в основе гетерохронного конфликта лежат два феноменологически идентифицированных процесса. Первый - четко иммунный. Второй - пока даже феноменологически не привязанный к конкретной системе. Это - угнетение какими-то внеклеточными агентами старого организма функций молодых клеток. Такими компонентами могут быть и лимфокины. И тогда - вообще все сведется только к иммунной системе. Или ими могут быть иные, не связанные (по крайней мере, непосредственно) с иммунитетом факторы. Но в любом случае все это, т.е. оба процесса, обусловлены молекулярными взаимодействиями. И, судя по особенностям процессов, таких нежелательных молекулярных взаимодействий очень немного.

Подходы к технологиям управления биологическим временем.

С позиций стартовой точки технологий обратимости биологического времени и практической реализуемости такой стартовой  точки, всех людей можно разделить на тех, «кто успел» и тех, «кто не успел». «Успел» - тот, кто в молодом возрасте (от момента рождения, до очень условного и неопределенного рубежа, где-то на уровне 40 лет календарного возраста) предусмотрительно заложил на хранение свои персональные стволовые клетки, или еще не дошел до такого очень условного неопределенного рубежа и, по крайней мере потенциально, может это еще успеть сделать. А «не успел» - тот, кто рубеж прошел и даже если теперь «сдаст на хранение» свои изрядно мутационно перегруженные стволовые клетки, то с учетом еще необходимой, перед радикальной сменой клеток организма, основательной мультипликацией таких стволовых клеток, их оставшегося «жизненного потенциала» просто не хватит для осуществления реверса биологического времени. Так что - «кто не успел, тот опоздал?». Для запасания, скорее всего, да. А вот  для реверса, если анализировать принципиальные возможности на всю глубину проблемы, по крайней  мере, концептуально - нет. Такой вывод основан на самόй парадигме технологии универсальной обратимости биологического времени. При ее ноосферном решении технология организуется так, что в расходный материал для реверса индивидуума реализуется непрерывность жизни как явления.
 Непрерывность жизни как явления идет через зародышевую плазму с непрерывным жесточайшим отбором «на соответствие». Мы знаем тот этап, на котором в зародышевой плазме уже имеется готовность к разделению путей, но еще не произошел их раздел на последующие два пути: зародышевый путь и сому. Этап - на котором зародышевый путь еще сохраняет бессмертие жизни как явления, но его уже можно использовать как расходный материал для технологий реверса. Таким этапом является ранняя бластоциста, а такими клетками - ее внутренняя клеточная масса. Именно на  этом этапе из таких клеток получают линии эмбриональных стволовых клеток. Их потенциал столь велик, что может обеспечить любые, требуемые для реверса, технологические процедуры. Составим «технологическое задание» на такие требования. Первое - возможность преобразования получаемых эмбриональных стволовых клеток «под индивидуума», т.е. полное гистосовмещение. Гистосовместимость определяется «своим», персонифицированным для каждого индивидуума набором генов гистосовместимости. Общее число таких генов весьма значительное - несколько сот. Но они не все разные у каждого индивидуума. И при «хорошем подборе» двух человек у них различающихся генов оказывается очень немного. На этом, собственно говоря, и основан подбор пар донор-реципиент при пересадке костного мозга, источника стволовых клеток. Несколько генов - это уже то, что сегодня лежит в области принципиальной возможности замен методами генных технологий. Да и сами гены главного комитета гистосовместимости расположены очень компактно - весь локус занимает примерно 4 млн. п.н. на 6-й хромосоме.
Второе требование «технического задания» относится к величине реального потенциала эмбриональных стволовых клеток. Ведь общее число клеток взрослого индивидуума составляет оценочную величину примерно 5Х10¹³, а их вес - несколько десятков килограмм. И из нескольких штук, находящихся в ранней бластоцисте, подходящих для перевода в мультиплицируемую линию, эмбриональных стволовых клеток, должно быть получено соответствующее количество их производных. Количество, достаточное для комитирования во все эти пятьдесят триллионов необходимых для замены старых резидентных, такими же дифференцированными, но молодыми клетками. На самом деле, эта величина должна быть еще даже очень существенно  большая такого гигантского числа т.к. надо будет еще в их предшественниках заменить гены главного комплекса гистосовместимости, различающиеся между исходными эмбриональными клетками и клетками конкретного индивидуума. И для дальнейшей работы брать только их потомство. Даже оставляя пока в стороне технологические проблемы, кажется просто невероятным, что стволовые клетки могут быть так мультиплицированы, сохранив при этом всю свою тотипотентность, а затем, после такой мультипликации, дифференцированы во все типы клеток человека. Но жизнь как явление это делает. Непрерывно 4 миллиарда лет. Поэтому оценивать надо не «вообще», а технологически конкретно. После довольно долгих лет поиска, в конце концов была отработана совершенная технология поддержания эмбриональных стволовых клеток. Такое поддержание могло осуществляться и хранением, и непрерывным рядом удвоений. Так удалось оценить реальный, т.е. допускающий его практическое использование, потенциал эмбриональных стволовых клеток в технологической линии их мультипликации вне организма. Оказалось, что при «правильном» ведении процесса можно получить 300 удвоений, после которых прошедшие такой путь эмбриональные стволовые клетки еще сохраняют способность дифференцироваться в различные типы клеток человека.
Для того чтобы представить себе  абсолютное невероятие последствий трехсот удвоений не хватает никакой, даже самой больной фантазии. Расчет той массы, которая могла бы получится из одной единственной клетки после куда меньшего чем 300 удвоений представлен ниже.

