Постковидный синдром и пожилые люди (The Lancet)

Перевод обзорной статьи по проблеме постковидного синдрома у пожилых людей из журнала The Lancet Healthy Longevity

Авторы: Victoria Mansell, Sally Hall Dykgraaf, Prof Michael Kidd, Prof Felicity Goodyear-Smith

Оригинал: Long COVID and older people

Copyright: © 2022 The Author(s). Published by Elsevier Ltd. Лицензия Creative Commons Attribution (CC BY 4.0)

Аннотация

Постковидный синдром представляет собой совокупность признаков и симптомов, которые развиваются во время и/или после инфекции COVID-19, продолжаются свыше 12 недель и не объясняются альтернативным диагнозом. Особого внимания этот синдром заслуживает у пожилых пациентов (65 лет и старше). Пожилые люди чаще страдают от постковидного синдрома по сравнению с молодыми. В то же время постковидный синдром способствует возникновению или обострению хронических заболеваний, которые обычно встречаются у пожилых людей. Кроме того, не стоит недооценивать социальные последствия локдаунов и, как следствие, ограничение социальных связей у пожилых пациентов, а также возможные потери среди близких в результате пандемии, что может приводить к когнитивным нарушениям и синдрому хронической усталости. Вакцинация против COVID-19 снижает вероятность возникновения постковидного синдрома, что подчеркивает важность этих профилактических мероприятий, в особенности у пожилых людей. Представителям здравоохранения следует учитывать постковидный синдром при дифференциальной диагностике других заболеваний у пожилых людей, проводить междисциплинарную оценку и лечение остаточных симптомов. Внимание к физиологическим, психологическим и функциональным последствиям перенесенной COVID-19 способно улучшить состояние здоровья и качество жизни пожилых людей.

Введение

Постковидный синдром - состояние, возникающее после перенесенной коронавирусной инфекции. Термин «постострые последствия COVID-19» описывает прямые эффекты вируса, основанные на подтвержденной причинно-следственной связи [1]. ВОЗ определяет постковидный синдром как состояние «с вероятной или подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, обычно через три месяца после начала заболевания, с симптомами, которые длятся не менее двух месяцев и не могут быть объяснены другим диагнозом.

Неспецифические симптомы включают в себя усталость, одышку, когнитивные нарушения и другие состояния, влияющие на повседневную жизнь» [2]. Симптомы могут возникать в период COVID-19 и сохраняться после или появляться только после выздоровления. Также симптомам свойственно меняться или рецидивировать с течением времени.

В этом обзоре используется термин «постковидный синдром» для обозначения последствий COVID-19. Постковидный синдром влияет на общее показатели здоровья, а также непосредственно на сердечно-сосудистую, дыхательную, нервную системы. Эти последствия нередко взаимосвязаны. В настоящее время ведутся исследования по постковидному синдрому, но пока остаются неясными его причины и патофизиологические механизмы, а также роль новых штаммов SARS-CoV-2 и эффективность вакцинации.

Хотя симптомы постковидного синдрома чаще встречаются у пациентов с тяжелым течением инфекции, требующей госпитализации [3], пациенты с легким течением также могут быть подвержены этому состоянию [4]. В систематическом обзоре [5] выявлено 55 долгосрочных эффектов, т.е. сохраняющихся не менее 2 недель после начала COVID-19, причем у 80% инфицированных пациентов развивается один или несколько таких симптомов. Пять наиболее распространенных симптомов - усталость (58%), головная боль (44%), расстройство внимания (27%), выпадение волос (25%) и одышка (24%) [5].

Другие проявления были связаны с заболеваниями легких: кашель, дискомфорт в груди, апноэ во сне и легочный фиброз; сердечно-сосудистыми заболеваниями: аритмии и миокардит; неврологическими расстройствами: деменция, депрессия, тревога и обсессивно-компульсивное расстройство; неспецифическими симптомами: шум в ушах или ночная потливость. Возраст участников исследования составлял от 17 до 87 лет, без стратификации результатов по возрасту.

