ОТМЕНИТЬ "САМУРАЙСКИЙ ЗАКОН"!

Марина Смирнова.
По материалам беседы с директором Института физико-химической биологии им. А.Н.Белозерского , академиком Владимиром Петровичем Скулачевым.

…Из окон своей квартиры в здании университета на Воробьевых горах академику В.П. Скулачеву открывается чудесный вид: вдали поблескивает Москва-река, за ней сквозь дымку проступает панорама города, чуть ближе - университетский ботанический сад и здание Института физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского, которым он руководит. Жена ученого шутит, что он может, не выходя из дома, видеть, кто из сотрудников на работе, а кто - нет. С высоты десятого этажа и люди внизу, и машины, и собаки кажутся маленькими, как муравьи…

Муравьиная история

С них-то, с муравьев, все и началось. Дело было в послевоенные годы. Будущего академика с детства интересовали живые существа, особенно муравьи. Чтобы оправдаться перед недоумевающими приятелями и объяснить им, почему он часами просиживает возле муравейника, он таинственно поведал, что открыл муравьиный язык, и ползучие твари рассказывают ему о своем житье-бытье. Но однажды в компанию 8-10-летних ребят попала девочка постарше. Настроенная весьма скептически, она решила вывести "муравьеведа" на чистую воду. "Раз ты знаешь язык муравьев, пусть они тебе расскажут, откуда взялась эта ямка!" Делать нечего - пришлось взять членистоногое, посадить его в углубление в земле и задуматься над тем, как выйти из положения, не ударив в грязь лицом. И тут взгляд его упал на ноги девочки - она была обута в остроносые ботиночки: "Муравей сказал мне, что эту ямку вырыла ты носком своей туфли!" Девочка была потрясена. "Это был триумф!" - смеется ученый.

Много лет спустя, будучи уже студентом биофака, Владимир Петрович вдруг обнаружил, что может написать обязательную для первокурсников самостоятельную работу, взяв в качестве объекта исследования муравьев. "Это было такое счастье! - вспоминает он. - Одно из высших наслаждений в жизни я испытал, когда понял, что могу подвести научную основу под свой "муравьиный" интерес". Первая работа была посвящена тем ухищрениям, к которым прибегают растения, чтобы защитить свой нектар от посягательств муравьев.

Учитель

Страсть к биологии Владимир Петрович унаследовал от отца, который был архитектором, но преклонялся перед Павловым, Сеченовым и всю жизнь сокрушался, что не стал физиологом.

Поступая на биофак, Скулачев выбрал кафедру биохимии, т.к., по его мнению, познание живого лежит в области точных, а не описательных наук. Учителем его стал С.Е. Северин - блистательный ученый и удивительный человек, основатель кафедры биохимии животных, которую возглавлял на протяжении полувека. Он подал в отставку уже в эпоху Горбачева в возрасте 89 лет и умер два года спустя, сохранив до конца поразительную ясность ума и память. С.Е.Северин фактически выбрал тему для своего ученика, предложив ему заняться дыханием клеток - именно этому вопросу Скулачев и посвятил свою жизнь.

Судьбоносная неудача

Первая работа, порученная Севериным его студенту, окончилась неудачей. Однако именно она и повлекла за собой целую цепочку неожиданных открытий. Но начнем по порядку. Однажды знаменитый американский ученый Альберт Ленинджер обнаружил, что в митохондриях печени есть цепочки белков, катализирующих последовательность окислительно-восстановительной реакции. На определенных этапах данного процесса происходит накопление энергии дыхания в виде специальной энергетической валюты АТФ. Студенту Скулачеву было предложено повторить опыт на митохондриях мышцы. Однако эксперимент не удался: клеточные органеллы успешно сжигали аскорбиновую кислоту, но накапливать энергию отказывались наотрез. Почему? Причин могло быть тысячи. Вырванные из привычных условий "родного" живого организма, митохондрии часто просто "не желают" выполнять свойственные им функции. Как бы то ни было, молодой ученый был страшно расстроен, принялся размышлять над своей неудачей и пришел к неожиданной мысли: а может быть, ошибки не было, может быть, и в организме может происходить сжигание биологического топлива без накопления энергии? Например, для того, чтобы согреться в мороз, нужно не запасать, а как можно скорее рассеивать полученную энергию. Скулачев вцепился в свою неудачу и решил развить новую гипотезу. Он предположил, что митохондрия выполняет две функции: в нормальных условиях она аккумулирует энергию, а при низкой температуре использует ее для "отапливания" организма. Верность данного вывода была подтверждена опытным путем. Это явление получило название "терморегуляторное разобщение окисления и фосфорилирования".

