Тайна старения

Кандидат физико-математических наук
С.М.Комаров

Весной 2003 года киевский Институт геронтологии АМН Украины провел очень
интересную школу, на которой ведущие специалисты в этой области науки,
воспользовавшись непринужденной обстановкой, вступили в весьма откровенную
дискуссию, на которой присутствовал наш корреспондент. Вот теперь, после
того как одна из гипотез о причинах старения отмечена столь значительной
наградой, пришла пора рассказать о тайне старения на страницах нашего
журнала.

Бессмертие это не драгоценность, которую можно заполучить и навсегда
оставить при себе, а всего лишь игра в прятки со смертью в переулках
времени.
Макс Фрай. Лабиринт Мёнина

Загадка геронтолога

Всякому многоклеточному существу отмерен срок, который называется видовой
продолжительностью жизни; для человека он составляет 120 лет. Представить
себе эликсир, который обеспечит каждому достижение такого возраста можно.
А вот как победить старость и перешагнуть ее, не имеет представления никто.
Одна из главных тайн, которую не одно тысячелетие безуспешно пытаются
разгадать геронтологи, то есть ученые, напрямую занятые поисками рецепта ве
чной молодости, состоит в том, что у старения нет никаких видимых причин.
В многоклеточном организме действуют отличные системы ремонта повреждений.
Их резервы колоссальны: вредоносные молекулы улавливаются, специальные
ферменты чинят ДНК, на смену состарившейся клетке идет новая, и по-другому
быть не может, иначе организм не сможет выполнять свои функции. Если
системы ремонта справляются со своей работой в течение весьма длительного,
по меркам внутриклеточного масштаба, срока, скажем первые 30-70 лет жизни,
совершенно непонятно, с какой стати они вдруг отказывают и организм нач
инает медленно, но верно разрушаться в последующие 30-50 лет. Сейчас
существует не один десяток гипотез старения, каждая из которых опирается на
весьма убедительные рассуждения и, что важнее, экспериментальные
результаты. Несмотря на все разнообразие, их можно разделить на две группы.
Одни считают старение результатом того, что в организме включается
программа самоуничтожения. Вторые следствием сбоев ремонтной системы
из-за накопления продуктов обмена веществ. Рассмотрим аргументы сторонников
обеих гипотез.