Ряд исследований свидетельствует о том, что риск развития постковидного синдрома увеличивается с возрастом [6, 7, 8, 9]. Ретроспективное исследование [10] госпитализированных пациентов с COVID-19 в возрасте 65 лет и старше показало наличие постковидного синдрома у 9% (25 из 279) пациентов, причем наиболее распространенными симптомами, зарегистрированными через 90 дней, были усталость (25 [8,9%] пациентов), кашель (12 [4,3%] пациентов) и одышка (5 [1,6%] пациентов). Но данные продольного исследования показали, что риск постковидного синдрома увеличивался до 70 лет, а затем резко снижался. Но нельзя исключать ложность этого вывода из-за «выборочного риска смертности, некорректного предоставления ответов, более низкой регистрации симптомов у пожилых людей, неправильной постановки диагноза или сочетания этих факторов» [11]. Некоторые исследования [11, 12] указывают на влияние пола: постковидный синдром преимущественно распространен среди женщин, при этом мужской пол является одним из факторов риска тяжелого течения COVID-19.

Для пожилых пациентов характерен более высокий риск заболеваемости и смертности от COVID-19, а также риск развития постковидного синдрома, чем для молодых пациентов [13]. Этот обзор суммирует информацию о постковидном синдроме и ассоциированных с ним проблемах у пожилых людей. Авторы статьи определяют пожилых людей в возрасте 65 лет и старше. Данный обзор литературы представляют собой компиляцию обзоров по постковидному синдрому, а также по результатами поиска в MEDLINE.

Для поиска использовались такие термины: «состояние после COVID-19», «постострые последствия COVID-19», «постковидный синдром», «старый», «пожилой». Ученые сгруппировали статьи по следующим категориям: симптомы и распространенность постковидного синдрома; ухудшение состояния здоровья, связанное со старением; психическое и социальное здоровье; взаимосвязь между постковидным синдромом, функциональными соматическими расстройствами и синдромом хронической усталости; влияние вакцинации и противовирусных препаратов на постковидный синдром у пожилых людей и другие возможности в ведении таких пациентов.

Симптомы и распространенность постковидного синдрома

Систематический обзор [14], в который вошли 50 исследований, описывает более 100 симптомов постковидного синдрома. Дизайны исследований значительно различаются [14]. Распространенность постковидного синдрома колеблется от 10% до 80% от числа всех заболевших.  На этот показатель влияет множество факторов, в том числе дизайн исследований и характеристики участников исследования. Некоторые симптомы (потеря вкуса и обоняния) имеют тенденцию к регрессии со временем, в то время как другие могут усугубляться (например, парестезия) или сохраняться без изменений (например, одышка) [15, 16].

Распространенность постковидного синдрома среди населения Великобритании выше среди женщин в возрасте 35-69 лет из неблагополучных районов или из сфер социального обеспечения, здравоохранения и образования, а также среди инвалидов [17]. Пожилые люди с несколькими симптомами COVID-19 подвержены большему риску постковидного синдрома, который обычно проявляется стойкими симптомами усталости, одышки, боли в суставах, кашля, головной боли или потери обоняния.

Ретроспективное когортное исследование [18] из США сообщает о повышенном риске развития как минимум одного симптома постковидного синдрома COVID-19 у пожилых людей. Это может быть дыхательная недостаточность (RD=7,55, 95%ДИ от 7,18 до 8,01), усталость (5,66, от 5,03 до 6,27), артериальная гипертензия (4,43, от 2,27 до 6,37), нарушение памяти (2,63, от 2,23 до 3,13), повреждение почек (2,59, от 2,03 до 3,12), психические нарушения (2,50, от 2,04 до 3· 04), гиперкоагуляция (1,47, от 1,20 до 1,73) и нарушения сердечного ритма (2,19, от 1,76 до 2,57) [18].  Разницу рисков определяли как разницу между общей заболеваемостью группы SARS-CoV-2 и группы сравнения [18].