В ходе опытов обнаружился еще один весьма любопытный момент: оказалось, что белки, участвующие в рассеянии энергии, одновременно защищают клетку от ядовитого воздействия активных форм кислорода. Сейчас это одна из самых популярных научных тем, а в те времена такая гипотеза совершенно выпадала из научного контекста и защищать ее было непросто. Однако Скулачев любил нестандартные подходы.

Биоэнергетика.
Экстравагантная теория

Следующий вопрос, заинтересовавший ученого: каков молекулярный механизм терморегуляции? К этому времени он стал заведующим отделом новой лаборатории биоорганической химии МГУ, организованной А.Н.Белозерским (ныне лаборатория разрослась до размеров института, названного именем ее основателя). Скулачев окрестил его отделом биоэнергетики и впервые ввел этот термин (еще не узурпированный экстрасенсами), который вскоре был официально принят научным миром. Отдел начал работу по изучению механизма переключения дыхания с одной функции на другую. Сразу возник вопрос: как образуется АТФ, каким образом энергия дыхания накапливается в митохондриях? К этому времени английский биохимик Питер Митчелл выдвинул совершенно парадоксальную гипотезу. По его мнению, между процессами дыхания и накопления энергии нет тесного сопряжения: сначала в качестве промежуточной формы появляется электричество, т.е. химическая энергия дыхания преобразуется в электрическую, которая затем переходит в АТФ. И на этой промежуточной стадии легко устроить "короткое замыкание", превращающее электрическую энергию в тепло. Поначалу теорию Митчелла никто не признавал, однако она вполне соответствовала выводам отдела Скулачева. А в 1978 г. Митчелл получил за свою работу Нобелевскую премию.

Осторожно: яд!

Известно, что 0,5-2% поглощаемого нами кислорода превращается не в воду, как при горении, а в радикал кислорода - супероксид, который, в свою очередь, очень быстро переходит в гидроксил-радикал - а это сильнейший яд. Удивительным образом внутри нашего организма все время образуется ядовитое вещество. Так родилось предположение, что одна из функций внутриклеточного дыхания - вовсе не запасать энергию и не рассеивать ее, а просто "съесть" кислород, поскольку его побочный продукт опасен. Такова была исходная посылка. А затем оказалось, что на определенном этапе клетка вдруг начинает с помощью определенных белков, закодированных в геноме, вырабатывать большое количество ядовитых форм кис-лорода. То есть в организме заложена программа образования отравляющих веществ внутри клетки. Сначала предполагалось, что это своего рода биологическое оружие клеток многоклеточного организма в борьбе с другой формой жизни. Однако в таком случае яд должен быть снаружи - там же, где враг. Но накопление опасного вещества внутри клетки говорит о том, что мы сами себя убиваем...