Смена поколений как основа развития

Вот, например, что думает об этом один из ведущих геронтологов, академик
РАМН и АМНУ Г.М.Бутенко из киевского Института геронтологии АМН Украины.
Первые многоклеточные организмы появились 800 млн. лет назад и
эволюционировали от вольвокса и трилобита до современных существ. На земном
шаре в это время происходили многочисленные изменения, случались биологич
еские катастрофы, когда вымирало до 90% существовавших организмов. И через
это <бутылочное горло> прошло небольшое число видов, которые сумели
приспособиться к кризису и обеспечили дальнейшую эволюцию.
Какой же механизм сделал жизнь на планете непрерывной? Это смена
поколений: только замена одних особей на другие дает возможность проявиться
новым приспособительным признакам. Вымирание вида даже в неблагоприятных
условиях, как правило, происходит не мгновенно, а растягивается на
несколько поколений. И те виды, у которых поколения сменяются быстрее, легч
е проходят через <бутылочное горлышко>, чем виды долгожителей. Еще
основатель Института экспериментальной биологии Н.К.Кольцов замечал, что
бессмертие не способствует выживанию вида.
Однако существа с долгой жизнью имеют больше времени и больше возможностей
для того, чтобы освоить свою экологическую нишу и обеспечить выживание
потомства. Поэтому должны быть своего рода равновесие и, соответственно,
оптимальная продолжительность жизни. Если считать, что человек самый
процветающий вид планеты, то этот срок около ста лет. Возможно, в истории
планеты бывали виды и с большей продолжительностью жизни, но если от них ч
то и осталось, то только окаменелости: эти виды погибали во время кризиса,
а их потомки не успевали приспособиться к новым условиям.
Есть несколько способов убить кошку
Чтобы дать место новому поколению, нужно, как это ни печально звучит,
убрать предыдущее. Это можно сделать разными способами, например, жестко, ч
исто технически ограничить продолжительность жизни. Возьмем подёнку
насекомое, у которого нет пищеварительного тракта. Она живет до тех пор,
пока не израсходует накопленные за личиночную стадию вещества. У подёнки
нет никаких иных целей в жизни, кроме размножения. Более сложный способ
после выполнения функции размножения включить специальную программу смерти.
Яркий пример самки осьминогов; они живут, пока не отложат яйца, а все их
поведение потом определяется особой железой отдаленным аналогом
гипоталамуса и гипофиза. После кладки яиц она начинает подавать такие
сигналы, что организм быстро дряхлеет. Однако помирает осьминожиха через
несколько месяцев не от дряхлости, а от голода у нее перестают
синтезироваться пищеварительные ферменты, и она ничего не может употребить
в пищу. Если же удалить железу, то осьминог не станет откладывать яйца, но
зато будет жить до тех пор, пока не погибнет от случайной причины. У лосося
размножение и запрограммированная гибель тоже тесно связаны.
Впрочем, такова судьба не только хладнокровных существ. Известны, по
крайней мере, два вида млекопитающих, которым размножение сокращает жизнь.
Один из них сумчатые мыши: самцы у них в брачный период так истощаются от
возбуждения, что, оплодотворив самку, погибают. Другой голые землекопы.
Они образуют сообщества, подобные тем, что есть у муравьев или термитов. В
этих сообществах есть бесполые рабочие особи, а есть такие, которые
вступают в размножение. Первые живут десять двенадцать лет, вторые же
всего два года.
Заметим, что подобные рассуждения можно найти и в работах известного
российского специалиста по старению академика В.П.Скулачев, который уже
довольно давно выдвинул идею феноптоза запрограммированной смерти
организма как способа изъятия <лишних> особей из популяции (см. <Химию и
жизнь>, 2002, ?11).
Все это быстрая, запрограммированная гибель особей предыдущего поколения.
Старение же можно представить как иной способ освобождения жизненного
пространства для новых поколений. При нем выведение старшего поколения из
популяции замедленно и скорость процесса зависит от условий такое решение
дает эволюционные преимущества. Если условия жесткие, то постаревшие и,
стало быть, менее приспособленные организмы будут погибать чаще. А чем мягч
е условия, тем дольше продолжается старость.
Тут, правда, возникает парадокс. Если старение обусловлено генетически, зна
чит, это какой-то приспособительный признак. Однако как же этот признак мог
передаться по наследству и столь прочно закрепиться, если все его
приспособительное действие (кстати, крайне неприятное для конкретной особи)
проявляется уже после того, как всякое размножение закончилось? На это
сторонники запрограммированной старости напоминают, что предметом эволюции
служит не единичная особь, а популяция, вид. Из экспериментов на крысах
известно, что если популяция большая и в ней много немолодых особей, то они
выделяют специальные феромоны и размножение замедляется. С другой стороны,
при освоении новой земли популяция способна расти очень быстро, причем ч
еловек в этом плане не отличается от животных. Когда англичане переселились
в Родезию, то спустя век людей по фамилии Смит там было под миллион они
попали на территорию без конкурентов и размножались с огромной скоростью:
семьи имели по 14 детей. Значит, эволюция могла выработать ограничение
продолжительности жизни с целью сохранения вида. <Я представляю себе
старение в виде постепенной утраты способности к приспособлению. Есть
аналогия жерновов и потрясок: нижний неподвижен, верхний вращается ветром.
На верхней поверхности есть бороздки, и туда ведет желобок. Чем быстрее
скорость, тем сильнее трясется и тем больше зерна падает. Зерно
поколение, а ветер скорость изменения среды>, говорит академик Бутенко.
Воздержание как путь к вечной молодости
Коль скоро речь идет о программе, выработанной в ходе эволюции, давайте
порассуждаем о механизме ее включения. Очевидно, особь можно уничтожить без
ущерба для вида после того, как она выполнила свою биологическую функцию,
то есть размножилась. Если у одних существ, тех же лососей, сразу после
этого включается программа феноптоза, то почему у других не может включ
аться программа медленной смерти старения? Примерно так рассуждает не оч
ень признанный в научном сообществе российский геронтолог Н.Н.Исаев.
Согласно его гипотезе (которая, к сожалению, не опубликована в научных
журналах), у человека действует несколько последовательных программ
развития, причем включение новой и отключение старой вызывается накоплением
каких-то специфических для каждой программы продуктов. В число таких
последовательно выполняемых программ входят рост, половое размножение и
старение. И каждую из этих программ можно отменить! Самый веский аргумент в
поддержку гипотезы опыты, которые в течение века ставили в одном
германском институте с агавой. Смерть этого растения типичный пример
феноптоза: после цветения и плодоношения оно погибает. Однако, как
оказалось, если у агавы постоянно срезать вполне созревшие, но еще не
раскрывшиеся бутоны, то жизнь растения можно продлить на очень большой
срок, более ста лет. Причем каждый год такая агава пытается выполнить
программу размножения и, затрачивая немало сил, создает очередной бутон, ч
то нисколько не истощает организм растения. Аналогичный опыт можно
поставить и на листопадных деревьях. Если их держать в теплом помещении, то
сигнал к сбрасыванию листьев возникает после того, как созрела почка побега
следующего года. Срезав такую зрелую почку, можно сохранять листья годами.
Фактически листьям будет обеспечена значительно более долгая жизнь, чем в
природных условиях.

