Свободнорадикальное старение Хармана

РИЧАРД ПАССВАТЕР, Ph. D. Solgar Inc. (USA)

Об авторе.

Д-р Пассватер - известный биохимик с большим стажем, специалист в области питания, большое внимание уделяет проблеме образования свободных радикалов в организме. Он знаком с людьми, которые стояли у истоков развития этого вопроса. Несколько последних лет д-р Пассватер посвятил тому, что встречался с этими людьми и брал у них интервью.

В результате им была написана целая серия бесед, представляющих собой богатейший материал для тех, кто уже занимается или только начинает заниматься данной проблемой. Это - история, к которой необходимо прикоснуться для того, чтобы глубже проникнуться одной из самых грандиозных идей и достижений 20 века. Свободнорадикальная теория старения (Free Radical Theory of Aging ) в момент своего возникновения казалась для многих невероятной и непонятной, как, впрочем, многие "пионерские" идеи. Теперь она общепризнанна и является классикой.

Сегодня мы публикуем беседу с Дэнхеном Харманом - основоположником свободнорадикальной теории старения, где он вспоминает о том, как зародилась эта теория и как она постепенно завоевывала признание.

Часть I: Как все начиналось

К интервью с доктором Дэнхеном Харманом - основоположником свободнорадикальной теории старения - я готовился несколько месяцев. Концепция, по которой свободные радикалы причастны к нарушениям процессов биосинтеза, протекающих в организме, стала наибольшим достижением в биологии с момента открытия микробов. Теперь уже доказано, что свободные радикалы могут являться причиной рака, сердечных болезней, артрита и, возможно, более чем 80 различных заболеваний, которые не носят инфекционный характер. Я познакомился с Харманом в 1967 году, и с тех пор мы продолжаем обмениваться идеями и мыслями.

Несмотря на то, что я достаточно хорошо знаком с исследованиями Хармана, у меня все же было несколько вопросов, которые я никогда ему не задавал раньше. Причина этому - вечная нехватка времени. Тогда, в 60-70 годы, мы были так увлечены собственными идеями и исследованиями, что не было времени оглянуться назад. Теперь, через 40 лет, наступил момент, когда можно расслабиться и осмыслить все то, что было. Первая часть этого интервью была написана в 1992 году, вторая - пять лет спустя, в 1997 году. За эти пять лет теория дополнилась новыми экспериментальными фактами, очень интересными и показательными.

Дэнхем Харман - истинный гений. Как это часто случается, многие из его работ появились раньше времени, общество было не готово к их принятию. Готовясь к встрече с ним, я просмотрел все имеющиеся у меня оттиски его статей. Я обнаружил, что не помню о некоторых из его экспериментов, в том числе по сердечным заболеваниям и раку. Эти исследования тогда прошли незамеченными, а сегодня они в центре внимания многих ученых, думающих, что они первооткрыватели. К сожалению, в компьютерных базах данных нет сведений о работах, которые проводились до 1967 года, так что многие из публикаций Хармана можно теперь найти только в библиотечных архивах.

Пассватер: Когда Вы предположили, что свободные радикалы могут играть роль в процессе старения, фактически никто даже не задумывался над их ролью в биологических системах. Когда именно Вам пришла в голову эта идея?

Харман: В начале ноября 1954 года.

Пассватер: Вы предположили, что вещества, предохраняющие от радиации (так называемые "протекторы радиации"), предотвращают и образование свободных радикалов. Это говорит о том, что Вы неплохо разбирались в радиационной химии.

Харман: Вы правы, радиационная химия была включена в программу химических и физических курсов в колледже. Кроме того, у меня был опыт работы со свободнорадикальными реакциями в компании Shell.

Пассватер: Почему Вы заинтересовались процессами старения?

Харман: Интерес к этой проблеме у меня возник после того, как в декабре 1945 года жена дала прочитать мне статью в одном популярном журнале. Статья называлась "Завтра вы сможете быть моложе" и была написана Вильямом Лоренсом, научным редактором New York Times. Статья имела отношение к работам русского ученого Александра Богомольца из Института геронтологии в Киеве по "антиретикулярной цитотоксической сыворотке".

1 июля 1954 года я присоединился к группе ученых из Доннеровской лаборатории медицинской физики, которая находилась в Берклеевском кампусе Калифорнийского университета. Лабораторию возглавлял д-р Джон Лоуренс (John Lawrence), брат известного Эрнста Лоуренса, Нобелевского лауреата и изобретателя циклотрона. Я провел в лаборатории 4 года. Первые два года я только работал,а вторые два года совмещал работу с учебой в медицинской школе в СанФранциско. У меня появилось немного свободного времени, за исключением среды, которую я проводил в гематологической клинике. Все это время я не переставал искать ответ на вопрос, что же лежит в основе процесса старения.

