Патогенез МС и СД 2 типа
Патогенез СД 2 типа гетерогенен. Основными патогенетическими звеньями являются: инсулинорезистентность (ИР), нарушение секреции инсулина и заболевания поджелудочной железы или другие эндокринные синдромы (синдром Иценко-Кушинга, акромегалия, феохромоцитома и т.д.). По классификации ВОЗ 1985 г. выделяют СД 2 а типа (без ожирения) и 2 б типа (с ожирением). Под СД 2 а типа может скрываться медленно прогрессирующий СД 1 типа. В 90% случаев встречается СД 2 б типа, в основе патогенеза, которого лежит ИР. Не у всех лиц, страдающих ожирением, развивается СД. Однако ожирение 1-й степени в 3 раза, 2-й степени в 5 раз и 3-й степени в 10 раз увеличивает риск развития СД. В патогенезе СД 2 типа прослеживается определенная стадийность: врожденная склонность к гиперинсулинемии (ГИ) и ожирению при избыточном питании и низкой физической активности определяет развитие тканевой ИР, что приводит к нарушению толерантности к глюкозе (НТГ) и формированию МС с последующим развитием СД 2 типа с ГИ, с исходом в СД II типа с истощением b -клеток и формированием инсулинопотребности.
Таким образом, МС с ИР на фоне ГИ и ожирения можно рассматривать как предстадию СД 2 типа. Распространенность МС составляет от 5 до 20% (J.Desperes, 1994). До настоящего времени нет единого мнения о первопричине метаболических нарушений в патогенезе МС. Одни авторы (V.Sulomaa, 1991) рассматривают ИР, другие (R.Donahue, 1996; P.Jansson, 1998) - ожирение с нарушением липидного обмена как основное патогенетическое звено, запускающее развитие сложных метаболических нарушений и АГ. Кроме того, существуют исследования, показывающие развитие МС вследствие длительного течения эссенциальной АГ (S.Julius, 1991; K.Masuo, 1997). Еще в 1988 г. G.Reaven высказал предположение об участии ИР и ГИ в патогенезе АГ, СД 2 типа и ИБС и предложил термин синдрома X или МС, включающего в себя:
1) инсулинорезистентность;
2) нарушение толерантности к глюкозе;
3) гиперинсулинемию;
4) повышение холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ);
5) снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП);
6) АГ.
В 1989 г. N.Kaplan ввел термин "смертельный квартет" или синдром ИР и объединил в их составе:
1) андроидное ожирение;
2) нарушение толерантности к глюкозе;
3) гиперинсулинемию;
4) АГ.
В последние годы ряд исследователей дополнили МС новыми характеристиками, такими как: гиперурикемия, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), гиперфибриногенемия и даже склерокистоз яичников и т.д. И все-таки большинство исследователей к настоящему времени предпочитают представленное G.Reaven определение МС, основной причиной которого, определяющей развитие полиметаболических нарушений, АГ и сердечно-сосудистых осложнений, является ИР.
Сочетание АГ с МС, так же как и с СД 2 типа, значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и ранней смертности. АГ - один из наиболее часто встречаемых синдромов у лиц с ИР, а у больных с СД 2 типа ее частота в 2 раза выше, чем в популяции. Существует много общих патогенетических механизмов в развитии АГ и метаболических нарушений при МС, однако они еще не до конца выяснены.
ИР вызывает компенсаторную ГИ, которая с годами становится недостаточной для утилизации глюкозы и приводит к развитию гипергликемии и СД 2 типа. ГИ повышает активность симпатической нервной системы, вызывая увеличение сердечного выброса, спазм сосудов и повышение периферического сопротивления. Кроме того, инсулин повышает реабсорбцию натрия в канальцах почек, приводя к гиперволемии и повышению содержания ионов натрия и кальция в стенках сосудов, спазмируя их. Инсулин усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, сужая их просвет и увеличивая общее периферическое сопротивление (рис. 1).
Микроангиопатия сосудов почек приводит к развитию диабетической нефропатии, также участвующей в патогенезе и прогрессировании АГ.
Развитие атеросклероза почечных артерий вследствие дислипидемии в 8-60% случаев приводит к развитию реноваскулярной АГ (D.Gordonnier, 1996; D.Boeri, 1998). Последние исследования взаимосвязи ожирения, гиперлептинемии и АГ позволили получить новое представление о патогенетических механизмах АГ при МС. У лиц с абдоминальным ожирением обнаруживают высокий уровень лептина в крови, синтезируемого висцеральной жировой тканью. Лептин регулирует чувство насыщения на уровне дугообразного ядра гипоталамуса, от которого к паравентрикулярному ядру тянется богатая сеть аксонов. Стимуляция паравентрикулярного ядра приводит к активации ряда симпатических нервов (почечных, надпочечниковых и висцеральных) и повышению концентрации катехоламинов в плазме. Кроме того, специфическая модуляция активности оксида азота в клетках паравентрикулярного ядра также может лежать в основе повышения активности симпатической нервной системы.
Не менее важна и роль эндотелия в условиях ИР в развитии АГ, когда наблюдается усиление продукции вазоконстрикторов - эндотелина, тромбоксана А2 простагландина F2 и уменьшение вазодилататоров - простациклина и оксида азота.
АГ у больных СД 2 типа и МС имеет особенности клинического течения. Большинство этих больных относятся к группе нон-дипперов, т.е. у них отсутствует физиологическое снижение уровня АД в ночное время, что и обусловливает повышенный риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений (R.Lindsay, 1995; C . Farmer 1998). Течение АГ при МС и СД 2 типа определяется выраженностью полиметаболических нарушений, каждое из которых является самостоятельным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, и присоединением этих осложнений.
Нарушение углеводного обмена и СД 2 типа необходимо рассматривать как комбинацию факторов риска, которые следует диагностировать и лечить на самых ранних стадиях. Эффективность лечения гипергликемии и АГ была подтверждена недавно опубликованными данными широкоизвестного проспективного обследования больных СД, проведенного в Великобритании (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS). В список основных задач сегодняшнего дня в области здравоохранения должны войти разработки и внедрение программ профилактики и лечения ожирения, МС и СД, а также образовательных программ для населения. Целью этих мероприятий должно стать осознание необходимости неотложного лечения не только гипергликемии, дислипидемии, но и АГ. По данным UKPDS, установлено, что лечение, направленное на достижение и поддержание жестких целевых показателей АД у больных СД 2 типа и АГ, снижало частоту микроангиопатий на 37%, поражения головного мозга на 44% и смертности на 32%.