Рис 1. Камнеломка одно из тех растений, которые цветут один раз в жизни

Конечно, ничего удивительного тут нет как и в случае с осьминожихами
убирается включатель программы смерти. Однако это наблюдение позволяет
сделать вывод: для отмены программы старения и обретения вечной молодости
нужно нейтрализовать те вещества, которые накапливаются при выполнении
программы размножения. Либо затормозить выработку этих веществ тогда их
концентрация будет медленнее приближаться к критической и переход к
программе старения отдалится или, в идеальном случае, не состоится.
Косвенно в пользу гипотезы старения как итога программы полового
размножения свидетельствуют наблюдения за человеческой популяцией, которые
много лет вели писатели реалистического направления XIX XX веков: тип
повесы, который поистрепался из-за слишком активной половой жизни, встреч
ается у каждого из них. Сюда же можно присовокупить и наблюдения, говорящие
о пользе поздних родов: для успешного выполнения функции размножения и
воспитания организм женщины вынужден отложить программу старения; о большей
продолжительности жизни пожилых людей, живущих вместе с молодыми
родственниками, организм чувствует, что популяция в нем нуждается, и
опять-таки замедляет выполнение программы феноптоза, а равно и об
омоложении организма в период, когда седина бьет в бороду, а бес в ребро.
Да и всевозможные мистические культы рекомендуют для продления жизни не
злоупотреблять половыми излишествами, а лучше воздерживаться от них.
Правда, те же источники предупреждают о том, что чрезмерный отказ организма
от исполнения своих биологических функций чреват неприятностями. Так,
известный учитель йоги Б.К.С.Айенгар пишет, что при этом <семя может
ударить в голову>. Более изящно эту же мысль сформулировал апостол Павел в
Послании к Коринфянам: <Безбрачным же и вдовам говорю: хорошо им оставаться
как я. Но если не могут воздержаться, пусть вступают в брак, ибо лучше
вступить в брак, чем разжигаться>.

Как работает программа

С гипотезами старения неизбежно связан вопрос о его механизме: за счет
накопления повреждений или за счет тормозящих влияний.
<На всех действует земное притяжение, но, если все авиационные катастрофы
рассматривать как следствие гравитации, вряд ли когда-нибудь удалось бы
решить задачу воздухоплавания, продолжает рассказ академик Бутенко.
Были работы в семидесятые годы с пересадкой органов у животных разного
возраста. Они показали, что если старой мыши пересадить яичник от молодой,
то он очень быстро состарится. Затем есть работы восьмидесятых годов,
которые показали, что если пересаживать кожу, то молодая кожа стареет, а
старая делает старой окрестные куски молодой кожи. Можно сослаться на то, ч
то тут замешаны гормоны. Но на самом деле такое простое объяснение не
работает. Мы ставили опыт: соединяли кровеносные системы двух мышей, причем
так, что скорость обмена крови между ними была 1% в минуту, то есть кровь
изменялась наполовину за долгие два с лишним часа, а большинство гормонов
живут считанные минуты. Значит, гормоны старой мыши вряд ли могли влиять на
молодую. Однако яичник у нее стареет, в нем становится меньше желтых тел,
уровень прогестерона в крови падает до того же уровня, что и у старой мыши.
В аналогичных опытах японских исследователей у молодой мыши старела печень,
чехи обнаружили старение соединительной ткани, американцы снижение
иммунитета. То есть во всех этих опытах было показано, что молодое животное
стремительно приближается к старому. Значит, есть сигнал. Скорее всего, это
какой-то гуморальный фактор, который передается молодому организму от
старого и включает некий ген. Сигналы от старого животного молодому очень
напоминают эмбриональные индукторы в их действии также есть точка
невозвращения, после которой что-то происходит с клетками организма в
целом. Что же касается повреждений ядра клеток, вызванное сбоями системы
ремонта или накоплением продуктов жизнедеятельности, то это к старению не
имеет никакого отношения иначе клонирование животных было бы невозможно.
А овечка Долли не страдала старческими болезнями и умерла, прожив свой овеч
ий век до конца. Для борьбы со старостью надо искать блокирующие элементы,
которые задерживают экспрессию гена старения>.