10 удвоений 10³
20 удвоений 10⁶
30 удвоений 10⁹
… … …
100 удвоений 10³⁰
… … …
200 удвоений 10⁶⁰
220 удвоений 10⁶⁶
… … …
300 удвоений 10⁹⁰
  
1 клетка ≈ 10^-9 г ≈ 10^-12 кг ≈ 10^-15 тонны
  
10⁶⁰ клеток имеют массу ≈ 10⁴⁵ тонн
10⁶⁶ клеток имеют массу ≈ 10⁵¹ тонн
10⁹⁰ клеток имеют массу ≈ 10⁷⁵ тонн

во всей обозримой Вселенной ≈ 7·10²² звёзд
масса Солнца («средней» звезды) ≈ 2·10²⁷ тонн
Масса 7·10²² звезд ≈ 1,4·10⁴⁹ тонн
Предположим, что „не звездная" масса Вселенной больше „звездной" в 10 раз. Получим величину ≈ 1,4 · 10⁵⁰ тонн

  После 220 удвоений дальнейший расчет нецелесообразен т.к. просто не с чем уже сравнивать. Вся Вселенная по сравнению с потенциалом одной единственной эмбриональной стволовой клеткой - это такой мизер, который ни при каких масштабах не поддается сравнению. Но именно такой потенциал необходим жизни как явлению, для того чтобы обеспечить себе тот путь отбора «на соответствие», бесконечный количественно и абсолютно безальтернативный по жестокости, который позволяет жизни как явлению существовать вне старения. Никакой Вселенной для этого не хватило бы. Вот она и стареет. А жизнь, как явление, не стареет. Поэтому и потенциал зародышевой линии не идет со Вселенной ни в какие сравнения. Его хватит и на получение линий полностью «под индивидуума», и на мультипликации для всех последующих технологических процедур. Надо только очень четко отдавать себе отчет в том, что реально подобные технологии исключительно сложные. При мультипликации эмбриональных стволовых клеток нужны и точнейшие условия их ведения, и тончайшие методы контроля. Часть клеток при мультипликации изменяется. Их надо идентифицировать и для дальнейшего оставлять только неизменившиеся. «В природе» это происходит по механизмам отбора «на соответствие» естественным путем. А для использования «не по назначению» такое необходимо осуществлять технологически. Так принципиально решается вопрос для тех, «кто не успел». Для них реверс составит еще один вариант «машины биологического времени».
 Только в технологических решениях там, где предметом действий становится бесконечность жизни как явления и ее расходные материалы - индивидуумы, ничего «просто» не бывает. И, казалось бы,  чисто технологическая процедура (замена старых клеток на новые) приводит к возникновению фундаментальной проблемы - проблемы личности. В общей форме она формулируется так. У человека имеется особая ткань - мозг. Можно заменить мышцы, можно заменить кости и человек, изменившись биологически, не изменится  как личность. Личность определяется мозгом, посредством мозга, через мозг. И если заменить мозг - целиком сразу или «поклеточно» за какое-то время, то какой личностью станет тот, у кого такое произведут? До недавнего времени все подобные разговоры на тему «что есть личность» носили исключительно умозрительный характер. Что будет если мозг повредить - было известно очень давно. И здесь никаких сомнений не было, т.