Лечение МС и СД 2 типа
Главными целями терапии больных СД 2 типа и МС в сочетании с АГ следует считать:
- снижение массы тела;
- достижение хорошего метаболического контроля;
- достижение оптимального уровня АД;
- предупреждение острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений.
Первостепенной и патогенетически обоснованной задачей лечения данной категории пациентов являются мероприятия, направленные на снижение массы тела и нормализацию метаболических нарушений у больных СД 2 типа и МС с ожирением. Таким больным необходимо рекомендовать и рассчитывать гипокалорийную диету со сниженным содержанием жиров в потребляемой пище до 20-30% и повышение доли углеводов до 50-60%, которая способствует снижению массы тела, повышению чувствительности ткани к инсулину, улучшению липидного профиля и снижению АД. Следует ограничить легко усваиваемые углеводы и отдать предпочтение углеводам с длинной цепью, которые расщепляются медленно. Диета должна иметь гиполипидемическую направленность: допустимое содержание ненасыщенных жиров не должно превышать более 10%. Исследование Мальмо показало, что у пациентов, соблюдавших диету, смертность упала до 3,2%, что ниже, чем в общей популяции. При снижении массы тела даже на 5% от исходной достигается достоверное улучшение показателей гликозилированного гемоглобина, глюкозы, инсулина и липидов. Без диетотерапии любое лечение обречено на неудачу.
Целесообразно рекомендовать всем больным с ожирением усиление физической активности, так как это улучшает толерантность к глюкозе, снижает концентрацию инсулина и улучшает липидный спектр.
При недостаточной эффективности немедикаментозных мероприятий в отношении снижения массы тела и в случаях, когда индекс массы тела (ИМТ) более или равен 30кг/м ² , или ИМТ более или равен 27 кг/м ² в сочетании с абдоминальным ожирением, наследственной предрасположенностью к СД 2 типа, наличием факторов риска (дислипидемия, СД 2 тип, АГ), показано применение фармакологических средств для ее снижения. Препараты для лечения ожирения подразделяются на следующие группы:
1. Центрального действия (фентермин, мазиндол, дексфенфлюрамин, сибутрамин, флюоксетин)
2. Периферического действия (орлистат, метформин)
3. Различного действия (термогенные симпатомиметики, гормон роста, андрогены).