Самураи под микроскопом

Что же провоцирует клетки на самоубийство? Оказалось, что программа суицида записана в геноме клетки, одна из функций которой - покончить с собой, если это выгодно организму. Таким образом, существует некий "самурайский закон", согласно которому при определенном стечении обстоятельств клетка обязана "сделать себе харакири". В качестве примера можно привести эмбриональное развитие зародыша. Как известно, человеческий эмбрион последовательно проходит все стадии эволюции живых существ, в том числе "рыбоподобную", когда он имеет жабры и подобие плавников. Кисть формируется за счет того, что клетки, образующие перепонки между костями плавника (будущими пальцами), по мере развития организма самоуничтожаются. Причем программа самоубийства действует очень деликатно, чтобы никому не навредить. В клетке имеются специальные "пузырьки" - лизосомы, содержащие огромное количество литических ферментов, т.е. белков, расщепляющих другие биополимеры. Если грубо разрушить клетку, все эти вещества выплеснулись бы и атаковали здоровые структуры. Однако в случае необходимости клетка сама разбирает себя на составляющие, которые затем идут на образование новых частей организма, т.е. жертвует собой ради других. Причем оказалось, что самоликвидация осуществляется за счет выработки ядовитых форм кислорода и активации лизосом. Такова мрачноватая, но красивая теория альтруизма на клеточном уровне.

Принцип листопада

Древнеримский врач и естествоиспытатель Гален однажды обратил внимание на то, что со сломанной ветки осенью листья не опадают. Из этого простого факта римлянин сделал вывод о том, что листопад - активный процесс, требующий жизнедеятельности организма. Гален назвал данное явление апоптоз - опадание листьев (от греч. apis - лист, ptosis - опадание). Много позже тот же термин применили и к самоликвидации клетки. По логике вещей, принцип самоустранения был бы хорош для любой биологической системы, поскольку избавил бы организм от необходимости следить за поврежденной или ненужной частью, лечить или уничтожать ее, тратить силы на борьбу клеток или иных органелл друг с другом. Например, в митохондрии, как уже было сказано, образуются ядовитые формы кислорода. И если, не дай бог, она начнет "не к месту" их вырабатывать, то будет отрав-лена не только ее собственная клетка, но и соседние. Оказалось, однако, что этого не происходит, поскольку механизм самоликвидации действует и у митохондрий и запускается он ядовитыми формами кислорода. По аналогии с апоптозом Скулачев назвал его митоптозом.

Следующий вопрос состоял в том, действует ли "самурайский закон" на надклеточном уровне. Оказалось, что целые группы клеток способны лишить себя жизни, если это выгодно организму. Наиболее яркий пример - коллективное самоубийство в ответ на заражение вирусом: пораженная клетка не только кончает с собой, но и подает сигнал соседним поступить так же. В результате вокруг больной клетки образуется мертвая зона, которая препятствует распространению вируса. Исчезновение органов в процессе эмбриологического развития (органоптоз) может быть отнесено к той же категории явлений.

Смерть под контролем

Жизнь не любит спонтанных, самопроизвольных процессов и стремится поставить их под контроль. А вопрос жизни и смерти - ключевой для любого организма, поэтому вряд ли он оставлен "без присмотра". Как выяснил Скулачев, подобная идея впервые посетила немецкого биолога Августа Вейсмана еще в 1881 г. - он поразил весь мир, предположив, что смерть от старости была специально изобретена биологической эволюцией как некий адаптационный механизм. Известно, что бактерии фактически бессмертны - они могут делиться бесконечно, пока есть питательная среда. На каком-то этапе эволюции природа "выдумала" смерть. Зачем? Чтобы дать дорогу молодым, ускорить смену поколений и способствовать прогрессу. По теории Вейсмана, у тех видов, которые еще несовершенны и нуждаются в "доработке", жизнь короче, поскольку каждое последующее поколение имеет шанс выработать новые полезные для вида качества. Идеально приспособленный организм не требует дальнейшего совершенствования. Таким образом, смерть была создана жизнью, чтобы из поколения в поколение совершенствовать живой организм. Но если это действительно так, то должна существовать особая "программа смерти", заложенная в генах. Идея Вейсмана так поразила современников, что он был обвинен в антидарвинизме. Под конец жизни ученый перестал упоминать о своей провокационной концепции, хотя не существовало ни единого факта, который опроверг бы ее.