Петарды в черном ящике

Как ни странно, противники гипотезы запрограммированной старости ссылаются
на те же эксперименты по клонированию: если из ядра клетки, взятой у
18-летнего быка, рождается молодой теленок, то никакой программы старения
нет. В противном случае, почему она в этом ядре вдруг отключилась? Генетич
еская программа, будучи запущенной, как известно, отключиться не может. Зна
чит, программы такой нет, а есть закон Мэрфи что может сломаться, то рано
или поздно сломается. <Ведь когда сапожник тачает ботинки, он не
закладывает в них программы старения, говорит А.Я.Литошенко из Института
геронтологии АМНУ. И вообще, надо помнить, что эволюция на самом деле
никуда не стремится. Просто однажды так сложились условия, что ДНК взяла и
стала реплицироваться. И с тех пор она ищет способы, как это лучше делать,
и ей, ДНК, по большому счету все равно, где она реплицируется в
стафилококке или в академике; она нашла много способов.
Какие-то из них за миллиарды лет не оправдали себя, и мы их не видим.
Какие-то оказались удачными, например те же стафилококк или академик. И для
того чтобы выжить, ДНК не надо кого-то уничтожать этот кто-то сам собой
испортится, потому что главная причина старения это сама жизнь. Старение
побочный результат реализации генетической программы сохранения жизни, а
не способ реализации гипотетической суицидальной программы. Чтобы понять, ч
то такое старение, нужно изучать его механизмы, и в первую очередь самый
главный из них то, что происходит внутри клетки. А она, в сущности,
представляет собой черный ящик, из которого биохимики достают голубей,
кружевные платочки и взрывающиеся петарды, то есть продукты метаболизма. И,
глядя на них, нетрудно заметить, что некоторые петарды взрываются прямо в ч
ерном ящике. Поэтому внутри ящика скапливаются конфетти, и в конце концов
на входе мы имеем одного и того же кролика, на выходе же вместо обещанной
голубки неожиданно получаем лягушку>.