Препараты, способствующие снижению массы тела
В широком арсенале средств, направленных на снижение массы тела, предпочтение отдается препарату периферического действия орлистату в связи с его доказанной безопасностью, высокой селективностью и уникальным механизмом действия. Орлистат - мощный ингибитор желудочно-кишечных липаз, уменьшающий всасывание жиров пищи на 30%, что создает дефицит калорий по сравнению с применением только диеты. Орлистат не действует на другие ферменты желудочно-кишечного тракта, не влияет на всасывание белков, фосфолипидов, углеводов. Он практически не всасывается в кровь и не меняет активность системных липаз. Кроме того, в результате лечения орлистатом отмечается значительное улучшение показателей холестерина (ХС), ЛПНП и соотношение ЛПНП/ЛПВП, уровня триглицеридов и аполипопротеида В, причем этот эффект не зависит от степени снижения массы тела. Результаты длительного лечения ксеникалом показали, что он в сочетании с диетой значительно лучше способствует снижению АД у больных ожирением и АГ чем только диетотерапия, что уменьшает степень сердечно-сосудистого риска.

Сахароснижающие препараты
Лечение больных СД 2 типа сахароснижающими препаратами (ССП) необходимо начинать:
- при недостаточной эффективности немедикаментозных методов лечения;
- уровне гликозилированного гемоглобина (Hb A1с) более 6,5%, глюкозы плазмы натощак (ГПН) более 6 ммоль/л;
- у больных без ожирения и других факторов риска при Hb A1с более 7,5% и ГПН больше или равной 7 ммоль/л.
Очень важно достижение максимальной компенсации СД, и это доказали данные многоцентрового исследования UKPDS 33, которые показали снижение риска микрососудистых осложнений при строгом достижении целевых значений Hb A1с, не снижая риска макрососудистых осложнений.
Группа сахароснижающих препаратов, применяемых для лечения СД, достаточно большая и продолжает пополняться. В нее входят производные сульфанилмочевины (ПСМ), бигуаниды, секретогоги, тиазолиндионы, ингибиторы альфа-глюкозидазы. Самая большая группа представлена ПСМ. В настоящее время применяются ПСМ второй генерации: глибенкламид, гликлазид, гликведон, глимепирид, глипизид. ПСМ усиливают собственную секрецию инсулина непосредственно в воротную вену печени, хорошо комбинируются с другими ССП, практически не обладают побочными эффектами. ПСМ реализуют свой эффект путем закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов, расположенных не только на поверхности b -клеток поджелудочной железы, но и в миокарде, и в стенках сосудов. В 1971 г. группа UGDP сообщила о нежелательном влиянии ПСМ на сердечно-сосудистую систему, связанном с блокадой К - АТФ-каналов в сердце и гладкомышечной ткани сосудов. Недавно созданная пролонгированная форма препарата гликлазид в исследованиях F.Ashcroft (1999) продемонстрировал высокую b -клеточную селективность, практически не влияя на К - АТФ-зависимые каналы сердца и сосудов, что выгодно отличает его от других ПСМ. Новая лекарственная форма гликлазида обеспечивает однократный прием, равномерное высвобождение гликлазида на протяжении 24 ч и адаптирована к циркадным колебаниям гликемии у больных СД 2 типа.
В группе бигуанидов в настоящее время широкое применение получил метформин, особенно у больных с ожирением. Механизм действия метформина связан с усилением поглощения глюкозы скелетными мышцами за счет снижения периферической ИР, а также с подавлением печеночного глюконеогенеза. Однако, данные закрытого исследования UKPDS показали высокое количество сердечно-сосудистых осложнений у лиц, получавших метформин, в связи с чем его применение противопоказано больным, страдающим ИБС.
Последнее время широко применяется акарбоза, которая замедляет процессы последовательного ферментирования и всасывания углеводов во всей тонкой кишке. Снижение концентрации глюкозы в портальной крови способствует ее лучшей утилизацией печенью. Такой механизм действия приводит к снижению уровня постпрандиальной гипергликемии на 20%.
В 2000 г. в России зарегистрирован первый препарат из группы тиазолиндионов - пиоглитазон. Это новый класс препаратов, действующий на основные метаболические нарушения синдрома ИР. Тиазолиндионы снижают резистентность тканей к инсулину, активируя новые клеточные рецепторы - пероксизом - пролиферативно-активаторные рецепторы и через активацию этих рецепторов смягчают метаболические нарушения у больных СД 2 типа, таким образом обеспечивая не только гликемический контроль, но и снижая число сердечно-сосудистых осложнений.

