Выключение старения стволовых клеток

Исследователи обнаружили, что переключение одной молекулы играет главную роль в стимулировании потери функции с возрастом у стволовых клеток головного мозга, поджелудочной железы и крови. Мыши, у которых отсутствовало это переключение, демонстрировали значительно меньшее снижение функции стволовых клеток и регенерации ткани.

"Люди имеют обыкновение думать, что старые ткани обладают меньшими регенеративными способностями потому, что они изнашиваются", - сказал Син Дж. Моррисон, научный работник Медицинского института Говарда Хьюиза при Мичиганском университете, который проводил исследование роли переключений в головном мозге. "Эта работа показывает, что они не просто изнашиваются, а они активно отключаются".

Хотя этот результат, в конечном счете, мог бы привести к лекарственным препаратам для замедления или отмены дегенерации головного мозга и других тканей, исследователи предупредили, что к таким методам лечения необходимо подходить взвешенно с учетом возрастания риска заболевания раком у пациентов. Стволовые клетки - это незрелые клетки-предшественники, которые представляют собою непрерывно самообновляющийся источник зрелых, дифференцированных клеток в организме.

Результаты исследования Моррисона были опубликованы в интерактивном номере журнала Nature 6 сентября 2006 года, перед публикацией в печатной версии журнала, вместе с двумя другими исследованиями независимых исследовательских групп, которые изучили, как белок, называемый ингибитором циклин-зависимой киназы 4А, или p16INK4a, влияет на упадок стволовых клеток. В других статьях сообщается о роли генов в упадке столовых клеток в случае вырабатывающих инсулин панкреатических инсулоцитов и гемопоэтических стволовых клеток, которые вырабатывают клетки крови. Эти исследования возглавляли, соответственно, Норманн Шарплисс из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл, и Дэвид Скадден из Гарвардского университета.

"До этой работы p16INK4a считали всего лишь геном, который ингибирует образование рака, стимулируя старение клеток", - сказал Моррисон. "Идея состояла в том, чтобы он не экспрессировал в нормальных тканях, и, следовательно, не играл физиологической роли, а начинал действовать лишь тогда, когда в клетке что-то выходило из строя".

Однако, сказал Моррисон, исследования в лаборатории Шарплисса обнаружили, что этот ген становится все более и более активным с возрастом тканей. "После этого мы начали думать, что этот ген может быть частью причины потери активности стволовыми клетками старых тканей и их меньших регенеративных способностей, например, это выражается в более длительном сроке заживления", - сказал Моррисон. "В нашей лаборатории, например, мы обнаружили, что головной мозг вырабатывает меньше нейронов с возрастом, но молекулярный механизм этого эффекта не известен".

Моррисон и его коллеги проследили деятельность стволовых клеток в головном мозге нормальных мышей по мере их старения. Ученые анализировали особую область переднего мозга, поджелудочковую зону, которая, как известно, у взрослых особей является важным центром производства нейронов, называемого нейрогенезом. Две другие исследовательские группы изучали панкреатические инсулоциты и гемопоэтические стволовые клетки по той же причине - они тоже являются постоянным источником новых стволовых клеток у взрослых.

Моррисон и его коллеги обнаружили, что количество стволовых клеток и функция самообновления, как и нейрогенез, снижаются с возрастом мышей. Но они выяснили, что во время старения возрастает активность гена p16INK4a.

Однако у мышей, которых методами генной инженерии лишили p16INK4a, функция стволовых клеток и производство нейронов усиливалась у старых, но не молодых мышей, по сравнению с нормальными мышами. "Мы не превратили старый головной мозг в молодой, удалив p16INK4a, но мыши, у которых он отсутствовал, продемонстрировали значительно возросшие функцию клеток-предшественников и нейрогенез с возрастом по сравнению с нормальными мышами", - сказал Моррисон. "Это говорит о том, что от p16INK4a зависит не все, хотя он и является важной частью, и что другие гены также регулируют процесс старения".

Моррисон и его коллеги обнаружили также доказательство того, что роль этого гена не одинакова в различных тканях. "В различных областях головного мозга существуют стволовые клетки различных видов, и некоторые из этих стволовых клеток более чувствительны к факторам, вроде p16INK4a, чем остальные", - сказал Моррисон. Они обнаружили, что отсутствие p16INK4a не предотвратило атрофию коры головного мозга, которая обычно случается с возрастом. Не предотвратило оно и потерю функции в другой области головного мозга, гиппокампе, которая также является центром нейрогенеза у взрослых. Исследователи проанализировали также периферические нервные клетки пищеварительного канала и обнаружили, что p16INK4a не предотвратил там потерю функции стволовых клеток. "Существуют, по-видимому, другие факторы, которые важны для старения гиппокампа и периферической нервной системы", - отметил Моррисон.

Тем не менее, сказал он, открытие центральной роли p16INK4a весьма важно. "Я считаю, что, если бы вас спросили до этих исследований, можете ли вы удалить один ген и спасти функцию стволовых клеток в различных тканях и нейрогенез в старом головном мозге, многие люди ответили бы, что старение настолько сложное явление, что это не окажет значительного эффекта", - сказал он.

Моррисон теоретически предсказывает, что p16INK4a подавляет функцию стволовых клеток, что является частью регулятивного механизма, в котором также участвует протоонкогенез, стимулирующий пролиферацию клеток. "С одной стороны мы все являемся продуктом естественного отбора, и поддерживаем регенеративную способность наших тканей в течение взрослой жизни, с помощью которой можем восстанавливать наши клетки и заживлять травмы, тогда как с другой стороны, с возрастом ограничивается пролиферация в наших тканях, поэтому клетки не делятся неконтролируемо, вызывая рак", - сказал он. "И это равновесие достигается наличием протоонкогенеза, который заставляет пролиферацию быть в равновесии с подавляющими опухоль генами, ингибирующими пролиферацию. Данная работа показывает один из путей изменения этого равновесия с возрастом".

"Хотя эти механизмы подавления опухоли даже и не существуют в ходе развития плода, когда клетки должны быстро делиться, создается впечатление, что они усиливаются с возрастом, когда увеличивается риск заболевания раком", - сказал Моррисон. "Поэтому, счастье, что гены, вроде p16, позволяют нам дожить до пожилого возраста, прежде чем мы заболеем раком, но плохая новость в том, что они заставляют нас терять функцию с возрастом".