Жизнь как постоянная адаптация

Вообще-то жизнь отнюдь не монотонный процесс. Он связан с постоянным
приспособлением организма к условиям окружающей среды, то есть с
адаптацией. И точно так же, как человек, отправившийся в путешествие,
никогда не возвращается вместо него изменившийся новый человек приезжает
в изменившееся за время его отсутствия место, так и в результате болезни ч
еловек всегда меняется в его крови появляются новые антитела. Впрочем,
адаптация это не только выздоровление после болезни. Любой навык тоже
выглядит как приспособление к новым условиям, заданным учителем. И это не
проходит бесследно: организм навсегда запомнит и то, как <выглядит>
возбудитель той или иной болезни, и то, как надо двигать руками-ногами во
время спуска с горы или поединка на мечах. А снижение способности к
адаптации и к регенерации геронтологи рассматривают как одно из свойств
старения.
Вот как об этом рассуждает А.И.Божков, директор НИИ биологии Харьковского
национального университета. По его мнению, все дело в том, что у старения
нет причин, а есть лишь следствия различных изменений. Механизмов же может
быть чрезвычайно много, и процесс оказывается интегральным. Ученые под его
руководством изучают старение на модели регенерации печени после частичного
удаления. <Дело в том, что печень входит в систему защиты организма, а эта
система очень гибка и в значительной степени обеспечивает адаптацию всего
организма, рассказывает А.И.Божков.
Регенерирующая печень очень близка к опухоли там работают все те же
факторы, которые вызывают рост новообразования, и цитокины, и
интерлейкин-6, и факторы роста. Удивительное явление регенерация
останавливается, когда печень доходит до своей исходной массы. Однако так
получается только в молодом возрасте>. Харьковские ученые задались необыч
ным вопросом: почему в пожилом возрасте печень регенерируется не полностью:
потому что старый организм не способен к регенерации, или потому, что в
этом нет необходимости. Для опытов взяли мышей классических для
геронтологии возрастов: 1-3 месяца и 12-24 месяца, а восстановление массы
печени рассчитывали относительно исходной массы. Как оказалось, спустя
месяц у молодых печень восстанавливалась на 98-100%, а у старых на
80-90%. Этот результат не нов: еще в шестидесятых годах было установлено, ч
то причина отставания во времени снижение способности к синтезу ДНК.
Новый же результат можно получить, если взять за основу расчета не массу, а
функциональность печени: в этом случае старые и молодые животные не отлич
аются! А вот строение печени у них разное у молоды* * *егенерация идет
за счет увеличения числа клеток-гепатоцитов, а у старых путем увеличения
числа ядер в них, то есть работает внутриклеточная регенерация. У пожилого
организма больше жизненный опыт, поэтому печень старой мыши регенерирует не
так, как у молодой. Если это не учитывать, можно впасть в заблуждение. <Поч
ему это может происходить? Может быть, потому, что есть <клетки памяти>,
которые запечатлевают особенности предыдущих адаптации организма,
накапливают опыт, который в будущем неизбежно приводит к другой реакции при
очередной адаптации? говорит А.И.Божков. Чтобы ответить на этот вопрос,
мы придумали сложный эксперимент из нескольких воздействий>.
Ученые сначала удаляли у подопытных мышей часть печени, а после того как
она восстановилась, травили их медным купоросом. Животные выдерживали
летальные дозы! Как оказалось, и здесь сработал эффект системы отсчета.
Если дозу рассчитывать на массу тела, то старые мыши оказывались менее
устойчивыми к яду. Но геронтологи знают, что старые мыши всегда
перекормлены, у них много жира. Поэтому нельзя считать на массу животного.
Пересчет доз на массу печени показал, что старые лучше сопротивляются яду.
Получается, что ответная реакция на некое воздействие определяется теми
воздействиями, которые организм получил (или не получил) до того. То есть
всей историей его жизни.
<Если абстрагироваться от очевидного факта старения, то откроется закон
жизни: мы выживаем в любых условиях и это результат всей эволюции. Однако
как следствия выживания накапливается эпигенетической памяти и однажды ее
становится слишком много. Получается, что старение не изменение
надежности системы; мы скатываемся в патологию из-за однажды возникшей
необратимости: система адаптируется так, что не способна выходить на
уровень гомеостаза. Если стереть память, избавиться от груза прошлых
адаптаций, то можно омолодить организм. Поскольку процесс дифференцировки
клеток необратим, то путь к омоложению показывают стволовые клетки. А
геронтологи должны изучать эпигенетику и понять, в чем различие молодого и
старого организмов>, считает А.И.Божков.