Антигипертензивные препараты
При выборе гипотензивных препаратов для лечения АГ у больных СД 2 типа и МС необходимо учитывать не только патогенетические механизмы и особенности клинического течения АГ, но и влияние их на ИР, углеводный и липидный обмены. Целью медикаментозной гипотензивной терапии при СД 2 типа является снижение риска острых и отдаленных сердечно-сосудистых, почечных осложнений и смертности, в связи с чем JNC VI и ВОЗ/МОАГ рекомендуют для снижения прогрессирования нефропатии у диабетиков достигать уровня АД не выше 130/85 мм рт.ст. Эти данные базируются на результатах проспективных исследованиях UKPDS, НОТ, которые продемонстрировали, что именно такой уровень АД безопасен в отношении развития острых сердечно-сосудистых осложнений, смертности и госпитализации. И, что более важно, строгое достижение целевых уровней АД, независимо от применяемых групп гипотензивных препаратов, само по себе больше снижает риск микро- и макроангиопатий, чем специфическая терапия этих осложнений (UKPDS 38 и 39) (рис.2).

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)
Гипотензивными препаратами выбора для лечения АГ при МС и СД 2 типа являются ИАПФ, поскольку достаточно убедительно показано их органопротективное и метаболически нейтральное действие в ряде крупных исследований. Так, результаты исследования CAPPP показали, что в группе больных СД, получавших каптоприл в качестве антигипертензивной терапии, риск смертности и развития сердечно-сосудистых осложнений был значительно ниже, чем в группах больных СД, получавших обычную антигипертензивную терапию (диуретики и b -блокаторы). По данным 5-летнего проспективного рандомизированного двойного слепого исследования ABCD, в котором сравнивали эффекты эналаприла и нисолдипина на уровень АД и развитие сердечно-сосудистых осложнений, в группе лиц, получавших эналаприл, риск фатальных и нефатальных ОИМ был в 10 раз меньше, чем у лиц, получавших нисолдипин, хотя оба препарата были одинаково эффективны для достижения целевого уровня АД и одинаково нейтральны в отношении углеводного и липидного обменов. Результаты рандомизированного контролируемого многоцентрового исследования UKPDS 39, в котором сравнивали эффекты терапии атенололом и каптоприлом на протяжении 9 лет у пациентов с СД 2 типа, также показали преимущество каптоприла в отношении влияния на метаболические нарушения перед атенололом, который ухудшал состояние углеводного и липидного обмена при идентичном гипотензивном и органопротективном эффекте.
Действие ИАПФ связано с блокадой АПФ, при этом в крови снижается концентрация ангиотензина II - мощного вазоконстриктора и повышается содержание брадикинина и почечных простагландинов, оказывающих вазодилатирующее действие, в результате чего снижается общее периферическое сопротивление сосудов. Преимуществом ИАПФ является их нейтральное действие на углеводный и липидный обмены, продемонстрированное в исследованиях UKPDS. Кроме того, была обнаружена способность ИАПФ повышать чувствительность тканей к инсулину, и ряд исследователей доказали их прямое гипохолестериновое действие. Популярность ИАПФ возросла благодаря их выраженному органопротективному эффекту, независимому от гипотензивного эффекта. Нефропротективный эффект ИАПФ обусловлен тем, что, блокируя образование ангиотензина II, они обеспечивают расширение выносящей артериолы клубочков, снижая тем самым внутриклубочковое гидростатическое давление (H.Marre, 1992; S.Brown, 1993). У больных СД и АГ антипротеинурический эффект усиливается значительным гипотензивным эффектом ИАПФ. При изучении влияния ИАПФ на функцию эндотелия был обнаружен еще один возможный механизм их ангиопротективного действия. Известно, что ангиотензин II подавляет секрецию эндотелием оксида азота и стимулирует секрецию эндотелина I. ИАПФ, блокируя синтез ангиотензина II, восстанавливают баланс эндотелиальных вазоактивных факторов, способствуя нормализации тонуса сосудов.
Кардиопротективный эффект ИАПФ убедительно доказан результатами многоцентровых исследований ABCD, UKPDS, FACET. В исследовании FA C ET были включены больные с СД 2 типа с АГ для сравнения эффекта терапии фозиноприлом и антагонистом кальция амлодипином в отношении сердечно-сосудистых осложнений. Результаты исследования показали значительно меньшую частоту развития ОИМ, нестабильной стенокардии, ОНМК в группе больных, получавших фозиноприл, по сравнению с больными, получавшими амлодипин, несмотря на более эффективное снижение систолического АД в этой группе.