Оглядываясь назад, я понимаю, что в то время у меня было все необходимое для того, чтобы заняться этим вопросом - набор знаний, большой интерес и, наконец, время. Я только что закончил прекрасный курс по биологии - медицинская школа в Станфорде и практика в городском госпитале Сан-Франциско, а перед этим я почти 15 лет проработал в химической лаборатории компании Shell. Мне действительно повезло с работой в Shell. За это время я получил кандидатскую степень по биологии и химии, моя диссертация была посвящена органическим реакциям. Последние 7 лет в Shell я работал в отделе кинетических реакций, где, собственно, и познакомился с реакциями, идущими по свободнорадикальному механизму, и, прежде всего, с молекулярным кислородом и фосфор- и серосодержащими веществами. Это было в начале 40-х годов.

Первые четыре месяца в Доннеровской лаборатории были периодом нарастающего разочарования. Мне казалось, что я иду в никуда. Но в один прекрасный день (это было в начале ноября 1954 года) полоса разочарований закончилась. Я читал в своем офисе, и вдруг я подумал, что свободнорадикальные реакции, однажды начавшись, могут быть причиной прогрессирующего износа биологической системы. Я знал, что эти реакции необратимы и, кроме того, носят случайный характер. В то время не было данных о том, что свободные радикалы образуются в человеческом организме. Однако, по логике вещей, они там должны были быть - это следовало из химии. Многие биологические реакции, протекающие в клетках, идут с участием кислорода. Я предположил, что некоторые кислородные реакции могут протекать с образованием свободных радикалов. Такое предположение связывало вместе все известные мне факты - и биологические, и химические.

Однажды в начале декабря 1954 года я прогуливался по Берклеевскому кампусу и беседовал с разными людьми о своей гипотезе. Общая реакция была отрицательной, теория казалась слишком простой для того, чтобы объяснить сложный процесс старения. Я пытался возразить, правда, без особого успеха, что свободнорадикальные реакции достаточно сложны. Только два человека согласились с тем, что теория заслуживает внимания. Оба они были химиками и интересовались биологией - один вирусологией, другой - фотосинтезом.

Теория была впервые опубликована 14 июля 1955 года как отчет радиационной лаборатории Калифорнийского университета и называлась "Старение: теория, основанная на химии свободных радикалов и радиационной химии" ("Aging: a theory based om free radical and radiation chemistry"), а год спустя она появилась в Journal of Gerontology. Первый публичный доклад "Старение: теория, основанная на химии свободных радикалов и радиационной химии, применительно к процессам канцерогенеза и атеросклероза" состоялся 6 февраля 1956 года на семинаре в Доннеровской лаборатории.

Пассватер: Сколько Вам было лет в ноябре 1954 года?

Харман: Мне было 38 лет.

Пассватер: Вы до сих пор работаете в Университете штата Небраска. Хотя простой подсчет показывает, что Вы ушли на пенсию 13 лет назад.

Харман: Да, официально я на пенсии, тем не менее, в Университете у меня есть свой кабинет, где я продолжаю работу. Мне все очень интересно.

Пассватер: Я знаю, что Вас минули стороной все болезни, которые теперь связывают с образованием свободных радикалов. Их список выглядит как оглавление к учебнику внутренних болезней. Согласно исследованиям, проведенным учеными компании Pracon Inc., если бы американцы ежедневно принимали оптимальное количество трех антиоксидантов - бета-каротина, витамина С и витамина Е, то мы могли бы сохранить 8.7 миллиардов долларов ежегодно только за счет уменьшения госпитализаций при сердечных болезнях и раке.

Харман: Свободнорадикальные реакции лежат в основе более 50 болезней, в число которых входит рак, сердечные болезни, паралич, ревматоидный артрит, катаракта, болезнь Альцгеймера. Список продолжает расширяться.

Пассватер: Я бы не удивился, если бы их число возросло до 80. До того, как появилась теория свободных радикалов, все объяснялось либо инфекцией, лидо возрастом. Причины, ведущие к старению, были совершенно непонятны. Сейчас нам известны патологические процессы, лежащие в основе многих заболеваний. И эти знания нам помогают бороться с болезнями. Пожалуйста, расскажите нам, как эта мысль пришла Вам в голову.

Харман: Часто случается так, что безуспешно работаешь целый день над задачей, потом сдаешься и идешь спать. В кровати ты даже и не пытаешься думать о ней, и вот уже перед тем, как ты почти заснул, ответ приходит тебе в голову. Когда это случается, ты знаешь, что решение правильное. Все детали совпали. Примерно так и произошло с проблемой старения, если не брать в расчет четыре месяца интенсивных и неудачных попыток решить задачу.