Однако сегодня наличие программы самоликвидации клетки и существование генов клеточной смерти доказано, причем их открытие было увенчано Нобелевской премией по физиологии за 2002 г.

Бамбук, кальмары и вудуисты

Представьте себе густые заросли бамбука, который на протяжении 15-20 лет размножается вегетативно. Потом вдруг бамбук переходит на половое размножение, появляются цветы, семена, и совершенно здоровое растение желтеет и гибнет в самый разгар лета. Смысл столь странного процесса - расчистить место для молодых побегов, которые в противном случае не смогли бы пробиться к солнцу сквозь плотный строй своих более старых сородичей.

Совершенно удивительные примеры самоуничтожения существуют в животном мире. Так, самка осьминога откладывает яйца, охраняет кладку, а когда вылупляются маленькие осьминожки, она без всякой видимой причины вдруг теряет аппетит и через несколько дней погибает от голода, несмотря на обилие пищи вокруг. Однако если удалить у нее так называемую оптическую железу, ничего подобного не происходит - она продолжает питаться и способна еще не раз принести потомство. Несмотря на плачевную судьбу самок, однократное размножение осьминогов выгодно для вида - повышается разнообразие потомства: матерью следующих осьминогов обязательно будет уже другая самка.

Еще один пример. У одного из видов кальмара самец, оплодотворив самку, камнем идет ко дну: "мавр сделал свое дело - мавр может уйти".

Еще более страшный и необъяснимый пример включения механизма самоубийства - смерть вуду у австралийских аборигенов. Колдуны приговаривают человека к смерти, после чего начинаются погребальные песнопения по еще живому человеку. Впрочем, живым он остается недолго - смерть наступает в течение трех дней. При этом симптомы у всех жертв одни и те же - катастрофическое обезвоживание организма. Психологическое воздействие нашептываний колдунов и песнопений односельчан настолько сильно, что каким-то образом нарушается солевой обмен, и человек, сколько бы ни пил, просто не может жить дальше - у него включается биохимический процесс самоликвидации. Были случаи, когда полиции удавалось вывезти приговоренного и доставить его в больницу - и не всегда удавалось спасти несчастного.

Зачем нужна старость?

Изучая удивительные тайны природы, Скулачев пришел к очередной "крамольной" мысли: не является ли старение результатом действия все того же "самурайского закона" в живой природе? Название этому явлению было дано с легкой руки знаменитого филолога академика М.Л. Гаспарова - феноптоз, что по аналогии с апоптозом можно перевести как увядание организма. С течением лет в наших клетках образуется все больше ядовитых форм кислорода, которые медленно убивают нас, провоцируя старческие болезни. Ведь и рак, и инфаркт, и инсульт, и диабет - в большинстве своем возрастные недуги, которые с годами прогрессируют. Другой вопрос - почему у человека процесс старения и умирания так долог и изнурителен? Ведь природа знает примеры великолепной смерти в расцвете сил. Есть крупные океанские птицы, которые живут около 50 лет, а потом внезапно погибают без всяких признаков старения. Вероятно, это связано с тем, что их жизнь вполне благополучна - у них нет врагов, вдоволь пищи, мощные крылья, в их распоряжении бескрайние моря и воздушные океаны. Они достаточно совершенны, чтобы позволить себе умереть без мучительной дряхлости. Вообще, птицы в большинстве своем стареют гораздо медленнее, чем млекопитающие. Видимо, те, кто ходит по земле, больше нуждаются в эволюции. И поколения сменяются быстрее в надежде выработать новые полезные качества и породить лучше приспособленное существо.