Блокаторы кальциевых каналов
Для лечения АГ у больных с СД II типа и МС также можно применять антагонисты кальция пролонгированного действия, поскольку они не оказывают неблагоприятного действия на углеводный и липидный обмен. Предпочтение отдается недигидропиридиновым антагонистам кальция (группа верапамила и дилтиазема), так как они оказывают больший кардио- и ренопротективный эффект, занимая второе место после ИАПФ. Дигидропиридиновые пролонгированные антагонисты кальция обладают менее выраженным нефропротективным эффектом, а нифедипин короткого действия оказывает неблагоприятный эффект и на сердце, и на почки (P.Weidmann, 1995).

b -Адреноблокаторы
Длительное время b -блокаторы ограниченно применялись для лечения АГ у больных СД в связи с их воздействием не только на b ₁ -адренорецепторы сердца, но и на b ₂ -адренорецепторы сосудов бронхов, печени, что приводило к спазму сосудов, бронхоспазму, нарушению углеводного и липидного обмена, что доказали данные многоцентрового исследования UKPDS, а результаты 6-летнего проспективного многоцентрового исследования ARIC показали, что в 28% случаев в группе больных с АГ без СД, получавших b -блокаторы, через 6 лет развился СД 2 типа.
Для устранения побочных эффектов фармакологи создают b -блокаторы с высокой селективностью, способные блокировать только b ₁ -адренорецепторы, такие как метопролол, бисопролол, небиволол. Препаратом выбора у больных СД и МС является небиволол, который помимо высокой кардиоселективности обладает свойством стимулировать выработку оксида азота, являющегося мощным вазодилататором. А у больных СД 2 типа, как уже было сказано, снижается выработка оксида азота эндотелием. Кроме того, небилет не оказывает влияния на углеводный и липидный обмен.