Пассватер: Журналы не всегда готовы публиковать новые идеи, им обычно нужны факты. В данном случае у Вас была идея, готовая к публикации. Ваша статья в Journal of Gerontology, появившаяся в 1956 году, попала ко мне только в 1961 году. Она была в большей степени теоретическая, но заставила меня присмотреться пристальнее к роли свободных радикалов. Это действительно большое достижение, что Вам все-таки удалось ее опубликовать.

Харман: Я посылал эту статью в некоторые другие журналы, но получил отказ.

Пассватер: По какой причине? Они просто думали, что этого не может быть, или тут что-то другое?

Харман: Теперь трудно сказать. Журналы любят публиковать что-либо конкретное. Сегодня у нас есть журнал, называемый "Медицинские Гипотезы" ("Medical Hypothesis"), где публикуются именно теории и предположения. В то время такого журнала не было.

Теория должна быть подтверждена практикой. И мы приступили к ее практическому обоснованию. Работа велась по четырем основным направлениям: каталаза, рак, атеросклероз и увеличение времени жизни.

Каталаза - это фермент, который переводит перекись водорода в кислород и воду. Мы провели аналогию с реакцией Фентона, в которой перекись разлагается на кислород и воду по свободнорадикальному механизму. Мы надеялись, что изучение каталазы даст нам доказательства образования гидроксильного радикала in vivo. Данные, которые были получены, обнадеживали, но нуждались в дальнейшем подкреплении. Эти работы начались в Доннеровской лаборатории, а затем были продолжены в Сент-Луисе на первом электрон-резонансном спектрофотометре. Свободные радикалы были продемонстрированы у дрожжей, это было первым доказательством того, что они могут присутствовать в биологических системах.

Пассватер: Когда Вы перешли к испытаниям на животных с использованием протекторов радиации и когда Вы впервые ввели витамин Е?

Харман: Витамин С мы стали использовать примерно в то же время, когда изучали каталазу, а витамин Е несколько позже, в 1968 году, когда стали проводить испытания по изучению продолжительности жизни у мышей.

Пассватер: Сегодня о свободных радикалах, антиоксидантах и Ваших работах слышали даже те, кто не является специалистом. Тогда, в 60-х годах, только некоторые ученые были знакомы с Вашими экспериментами. Вы смогли продолжить публикацию своих статей и привлечь внимание многих исследователей. Как Вам удалось это сделать, ведь если бы не Ваша настойчивость, Ваши идеи могли быть забыты еще 20 лет назад.

Харман: Наши первые исследования по изучению продолжительности жизни показали, что добавка простого элемента, содержащего серу, в рацион мышей значительно увеличивает их среднюю продолжительность жизни. Эти эксперименты были опубликованы в Journal of Gerontology в 1957 году. Они привлекли внимание к моей теории, хотя многие не понимали ее. В 1962 году после публикации статьи в Radiation Research я собрал большую группу ученых для обсуждения данных, которые у нас накопились.

Исследования продвигались медленно первые 10 лет. Однако, с середины 60-х годов уже было собрано достаточно фактов, подтверждающих, что при введении в рацион антиоксидантных добавок можно уменьшить образование свободных радикалов в организме. При этом увеличивается средняя продолжительность жизни, но не максимальная. Неудача с увеличением максимальной продолжительности жизни привела к публикации короткой статьи в 1972 году в Journal of the American Society, в которой свободнорадикальная теория старения была несколько модифицирована. Мы предположили, что продолжительность жизни определяется скоростью свободнорадикальных повреждений митохондрий.

Пассватер: Пожалуйста, расскажите нам о Ваших первых экспериментах по изучению витамина С.

Харман: Витамин С был включен в первые эксперименты по изучению продолжительности жизни, проведенные на мышах. При его введении в рацион в количестве 2% от веса он не оказывал влияния на продолжительность жизни, быть может потому,что витамин С в организме мыши присутствует в значительно больших концентрациях.

Пассватер: Давайте вспомним, какие вещества Вы использовали в своих первых экспериментах. Все они являлись протекторами радиации и содержали серу.

Харман: Дело в том, что я был неплохо знаком с радиационной химией и знал, что одним из самых эффективных протекторов является 2-меркаптоэтиламин (2-МЭА). Я подумал, что его введение может оказать положительный эффект. В случае с мышами добавление 0.5% 2-МЭА в рацион увеличило среднюю продолжительность жизни примерно на 20%. Если измерять на человеческой шкале, это эквивалентно увеличению средней продолжительности жизни с 75 до 90 лет.

Пассватер: Это означает, что средняя продолжительность жизни должна быть 85-90 годов, а максимальная продолжительность жизни - 115 лет. Почему Вы выбрали дозу 0.5% от веса?

Харман: Мы наугад попробовали две разных концентрации. Мы не знали, с чего начать. Не было никаких стартовых данных. Очевидно, что если использовать слишком большие концентрации, то животное можно погубить, а если слишком низкие - не увидеть ничего. Нам повезло. Мы подобрали концентрацию, которая давала некий эффект. Это большая удача. У нас не было возможно предсказать ее.