к. «экспериментального материала» во все века для этого было более чем достаточно. А вот в плане «заменить» - все дальше «обсуждений» никак и никуда двигаться не могло. «Экспериментальный материал» для такого анализа появился совсем недавно, когда для лечения различных повреждений, разрушений мозга, начали применять трансплантацию фетальной мозговой тканью. Но только в самое последнее время такую оценку - влияние трансплантации фетальным материалом (т.е. содержащим стволовые, комитированные или уже дифференцированные клетки эмбриона) на личностные оченки реципиента начали проводить в строго контролируемых условиях  по строгой, хорошо разработанной системе тестов. И опасения, высказывавшиеся «из общих соображнеий» получили экспериментальное подтверждение. Так на вполне представительной группе из 30 пациентов с болезнью Паркинсона (с полным равноправием мужчин и женщин, т.к. их было поровну), которым была трансплантирована фетальная ткань мозга, оценками по пяти шкáлам NEO-теста было зафиксировано, что по одной из них  («шкале честности»),  через 24 месяца произошло снижение уровня показателя. Контролем служила группа, в которой была проведена стереотаксическая операция без трансплантации. В этой группе показатели не изменились. Что касается таких конкретных изменений, то их (тоже конкретно) пока объяснить не представляется возможным. Но согласно представлениям нейрофизиологов (и установленной феноменологии), по крайней мере, одна из критических составляющих, определяющих личность, это архитектура нейронных связей. При внесении новых стволовых или комитированных клеток, которые могут дифференцироваться в нейроны, возникнут новые межнейронные связи и какие-то изменения личности произойдут. Но человек воспринимает себя как личность не сразу с момента рождения и непоколебимо постоянно одинаково на протяжении всей жизни. Каждый может без особого труда вспомнить, что он воспринимал и себя и все   окружающее в 20 лет не так, как в 10; в 40 - не  так, как в 20; в 50  - не так, как  в 40 и т.д. Тем не менее  каждый все это время воспринимает себя как «себя». Имеется некая «ползучая непрерывность» преемственности восприятия личности. В каждый данный момент индивидуумом воспринимается то, что это «он» и никаких сомнений в том в норме (т.е. при отсутствии психических расстройств) быть не может. Так что точно такая же непрерывность будет иметь место и при постепенной замене нервных клеток, благодаря чему каждый индивид сполна сохранит представление о своей психической уникальности.
Остается «мелочь» - сама технология полного замещения, т.е. реального реверса. Пока ее нет и только начинаются самые первые проработки в данном направлении. Очень осторожно, но они уже отрабатываются и на животных, и на человеке. Да и не только они. Разнесенное биологическое время у всех «на глазах». Начинаются клинические испытания по использованию стволовых клеток кордовой крови (как изогенной, так и аллогенной) в русле регенеративной медицины. А донор и реципиент реально разнесены во времени. Совмещение разнесенного в биологическом времени «материала» даже чисто психологически вызовет новый взрыв восторгов, протестов, эмоций, решений и всего остального, что обеспечивает очередной виток прорывных технологий.