Диуретики
Применение диуретиков у больных СД 2 типа оправдано в связи с тем, что в патогенезе АГ при СД немаловажную роль играют задержка натрия и гиперволемия. Однако не все диуретики безопасны и эффективны у больных СД.
Применение тиазидовых диуретиков нежелательно в связи с их диабетогенным эффектом, повышением ИР на 20% и неблагоприятным влиянием на углеводный и липидный обмен. Применение петлевых и калийсберегающих диуретиков также нежелательно по вышеописанным причинам.
В последние годы были созданы новые препараты, тиазидоподобные, но существенно отличающиеся от них по своим свойствам, такие как индапамид, ксипамид. Индапамид в средней терапевтической дозе действует как гипотензивный препарат за счет сосудорасширяющего эффекта и не оказывает диуретического эффекта. При увеличении дозы до 25 мг в сутки гипотензивный эффект не возрастает, зато увеличивается его диуретическое действие. Индапамид при длительной терапии не влияет на углеводный и липидный обмен, не ухудшает функцию почек и даже способен снижать микроальбуминурию, что делает его безопасным для лечения АГ у больных СД (R.Donnelly, 1996). Ксипамид, хотя структурно схож с тиазидными диуретиками, отличается от них местом приложения его действия - наружная сторона канальца. Ксипамид, так же как и индапамид, не ухудшает почечной гемодинамики и нейтрален в отношении углеводного и липидного обмена.

Препараты центрального действия
Применение препаратов центрального действия, стимуляторов a ₂ -адренорецепторов (клонидин, метилдопа), блокирующих периферическую симпатическую нервную систему, тем самым, снижая уровень катехоламинов и общее периферическое сопротивление, сопровождалось большим числом побочных эффектов, самым опасным из них являлся "синдром отмены". Недавно созданные препараты центрального действия лишены этих многочисленных недостатков. Это препараты активаторы I ₂ -имидазолиновых рецепторов (моксонидин), которые не вызывают синдрома отмены. Больным СД эта группа препаратов показана еще и в связи с их свойством улучшать чувствительность тканей к инсулину и углеводный обмен. Кроме того, они обладают выраженным кардиопротективным действием, способностью уменьшать гипертрофию левого желудочка, уступающую только ИАПФ (B.Dahlof, 1992)

Гипотензивные средства	Риск осложнений и смертности
	сердечно-сосудистых	почечных
a -Адреноблокаторы	­	?
b -Адреноблокаторы	Ї	Ї
ИАПФ	Ї	Ї
Диуретики	Ї	Ї
Антагонисты кальция:
Недигидропиридиновые	Ї	Ї
Дигидропиридиновые	­	-
Блокаторы рецепторов к ангиотензину	Ї ?	?

a -Адреноблокаторы
Несмотря на ряд преимуществ a -блокаторов в отношение метаболических нарушений (способностью снижать ИР, улучшать углеводный и липидный обмен), их применение у больных с СД не показано, так как ряд исследований выявил риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений и смертности у лиц, принимающих a -блокаторы.
Результаты лечения хронических заболеваний, таких как СД и АГ, часто вызывают разочарование и не достигают оптимального уровня, несмотря на правильно установленный диагноз и подбор адекватной терапии. Эффективность лечения этих заболеваний определяется не только правильностью выбранной терапевтической тактики, но и уровнем комплайенса пациентов. Термин "комплайенс" вошел в медицинскую терминологию в 1976 г. и определяется как "степень, в которой поведение пациента (в отношение приема препаратов, соблюдение соответствующей диеты или требуемого образа жизни) совпадает с рекомендациями врача" (R.Haynes, 1979). "Пациенты часто лгут, когда утверждают, что принимают нужные лекарства, чтобы успокоить врача или избежать осуждения" - говорил Гиппократ. Комплайенс необходим для достижения успеха в лечении хронических заболеваний, определения конечного прогноза и важен с экономической точки зрения. Blackwell считает, что достижение целей лечения возможно при соблюдении следующих условий:
- точного диагноза;
- выбора препарата с прогнозируемой эффективностью и минимальными побочными эффектами;
- добровольной готовности пациента стать партнером врача, а затем и самостоятельно управлять заболеванием.
Таким образом, для успешного лечения АГ у больных СД 2 типа и МС наряду с использованием немедикаментозных и медикаментозных методов лечения ожирения и СД необходим тщательный выбор гипотензивных препаратов с учетом их влияния на углеводный, липидный обмен и их органопротективного действия при хорошем комплайенсе, который достигается упрощенным режимом приема препаратов (ретардные формы), обучением больных и хорошим психологическим контактом врача с пациентом