Пассватер: Сегодня проводятся очень интересные работы с фенилбутилнитроном (ФБН). Исследования травматического шока, проводимые Nobelli в университете Флоренции в середине 80-х годов, показали, что ФБН уменьшает повреждающее действие свободных радикалов. Совсем недавно John Carney из университета Кентукки и Robert Floyd из университета Оклахомы обнаружили, что ФБН эффективно блокируют паралич, которые наступает у песчанок в старости.

Харман: Действительно, данные группы Carney, опубликованные в 1991 году, представляют большой интерес. ФБН вводился старым песчанкам, и через две недели все изучаемые параметры приходили в норму, включая тест на память. После прекращения приема ФБН они довольно быстро вернулись к первоначальному состоянию.

Пассватер: Richard Cutler из исследовательского центра Национального института старения в Балтиморе также получил весьма обнадеживающие данные по действию ФБН. Он как-то сказал, что ФБН - самый сильный антиоксидант, который он когда-либо встречал. А Вы когда-нибудь имели дело с ФБН?

Харман: Я никогда не занимался ФБН. После опубликования в 1991 году статьи, о которой уже упоминалось, я предполагал, что многие ученые проявят к нему интерес.

Пассватер: Когда впервые появилась Ваша теория, как Вы смогли найти средства на исследования? Ведь экспериментальные животные очень дороги. Вы должны были доказать, что Ваши исследования оправдают затраты.

Харман: Действительно, лабораторные животные очень дороги. К счастью, я работал в Доннеровской лаборатории, и мне были выделены средства на исследования. Так что поначалу мне не надо было искать поддержки со стороны. Однако, со временем это стало проблемой. Тем не менее, мне повезло в том плане, что, когда мне потребовались деньги, я уже имел доказательства того, что антиоксиданты действительно продлевают жизнь. Так что я смог обратиться в Национальный Институт Здоровья за грантом, имея обоснование.

Пассватер: Как антиоксидантные пищевые добавки в пищу влияют на здоровье и долголетие?

Харман: Свободнорадикальные реакции могут быть причиной вредных изменений в организме. Антиоксиданты уменьшают эти повреждения и, таким образом, улучшают здоровье и увеличивают продолжительность жизни.

Если говорить о продолжительности жизни, надо различать среднюю продолжительность жизни и максимальную продолжительность жизни. С первой мы можем что-то сделать - она уже увеличилась в США с 45 в 1900 г. до 75 лет сегодня (1998 - прим. Э.Э.) . Максимальная же продолжительность жизни очень индивидуальная и остается неизменной - 115-120 лет. Большинство антиоксидантов, использующихся сегодня, увеличивают среднюю продолжительность жизни, но практически не влияют на максимальную. Это наблюдение, сделанное в середине 60-х годов, вызвало предположение, о котором я уже говорил, что скорость старения митохондрий определяет максимальную продолжительность жизни. Надо сказать, что сегодня очень много работ посвящено именно этой теме.

Пассватер: Это кажется столь очевидным сегодня, но об этом стали говорить только после Вашей статьи в Journal of the American Geriatrics Society. Там впервые было высказано предположение о том, что митохондрии могут служить "биологическими часами".

Митохондрия - это то место, где протекает большинство окислительных реакций, в которых задействован кислород. А значит, могут образовываться свободные радикалы. Таким образом, большая часть повреждений, вызванных свободными радикалами, может произойти внутри митохондрий, куда антиоксиданты проходят с трудом и в недостаточных количествах. Митохондрия - это "энергетическая станция" клетки. Она производит АТФ (аденозинтрифосфорная кислота), которая является источником энергии в организме. АТФ похожа на заряженную батарею, а АДФ (аденозиндифосфорная кислота) - на разряженную. Свободная энергия аккумулируется в фосфатных связях этих высокоэнергетичных фосфатов.

Когда организм нуждается в энергии для биохимических реакций, в этот процесс вовлекается АТФ, "разряжаясь" при этом до АДФ. Когда мы много едим или делаем физические упражнения, мы активизируем энергетические реакции в митохондриях и увеличиваем потребление кислорода. Количество пищи, которую мы едим, определяет, сколько кислорода расходуется в митохондриях. Таким образом, чем больше мы едим, тем больше мы нуждаемся в защите антиоксидантов. Давайте подумаем, что произойдет, если мы уменьшим эти реакции. Разве не было показано, что максимальная продолжительность жизни может быть увеличена, если уменьшить выработку свободных радикалов митохондриями, ограничив поступление в них пищи?