Путь иной.

Удивительно, но во всех без исключения работах современности рассматриваются только возможности (пусть даже самые невероятные) в традиционных рамках. Даже революционизирующие все мыслимое великие открытия не изменили базовых традиционных представлений, сформулированных более полутора столетия тому назад Вирховым: «клетка от клетки». Безусловно, все в живом взаимосвязано, взаимозависимо, взаимообусловленно и прочее «взаимо-…». И тем не менее при всем даже таком «взаимо-..» здесь можно выделить пять следующих суперсемейств.
1. Информационно-базовое. Оно представлено генόмом, т.е. информацией на все «само-…», записанной на своем особом носителе (ДНК).
2. Структурно-самоорганизующийся клеточный комплекс. Это тоже программа, определяющая возможности макромолекул и их поведение в разных условиях, хотя и иная, чем в генόме.
3. Суперсистема трофического метаболизма. Она включает все метаболические циклы и системы защиты (к примеру, антиоксидантной) всех «само-…» от повреждений.
4. Суперсистема лигандноафинная (фактически - «согласовательная», обеспечивающая согласование функций в организме вообще и между пространственно разнесенными органами и тканями).
5. Суперсистема самосохранения. Поскольку она, собственно говоря, и является тем «объектом», который закладывается в технологии будущего организменного реверса, то рассмотрим её подробнее.
Внутри клеток происходит, уже почти исчерпывающе изученная, репарация. А те клетки, которые несмотря ни на что (или, наоборот, вследствие команд на самоуничтожение) элиминируют, замещаются производными стволовых (в которых репарация держит геномы «на уровне»). Имеются еще два процесса, о которых упоминают, но очень уж мимоходом, как о неких частностях, которые хоть и имеют место (и даже некий биологический смысл), но весьма незначительное. В случае внутриклеточного самосохранения и самоподдержания - это полиплоидизация (ее обычно сводят только к «увеличению функциональной мощности ткани (органа)». В случае внутриорганизменного на клеточном уровне самоподдержания - это клеточные слияния. Явление, как не вызывающее сомнений и строго доказанное, обнаружено недавно. Ему пока особого места не отводят, считая, что такое слияние может усиливать или  хотя бы поддерживать функцию ткани (органа).
         Единое информационное пространство имеет две качественно разные составляющие, которые (чисто условно) можно разделить на «безадресные» и «адресные». Такое деление основано на механизмах организации и выполнения генетических обменов внутри организма. Безадресный перенос информации выполняется путем выделения из клеток генетического материала, его переноса и поглощения другими клетками. Можно думать, что такой процесс тесно сопряжен с организацией и функционированием внутриклеточного информационного пространства. Амплификация (всех уровней и масштабов) обеспечивает ДНК как для «внутреннего», внутриклеточного потребления, так и для выделения вовне. А внутриклеточные рекомбинационные обмены между внехромосомным и хромосомным материалом  (идущие в рамках собственного внутриклеточного информационного пространства) вовлекают в него и поступившую извне ДНК.
Интересные результаты обнаруживает сопоставление анатомических деталей организма и ожидаемой локальной «безадресной» передачи генетического материала. В организме разные группы тканей компáртменизованы. Они собраны в изолированные тонкими пленками фасции, доли и т.д. Такая изоляция ни в коей мере не нарушает единство организма, т.к. все компáртменты объединены общей сетью сосудов. Но тонкие пленки между компáртментами, свободные пространства между органами, плотная слизь, делают их между собой непосредственно информационно изолированными, а дистанционно (через сеть сосудов) обобщенными. Обмен генетическим материалом по «безадресной» локальной системе компáртментизирован. Такой обмен позволяет унифицировать генόмы клеток. Без такой унификации (и, одновременно, эффективному противостоянию мутационному давлению) единый ансамбль ткани быстро превратился бы в хаос. А сам компáртмент обеспечивает перенос генетического материала в функционально локальном, тканеспецифическом исполнении (с характерным метилированием, например).
 Но полной изоляции не происходит. Попадая в жидкости организма (лимфу, кровь) такая локально-безадресная ДНК обобществляется в некий усредненный циркулирующий (и, непрерывно, удаляемый из организма) межкомпартментыный пул. Он и обнаруживается в анализах из образцов крови.
Совершенно другая организация имеет место при «дистанционно-адресном» переносе генетического материала внутри организма. Его выполняют различные клетки, а одним их частных случаев (в виде крайнего проявления) является уже известное клеточное слияние.
 По сути явления, подобные переносы генетического материала являются щадящей клеточной реставрацией (в отличие от репарации, протекающей на уровне собственного генома клетки), - хотя иногда она способна привести даже к полному ядерному замещению.