Сага о свободных радикалах

Йоги еще три тысячи лет назад предположили, что каждому живому существу
дано определенное число вдохов и выдохов исчерпав его, существо умирает.
Свободнорадикальная гипотеза старения, то есть основная альтернатива
гипотезе запрограммированного старения, в ее нынешнем виде, по сути,
основана именно на этой идее, и не без причины. Еще в 1908 году немецкий
физиолог М.Рубнер обратил внимание на то, что время жизни линейно зависит
от размеров тела. Например, мышь живет 3,5 года, собака 20 лет, лошадь
46, слон 70. Из закономерности выпадают только не самые крупные, но зато
высокоинтеллектуальные существа вроде человека. И дело тут в интенсивности
обмена, которая пропорциональна весу тела. А интенсивность обмена есть не ч
то иное, как потребление кислорода, переработка которого неизбежно ведет к
образованию свободных радикалов.
Свободнорадикальная гипотеза возникла после того, как ее автор,
американский биохимик Д.Харман в 1954 году предположил, что именно реакции
со свободными радикалами служат главной причиной накопления повреждений в
живом организме. Строго говоря, впервые мысль о том, что организм умирает
из-за накопившихся в результате жизни ядов, высказал И.И.Мечников еще в нач
але XX века, а предположение о вине свободных радикалов в развитии раковой
опухоли Н.М.Эмануэль в том же 1954 году (он основывался на сходстве
кинетики цепной реакции и развития опухоли). Однако идея о причастности
радикалов к старению принадлежит именно Харману. А раз так, то и бороться
со старением нужно с помощью их ингибиторов тех самых антиоксидантов, о
благотворном действии которых на здоровье рассказывает реклама биодобавок и
натуральных продуктов. Повод для подобных рассказов действительно имеется
если взять мышей, которые ученые обрекли на раннюю смерть, специально
выведя короткоживущие линии, то выяснится, что антиоксиданты способны
продлить их короткую жизнь на треть примерно восстановить срок,
отведенный природой среднестатистической мыши. Однако когда дело доходит до
конкретного вопроса: как и на какие радикалы действуют антиоксиданты, да и
что эти радикалы разрушают в организме, возникают проблемы.
После появления идеи многие научные группы начали искать свободные радикалы
в клетках живых существ. Изначально предполагалось, что они могут
принадлежать к трем разным видам: супероксид-радикал Оv(2),
гидроксил-радикал ОН* и радикал ROO*. Однако первые исследования показали,
что ничего этого в живых клетках нет.
Прорыв состоялся в 1969 году, когда МакКорд и И.Фридович выяснили функцию
одного до тех пор загадочного белка эритрокупреина (нетрудно догадаться
по названию, что в этом белке имеется медь, а кроме того цинк; бывают еще
и разновидности с марганцем или железом).

Рис 2. У 10-месячной мыши слева стараниями шведских исследователей часы
пошли слишком быстро

Как оказалось, этот белок фермент для реакции превращения двух
супероксид-радикалов Оv(2) и двух ионов водорода в перекись водорода и
молекулу кислорода, за что его назвали супероксиддисмутазой. А раз в клетке
есть фермент, занятый утилизацией супероксида, значит, должен быть и сам
супероксид.
Теоретически он может появляться при окислении многих веществ. Опыты со
свободным, то есть взятым вне живой клетки, супероксидом показали, что это
вещество весьма опасно и жиры (а стало быть, мембраны клеток) окисляет, и
белки, и нити ДНК расплетает, и даже целые клетки может разрушать.
Супероксиддисмутаза его активность снижает, а если ей помогает еще один
фермент каталаза, которая разлагает перекись водорода, то вредоносность
супероксида почти сходит на нет. Так возникло подозрение, что суть вовсе не
в супероксиде, а в продукте его реакции с перекисью. Как установили в
тридцатые годы Габер и Вайс, при этой реакции образуется ОН*, который столь
активен, что реагирует с первым попавшимся на его пути органическим
веществом. Косвенным признаком того, что все именно так и происходит внутри
клетки, служит наличие на ДНК любого организма следов встреч с молекулами
ОН*. Это 8-окси-2'-дезоксигуанозины, то есть продукты присоединения ОН к
гуанозинам цепочки ДНК. В среднем в ядрах клеток находят 7500 таких
оснований, а в ДНК митохондрий в десятки раз больше. Поскольку реакцию
Габера Вайса ускоряют металлы с переменной валентностью, отсюда прямо
следует широко распространенное мнение о вреде тяжелых металлов и жизни в
городе, где этих металлов, что в воздухе, что в воде хоть пруд пруди и
поэтому клетки горожан должны значительно сильнее страдать от радикалов, ч
ем у сельских жителей.