Харман: Уменьшение потребления калорий действительно может увеличить максимальную продолжительность жизни. В экспериментах на крысах уменьшение потребления калорий на 40% снизило вес и потребление кислорода на 40%, при этом средняя продолжительность жизни увеличилась на 40%, а максимальная - на 49%. Я считаю, что это связано с пониженным потреблением кислорода, от 1 до 3% которого тратится на образование супероксидрадикала и перекиси водорода. Следовательно, сокращая потребление калорий, мы уменьшаем вероятность образование этих вредных веществ.

Пассватер: Вы сказали, что большинство антиоксидантов, использующихся сегодня, увеличивают среднюю продолжительность жизни, но не максимальную. И все же, какие из известных антиоксидантов способствуют увеличению продолжительности жизни?

Харман: Мне известны три антиоксиданта. Один из них - 2-меркаптоэтанол. Это вещество является аналогом 2-МЭА, у которого ОН-группа заменена на NH2-группу. К сожалению, у него ужасный запах.

Пассватер: Но он действует! Когда люди поймут, насколько необходимы вещества, содержащие серу и селен, они не станут обращать внимание на запах. Я часто встречаю людей, которые не принимают ацетилцистеин или серосодержащие аминокислоты только потому, что у них неприятный резкий запах. Извините, что я Вас прервал.

Харман: Д-р Эммануэль и его коллеги из Москвы заявили, что два пиридин-содержащих вещества увеличивают как среднюю, так и максимальную продолжительность жизни мышей на 20%. Я бы хотел ближе познакомиться с этими исследованиями, а также хотя бы с одним экспериментом по 2-меркаптоэтанолу, поскольку результаты, полученные на разных животных, сильно варьируют.

Исследование веществ, которые постепенно замедляют образование свободных радикалов в митохондриях без угнетения образования АТФ - очень важная и интересная область исследований. Сегодня уже признано, что старение во многом зависит от митохондрий. Число работ в этой области будет быстро увеличиваться в ближайшие несколько лет. Я надеюсь, что они увенчаются успехом.

Изучение "митохондриальной болезни" показывает, что дегенерация митохондрий может быть замедлена в некоторых случаях. По всей видимости, это может сделать пищевая добавка, содержащая коэнзим Q-10.

Пассватер: Добавки, содержащие коэнзим Q-10, уже появились.

Харман: Правильно. Многие люди принимают его по 10-30 мг 3 раза в день. Коэнзим Q-10 задействован в дыхательной цепи. Дыхательная цепь - это серия митохондриальных ферментов, контролирующих кислородные реакции. Концентрация коэнзима Q-10 в митохондрии уменьшается с годами - причина этому не известна. Коэнзим Q-10 с успехом используется при лечении миокардиальной миопатии. Коэнзим Q-10 - это больше, чем антиоксидант, он способен замедлять деградацию митохондрий без вмешательства в образование АТФ.

Пассватер: Как Вы определите процесс старения сегодня?

Харман: Старение - это накопление различных событий (возрастных изменений) в клетках и тканях, которые увеличивают риск заболевания. Они ответственны как за общеизвестные постепенные проявления возраста (ухудшение зрения, поседение волос и проч.), так и за прогрессирующие увеличение риска заболевания и смерти в результате него. Возрастные изменения могут быть отнесены к генетическим дефектам, влиянию окружающей среды, болезням, а также к врожденному процессу, называемому "процесс старения".

Сегодня в развитых странах преждевременная смерть сведена к минимуму, таким образом естественный процесс старения является главным фактором заболевания и смерти после 28 лет. Только 1-2% людей, рожденных сегодня, не доживет до 28 лет. Остальные 98-99% умрут в результате процесса старения до 100 лет, при этом практически никто не доживет до 115-120 лет. Эти данные были представлены в статье, опубликованной в июне 1991 года в Proceeding of the National Academy of Sciences и озаглавленной "Процесс старения: главный риск для заболевания и смерти".

Пассватер: Таким образом, Вы считаете, что мы должны сконцентрировать свои усилия на замедлении основного процесса старения, потому что мы уже сумели свести к минимуму смерть от болезней и окружающей среды.

Раньше Вы считали, что уменьшение потребления пищи приводит к снижению потребления кислорода и нагрузки на митохондрии. Имеется доказательство того, что снижение потребления калорий (например, в результате снижения потребляемой пищи на 30%) замедляет старение. Сокращение калорий, по всей видимости, снижает уровень нежелательных сахар-повреждающих протеинов, называемых Advanced Glycosilation End-Products (AGE). В следующей части нашего интервью я бы хотел поговорить с Вами о том, как AGE и окисленные протеины вписываются в общую картину повреждающего действия свободных радикалов.

Спасибо, д-р Харман.