Сказка о двух зайцах

Жили-были два зайца - умный и глупый. Оба бегали быстрее своих врагов и благополучно спасались от них. Но вот постарели косые, уже не так резвы ноги. Однажды столкнулись они с лисой. Умный заяц сразу кинулся бежать, запутал следы, затаился под кусточком, вернулся к своей зайчихе и воспитал таких же умных зайчат. А глупый заяц замешкался, кинулся не в ту сторону, заметался - и попал хищнику на обед, не успев наплодить таких же глупых, как он, зайчат.

Суть сей басни такова: по-видимому, размножение молодых особей служит для сохранения и закрепления уже существующих свойств вида, а размножение зрелых - попытка выработать новое качество, позволяющее лучше приспособиться к жизненным условиям. С возрастом ослабевают все функции организма и начинают ярче проявляться те, которые в молодости мало влияют на ситуацию, а в старости помогают животному выжить. Вернемся к сказке о зайцах: если в молодости ум одного и глупость другого играли не столь существенную роль, поскольку всегда выручали быстрые ноги, то в старости именно эти качества оказались решающими. Вот почему программа старения может быть средством отбора полезных качеств.

В поисках вечной молодости

Кто не мечтал всегда оставаться юным, сильным, красивым?! Люди жаждут не столько бессмертия, сколько сохранения молодости. А между тем механизм старения включается очень рано, вероятно, по завершении полового созревания или роста. Лет с 25 человеческое существо начинает очень медленно ослабевать. Если исходить из теории биохимического самоубийства организма, в ином свете предстает задача медицины. До сих пор она занималась лечением болезней, значительная часть которых - старческие. А между тем следует попытаться отменить сам процесс старения, сломать программу, этот хронометр, который где-то внутри нас отсчитывает отведенные нам годы. Вылечив болезнь, мы лишь получаем отсрочку, пока программа ищет обходной путь. Сломав механизм старения, мы обретем вечную молодость. Со временем (лет так в 120, а может быть, и в 200), вероятно, появились бы новые, неизвестные старческие болезни. Но ведь задача не в том, чтобы достичь вечной старости, а в том, чтобы продлить период молодости, здоровья и активности.

Задача почти фантастическая: найти вредоносную программу и сломать ее. "Я абсолютно не уверен в своей правоте, но для меня очевидно, что кто-то должен пройти этим путем", - говорит ученый. Однако сегодня академику легче отстаивать даже самые фантастические гипотезы - теперь на него работает непререкаемый авторитет (Скулачев имеет самый высокий индекс цитирования среди ныне живущих российских биологов), что позволяет ему искать и находить поддержку своих инициатив. Так, в 2003 г. он получил грант от частного фонда, который позволил начать эксперименты по слому программы суицида. По словам ученого, для того, чтобы "запретить" митохондриям производить ядовитое вещество, необходим антиоксидант. Но если ввести некоторое его количество, организм немедленно начинает либо вырабатывать еще больше опасного кислорода, либо уменьшает синтез собственных противоядий, т.е. всеми силами стремится реализовать свою зловещую программу феноптоза. Однако уже синтезирован препарат, позволяющий в 1000 раз повысить антиоксидантный запас митохондрий - это катионный антиоксидант, который накапливается по электрическому полю внутри митохондрии. Такую дозу противоядия органелла вряд ли сможет преодолеть. Первые этапы проверки гипотезы уже осуществлены и дали положительные результаты - исследователям удалось "отменить" митоптоз и апоптоз (в том числе и коллективный). "Я еще никогда не делал глобальных обобщений, - говорит Скулачев, - но если взять 1000 геронтологов, 999 из них не согласятся с моей аргументацией". Возможно, они просто опасаются, что благодаря усилиям академика Скулачева в один прекрасный день останутся без работы…

Скулачев Владимир Петрович родился 21 февраля 1935 г. В 1957 г. окончил биологический факультет МГУ. Академик РАН и РАЕН. Лауреат премии им. А.Н. Баха. Президент Российского биохимического общества, директор Института физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского, декан факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ. Увлекается бегом, лыжами, бадминтоном.