Митохондрии-берсерки

Однако вопрос о том, откуда же все-таки берется супероксид-радикал в живой
клетке, долго оставался открытым. Конечно же, основными подозреваемыми были
митохондрии, ведь почти весь кислород, который поступает в организм,
оказывается именно в них, где его употребляют для синтеза главного источ
ника энергии АТФ. Однако только в 1978 году Х.Ноль и Д.Хегнер
опубликовали в <Европейском журнале биохимии> статью, в которой сообщили, ч
то им удалось зафиксировать факт синтеза супероксид-радикала живыми
митохондриями и, более того, митохондрии из клеток сердца старых крыс
синтезировали его больше, чем из сердец молодых.
<Однако мало кто из цитировавших эту работу (тогда и сейчас) обратил
внимание на то, что в этих экспериментах использовался специфический
ингибитор электрон-транспортных цепей митохондрий антимицин А, говорит
доктор биологических наук В.К.Кольтовер из черноголовского Института
проблем химической физики РАН. Интактные митохондрии способны
генерировать заметное количество Оv(2)- лишь в присутствии антимицина А. В
этих условиях, весьма далеких от физиологических, электронный транспорт
блокируется на уровне коэнзима Q, и последнему ничего не остается, как <
сбрасывать> электроны на кислород с одноэлектронным восстановлением его до
Оv(2)". Обычно же идет двухэлектронное восстановление Оv(2) до Нv(2)О, и
поэтому радикалы не должны возникать. Откуда же берутся Оv(2)~?
По-видимому, впервые ответ на этот вопрос был дан в наших работах. Мы
исходили из того, что митохондриальные ферменты

Рис 3. Супероксиддисмутаза быка

это молекулярные машины, в основе работы которых лежит их способность
изменять свою конформацию. На них действуют случайные факторы, например
флуктуации температуры. Все это ограничивает надежность, поэтому нормальный
перенос электронов в митохондриях неизбежно чередуется со случайными
сбоями, при которых происходит одноэлектронное восстановление Оv(2) и
возникают радикалы Оv(2)". Кроме того, надежность биоконструкций снижается,
когда условия их работы отличаются от оптимальных. Действительно, в
митохондриях сердца, испытавших острый дефицит кислорода, интенсивность
генерации радикалов Оv(2)~ настолько возрастает, что их удается
зарегистрировать и без антимицинового блока. А гипоксия это характерное
состояние тканей старых животных, в особенности сердца и скелетных мышц, и
если принять во внимание, что с возрастом снижается эффективность
репарационных процессов в клетках и тканях, то можно заключить, что
митохондрии могут быть интенсивными генераторами Оv(2)~ не только in vitro,
но также in vivo. Согласно оценкам, несколько радикалов из миллиона обходят
ловушку супероксиддисмутазы и наносят удар.
Очевидно, что супероксид-радикал, возникнув в митохондрии, именно ее и
поражает в первую очередь. А поврежденная митохондрия страшная опасность
для всей клетки: между ее мембранами спрятан белок, который включает
программу смерти клетки апоптоз. Поры же в мембранах, через которые этот
белок выходит внутрь клетки, как раз и открываются при большой концентрации
Оv(2)~. Так возникает механизм действия свободных радикалов: осознав, что
больше не сможет поставлять клетке энергию и та обречена на голодную
смерть, гибнущая митохондрия применяет свой <кинжал милосердия>.
Если клетка умирает, на смену ей из стволовой клетки появляется замена.
Однако есть мнение, что стволовые клетки не могут делиться бесконечно и
рано или поздно кончаются. Да и в самих стволовых клетках есть свои
митохондрии, которые, как было сказано выше, во время своей работы только и
делают, что портятся. А раз так, значит, способности системы репарации
все-таки не безграничны, и по мере исчерпания стволовых клеток в организме
начинаются поломка за поломкой. Это и называется старость. Например, челове
ческий мозг самая защищенная от действия свободных радикалов часть
организма мог бы жить все 250 лет, но какая-нибудь другая ткань организма
его подводит и умирает раньше.
У этой точки зрения, как и у всех остальных, есть свои прямые
подтверждения. Например, мыши с мутацией одного из генов, отвечающих за
включение апоптоза, живут на треть дольше, чем обычные животные. А у линий
долгоживущих мышей в мозге, да и в других тканях, существенно повышена
активность супероксиддисмутаз с различными металлами.
Так круг замыкается. Митохондрии, которые повинны во многих наследственных
болезнях, в очередной раз оказываются подозреваемыми в старении отдельного
организма. Однако ответ на вопрос о том, почему человеческой жизни положен
предел в 120 лет и что нужно сделать для того, чтобы его перешагнуть, от
этого не становится более близким. В самом деле, чем митохондрии секвойи лу
чше? А ведь живет же тысячелетиями...