* * *

Часть II. Борьба с калориями, свободные радикалы и новые исследования

Продолжение интервью Ричарда Пассватера с Дэнхемом Харманом - ученым, который в 1954 году впервые высказал идею о том, что в организме могут протекать реакции с образованием свободных радикалов, и что эти реакции лежат в основе многих патологических процессов. За сорок лет был накоплен богатейший экспериментальный материал, и гипотеза Хармана превратилась в научно-обоснованную теорию. Несмотря на почтенный возраст, д-р Харман до сих пор работает с необыкновенным энтузиазмом. Сегодня он рассказывает о своей научной и общественной деятельности, а также о перспективах развития современной науки.

Пассватер: Д-р Харман, Вы уже говорили о том, что расход кислорода в митохондриях напрямую связан с количеством потребляемой пищи - чем меньше калорий поступает в организм, тем меньше кислородная нагрузка на митохондрии. В экспериментах на животных уже показано, что снижение на 30% количества калорий при обязательном наличии необходимых микроэлементов тормозит процесс старения. В последнее время ученые объясняют этот факт тем, что уменьшение калорий приводит к снижению уровня нежелательных протеинов, модифицированных сахарными остатками - Advanced Glycosylation End-products (AGE)*.

(*К сожалению, в русском языке отсутсвует устойчивый термин, обозначающий эти продукты. Дословный перевод с английского звучит достаточно неуклюже - "конечные продукты продвинутого гликозилирования". Поэтому мы будем использовать аббревиатуру, которая встречается в мировой литературе - AGE. - Прим. ред.)

Харман: Это действительно так. AGE образуются в ходе реакции Мэйларда (Maillard reaction). Интерес к вредному действию глюкозы при диабете привлек внимание к этой реакции, и сейчас она активно исследуется. AGE опасны тем, что способны накапливаться в тканях и нарушать различные физиологические процессы. Кроме того, они могут принимать участие в процессах перекисного окисления.

Пассватер: В первой части нашей беседы Вы сказали, что снижение количества потребляемой пищи приводит к тому, что нагрузка на митохондрии падает, и они начинают потреблять меньше кислорода.

Харман: Еще в середине 30-х годов было доказано, что уменьшение потребляемых калорий продлевает как среднюю, так и максимальную продолжительность жизни, а также снижает вероятность заболевания. Я считаю, что это происходит в результате того, что выработка свободных радикалов уменьшается благодаря снижению потребления кислорода. Гликозилирование в данном случае может играть меньшую роль: ведь когда в организм поступает меньше калорий, уровень глюкозы также снижается.

Пассватер: В журнале Age (1992; 15:34) Evans иMeyer опубликовали данные о том, что пиколинат хрома увеличивает как среднюю, и максимальную продолжительность жизни мышей. Вероятно, это происходит потому, что пиколинат хрома усиливает действие инсулина и помогает предотвратить нежелательное гликозилирование.

Харман: Это очень интересный эксперимент. Я думаю, что он должен быть повторен на большем количестве подопытных мышей.

Пассватер: Как Вы думаете, быть может, в борьбе против образования AGE имеет смысл повлиять сразу на оба процесса - (1) уменьшить активность окислительных реакций путем предотвращения образования свободных радикалов и (2) понизить уровень глюкозы и тем самым затормозить формирование обратимых предшественников AGE?

Харман: Мне кажется, такой комплексный подход может помочь. Ведь только на первый взгляд эти два процесса независимы друг от друга. В конечном счете, оба они приводят к накоплению AGE.

Другая сфера интересов ученых в настоящее время - это действие депренила, вещества, использующегося при лечении болезни Паркинсона. Было показано, что депренил увеличивает среднюю продолжительность жизни лабораторных крыс.

Пассватер: Депренил предотвращает образование свободных радикалов?

Харман: Я думаю, что он работает как антиоксидант.

Пассватер: В 1963 году в журнале Circulation Вы написали, что медь может иметь отношение к развитию коронарного атеросклероза. Медь и железотолько сейчас привлекли пристальное внимание ученых, занимающихся сердечными болезнями.

Харман: Медь очень интересна. Это прекрасный катализатор реакции между липидами и кислородом. Наши исследования на животных позволяют предположить, но не адекватно доказать, что избыток меди в пище увеличивает вероятность развития атеросклероза. Это подтверждают и статистические данные, собранные по американским клиникам. Но все же неопровержимых доказательств у нас пока нет. В настоящее время ведутся эксперименты на изолированных липопротеинах плазмы крови, и уже показано, что их подвижность меняется при окислении.

Пассватер: Многие люди до сих пор даже и не слышали о липопротеинах.

Харман: Одни из первых исследований липопротеинов плазмы и атеросклероза были проведены Джоном Гофманом (John Gofman) и его группой в Доннеровской лаборатории медицинской физики в Калифорнийском университете в Беркли. Я принимал участие в этих экспериментах с 1954-1958 годах, когда я там работал. Изучение меди, о котором Вы говорили, начались после моей работы, опубликованной в Journal of Gerontology и называющейся "Atherosclerosis: A hypothesis concerning theinitiating steps on pathogenesis" ("Атеросклероз: гипотеза, касающаяся первых стадий патогенеза").