 * * *

Таким образом, замена поврежденного генόма извне неповрежденным сохранит клетку, не нарушив ее функций и связей с другими клетками, общей архитектуры тканей, органа, всего индивидуума. А главное - при этом нисколько не пострадает и вся система межнейронных связей, т.к. сами клетки, все их пространственные контакты и взаимодействия останутся на прежнем своём структурном уровне. С полным причем сохранением индивидуальности! Ведь такая принципиальная особенность  реставрации, обеспечиваемая специализованными клеточными популяциями (реставраторами), приведет уже не к замещению клетки, а к самосохранению архитектурной целостности клеточного ансамбля. Тем более что в идеале все системы самоподдержания  организма должны (и будут!) работать согласованно. Локально-межклеточное кондиционирование обеспечит генетическую согласованность контактирующих клеток; дистанционно-реставрирующая система позволит клеткам существовать требуемое от  них время в составе сложного ансамбля; а механизм клеточного замещения восстановит безвозвратно, казалось бы, погибшие ткани. И это - совершенно новая возможность, которая, при всей ее новизне, даже технологически уже просматривается в более или менее конкретном виде. Теперь - дело за практикой.

Что там, на горизонте?

Итак, чисто теоретически уже сейчас можно себе представить, вроде бы, абсолютно идеальный в недалеком будущем вариант реверса. Методом терапевтического клонирования получаем линию эмбриональных стволовых клеток данного человека. Преобразовываем их соответствующим изменением генов главного комплекса «под индивидуума». Проводим исчерпывающее секвенирование, устанавливая, какие и где накопились мутации (по сравнению с эталонной ДНК, всегда имеющейся у нас по рукой в виде готовой компьютерной версии). Синтезируем полноценные соответствующие  фрагменты, заменяя ими мутировавшие - и уже только такими «собственными» стволовыми клетками проводим, наконец, комплексный курс всестороннего организменного омоложения.
Однако в Ноосфере не принято ждать. Очень похоже, что в ней уже окончательно отказались от принципа «или всё -  или ничего». Как-то незаметно для самих себя мы перешли от «решений нас» Биосферой «естественным путем» к принципиально новому статусу - к ноосферным технологическим  решениям. В частности, буквально на глазах меняется уже смысл самой даже медицины. Сегодня под этим интегральным понятием подразумевается сумма биотехнологий человека, выходящая за рамки его компенсаторных возможностей, т.е. добавляющая извне порцию неких дополнительных резервов данному организму.  Вот почему исподволь стала уже утрачивать былую роль и не дающая кое-кому покоя дискуссия о подлинных причинах старения: ведь замена старых клеток (или даже ядер) на новые обходит все мыслимые теоретические препоны стороной. Так что отнюдь не по нынешним канонам геронтологии - а используя иные, альтернативные пути! -  упрямое движение к цели  (обузданию биологического времени) уже началось. И теперь только от нас и от тех усилий, которые будут приложены, зависит быстрота первых положительных результатов.
Наша «шагреневая кожа» - это наша проблема. Нам ее и решать!