Пассватер: Это очень интересная тема, и мы обязательно о ней расскажем. А теперь давайте вернемся к меди.

Харман: Я сам провел ряд экспериментов с медью. Некоторые из них были опубликованы как тезисы лекций. В одном эксперименте мы сравнивали уровень меди у мужчин, перенесших инфаркт миокарда, и у здоровых доноров. Результаты были представлены к обсуждению в 1963 году на заседании Американской Ассоциации Сердца (AmericanHeart Association), а тезисы были опубликованы в журнале Circulation. Мы не стали публиковать полный текст статьи, поскольку повышенное содержание меди у мужчин, перенесших инфаркт, может быть и в результате ее "утечки" из поврежденного миокарда.

Пассватер: Медь нужна для нормальной работы супероксиддисмутазы (СОД) - одного из главных антиоксидантов нашего организма, который препятствует образованию свободных радикалов и, таким образом, защищает липопротеины от окисления и предотвращает последующее развитие атеросклероза. Так как Вы считаете, какое оптимальное количество меди должно поступать с пищей?

Харман: Нам необходима медь, равно как и железо, магний и т.д., вопрос в том, сколько. Если меди избыток, то могут начаться свободнорадикальные реакции.

Пассватер: Вы считаете, что уровень меди в плазме зависит только от количества меди в пище или есть факторы, которые могут этот уровень менять?

Харман: Таких факторов я не знаю. Большее количество меди связано с белком церулоплазмином. Немного меди связано с такими белками, как альбумин и гистидин, а также небольшими протеинами.

Пассватер: Над чем Вы сейчас работаете?

Харман: Над двумя вещами. Я пишу доклад по патогенезу болезни Альцгеймера. Эта болезнь может быть вызвана мутацией митохондриальной молекулы ДНК, причем возможно, что эта мутация происходит еще в утробном периоде - через 2-3 недели после зачатия. Мутация увеличивает скорость старения нейронов, с чем, собственно, и связана болезнь Альцгеймера.

Кроме того, я пытаюсь найти деньги для Американской Ассоциации Старения (American Aging Association). Я недавно сложил с себя полномочия Исполнительного директора этой ассоциации. Им стал д-р Артур Балин, он очень сильный и эрудированный ученый.

Теперь я возглавляю Главный Фонд исследований при ассоциации. Мы хотим собрать 5 миллионов долларов и вложить их в трастовый фонд. Проценты, которые будут начислены, пойдут на поддержку ученых, занимающихся фундаментальными исследованиями процесса старения. Это вынужденный шаг, поскольку в ассоциации не так много членов и их взносов явно не хватает.

К сожалению, добыча денег отнимает много времени. Но это важно, и я надеюсь, что многие понимают необходимость проведения подобных исследований.

Пассватер: Быть может, если бы много лет назад Ассоциация Старения поддержала бы Вас и Ваши исследования, мы были бы сейчас моложе и здоровее. Я являюсь членом Ассоциации с 1970 года, с момента ее организации. Я, как и многие другие ученые, получал гонорары за публикации статей в Journal of the American Aging Association и за выступления на ежегодных научных сессиях. Могу сказать, для молодых ученых это имело большое значение.

Как могут наши читатели помочь ассоциации?

Харман: Пожертвования и членские взносы, пожалуйста, высылайте по адресу:

Dept. MEM-WF

American Aging Association

2129 Providence Avenue

Chester, PA 19013

Членские взносы составляют $35 в год. Члены получают AGE NEWS четыре раза в год. Для членов предусмотрена льготная годовая подписка на журнал Age - $25 (для всех остальных $35).

Пассватер: Американская Ассоциация Старения уже проделала огромную работу. Я уверен, что если вы получите требуемые деньги, то сделаете еще больше. Вы добились всего, что задумали в 1970 году?

Харман: Я был членом маленькой группы, которая организовала ассоциацию. Ассоциация была создана потому, что возникла необходимость в проведении фундаментальных биомедицинских исследований процессов старения. Ассоциация дала толчок этим исследованиям, и теперь во всем мире много ученых занимается этой проблемой.

Мы проводим ежегодные встречи, где ученые могут встретиться друг с другом, обменяться опытом. Эти встречи широко освещаются в прессе. На них вручается несколько наград - За выдающиеся достижения, За интересные исследования, За лучшую журналистскую публикацию.

Для того, чтобы более эффективно применять накопленные знания на практике, ассоциация спонсировала образование Американского колледжа клинической геронтологии в 1986 году.

В 1985 году по инициативе и финансовой поддержке Американской Ассоциации Старения возникла Международная Ассоциация Биомедицинской Геронтологии, цель которой - помочь общению ученых всего мира, проводящих фундаментальные исследования процесса старения. В 1995 году, в августе, в Токио состоялся VI Конгресс этой ассоциации.

Пассватер: Нет смысла проводить исследования, если они закрыты от широкой публики и от тех, кто непосредственно может внедрять их в жизнь - от врачей. Вы были отцом теории, Вы развили и обосновали ее практически, привлекли к ней внимание общественности, заставили поверить в нее миллионы людей, стояли у истоков создания Американской Ассоциации Старения, а теперь занимаетесь финансированием Фонда, призванного помочь исследованиям. Я надеюсь, люди этого не забудут.

Харман: А я надеюсь на то, что они поддержат наш Фонд. Очень трудно убедить людей в том, что инфаркт или рак в большинстве случаев - вторичные заболевания, происходящие в результате процесса старения, и если мы затормозим процесс накопления дефектов, который нас убивает, то сможем продлить нормальную жизнь. К сожалению, финансирование увеличивается медленно - сейчас у нас около 25 миллионов долларов, что очень мало по сравнению с миллиардами, затрачиваемыми на изучение уже вторичных заболеваний.

Пассватер: В 1970 или 1971 году Вы предположили, что антиоксиданты могут добавить еще лет 15 нормальной жизни. Вы до сих пор придерживаетесь этой точки зрения?

Харман: Средняя продолжительность жизни итак уже увеличилась по сравнению с той, которая была 20 лет назад. Мы тогда работали с мышами, и было логично предположить, что если использовать антиоксиданты, возможно увеличение средней продолжительности жизни людей на примерно 15 лет. В США средняя продолжительность жизни сейчас 75 лет. Похоже, что антиоксиданты могут прибавить дополнительно лет 5-7.

Хочу еще добавить, что этому бы также способствовало, если люди ограничат потребление калорий.

Пассватер: Итак, 50 миллионов американцев принимают антиоксидантные пищевые добавки. Это в немалой степени способствовало тому, что средняя продолжительность жизни возросла. Многие люди уже внедрили исследования в практику. Число смертей от сердечных приступов также снизилось. Причин тому много, но наиболее важной является то, что многие американцы в течение последних 30 лет регулярно принимают антиоксиданты.

Ваше предположение подтвердилось. Но 30 лет назад, когда Вы его высказали, средняя продолжительность жизни была меньше, так что цифра 10-15 лет могла быть верной.

Харман: Да, в то время это могло быть правдой. Сегодня, однако, более вероятной выглядит цифра 5-7 лет. Но я все же верю, что и ее можно увеличить. Число исследований возрастает очень быстро, особенно с 1969 года, когда McCord и Fridovich открыли супероксиддисмутазу и когда фактически стало возможным затормозить биологические часы.

Пассватер: Сейчас мы научились доставлять антиоксиданты прямо в митохондрии и контролировать свободнорадикальные реакции. Мы также можем снизить число свободных радикалов, образующихся в митохондриях, потребляя меньше калорий и тем самым уменьшая кислородную нагрузку на митохондрии. Проблема в том, чтобы объяснить это людям.

Харман: Это уже общеобразовательная задача. Люди должны понять, что имеется менее калорийная пища, содержащая, однако, адекватное количество необходимых веществ. Например, существуют заменители жира.

Пассватер: Мы также может снизить образование AGE, уменьшая потребление пищи и получая оптимальное количество хрома. Исследования, которые проводятся в настоящее время, дают нам новые и сильные антиоксиданты. Если люди поддержат Американскую Ассоциацию Старения, мы ускорим исследования и улучшим жизнь большинства людей. Д-р Харман, какие пищевые добавки Вы принимаете?

Харман: Я принимаю 200 мг витамина Е ежедневно, 10 мг коэнзима Q-10 во время каждого приема пищи, 1 таблетку дрожжей, содержащую 50 мкг селена, дважды в день, а также одну мультивитаминную таблетку.

Есть еще кое-что, от чего зависит продолжительность жизни. Надо сохранять свой вес на нормальном уровне, не курить и не пить. Как видите, ничего нового. Все это было известно еще нашим предкам.

Пассватер: Вы, наверно, чувствуете себя счастливым, оглядываясь на пройденный путь, на то, что удалось сделать.

Харман: Я горд тем, насколько быстро происходит прогресс в нашем сознании и в понимании роли свободных радикалов в биологических системах. Наши исследования подтвердились на деле и уже позволили увеличить продолжительность активной жизни. Я приветствую Ваши усилия в просвещении людей по этому вопросу.

Пассватер: Д-р Харман, еще раз спасибо за интереснейший рассказ о Ваших исследованиях, которые помогли миллионам людей.