Возраст-ассоциированные заболевания

Симптомы постковидного синдрома неспецифичны и совпадают со многими заболеваниями, которые возникают или прогрессируют по мере старения. Дифференциальная диагностика этих заболеваний от последствий COVID-19 затруднена.

Распространенность хронических сердечно-сосудистых и респираторных заболеваний, а также сахарного диабета, ухудшающих течение COVID-19, увеличивается с возрастом [19].  В обзоре [20] установлено, что риск смертности от COVID19 увеличен среди пациентов с хроническими заболеваниями по сравнению со здоровыми; в особенности у коморбидных пациентов.

Проведенные исследования показывают, что COVID-19 может способствовать возникновению или обострению хронических заболеваний. Ученые из Великобритании [21] исследовали группу пациентов в возрасте 65 лет после стационарного лечения COVID-19 и выявили повышенный риск полиорганной дисфункции, сахарного диабета, сердечно-сосудистых и респираторных заболеваний по сравнению с общей популяцией. Таким образом, COVID-19 может провоцировать возникновение хронических заболеваний.

Результаты исследования случай-контроль [22] ветеранов США в возрасте 60-92 лет показали, что COVID-19 связан с повышенным риском неблагоприятных исходов сахарного диабета, несмотря на антигипергликемическую терапию, во всех возрастных группах. Однако риск был выше у лиц старше 65 лет и с более тяжелым течением инфекции.

Аналогичным образом, другое исследование, в которое вошли ветераны со средним возрастом 63 года и диагнозом COVID-19, выявило повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний в течение года после болезни, включая цереброваскулярные заболевания, нарушение ритма, воспалительные заболевания сердца, ишемическую болезнь сердца, сердечную недостаточность, тромбоэмболические заболевания и др., причем риски определялись независимо от возраста [23].

Ученые из Швеции продемонстрировали [24], что COVID-19 повышает риск тромбоза глубоких вен конечности, легочной эмболии и кровотечения, причем более высокий риск наблюдался у лиц старше 50 лет. Другой проспективный продольный анализ из Германии [25] показал, что тяжесть дыхательной недостаточности при COVID-19 коррелирует со степенью нарушения функции внешнего дыхания и качеством жизни в течение года после перенесенной инфекции. Напротив, результаты небольшого (n=26) проспективного исследования [26] из США показывают независимость длительности и тяжести респираторных симптомов от течения COVID-19 [26].

Психическое и социальное здоровье

Анализ опроса и данных электронных медицинских карт в Великобритании показал, что риск постковидного синдрома увеличивается с возрастом [11]. Низкий уровень физического и психического здоровья, избыточный вес или ожирение, а также наличие астмы были связаны с развитием постковидного синдрома. При этом кардиометаболические факторы не были ассоциированы с развитием синдрома [11]. Еще одно исследование из Великобритании также выявило повышенную распространенность длительного COVID у людей в возрасте 50-69 лет, в особенности у живущих в неблагополучных районах и с инвалидностью [15].

В большом исследовании [27] среди ветеранов США, переболевших COVID-19, был выявлен повышенный риск развития психических расстройств (тревоги, депрессии, стрессовых расстройств и расстройств адаптации, злоупотребления психоактивными веществами, нейрокогнитивного снижения и расстройств сна) по сравнению с контрольной группой. Чаще это наблюдалось среди госпитализированных пациентов с COVID-19 (со средним возрастом 65 лет). Однако новые психические расстройства также возникали и среди негоспитализированных (со средним возрастом 63 года) [27]. Кроме того, у переболевших COVID-19 отмечался более высокий риск психических расстройств, чем у пациентов с сезонным гриппом [27].

Исследование из Италии [28] показало, что многие пожилые пациенты продолжали жаловаться на усталость, потерю обоняния, нарушения сна, беспокойство, депрессию и когнитивную дисфункцию после выздоровления. Развитие постковидного синдрома не зависело от факта госпитализации, но степень когнитивной дисфункции была прямо пропорциональна тяжести инфекции [28]. Многие пожилые люди, особенно с легкой или умеренной деменцией, были не в состоянии справиться с нарушениями в своей жизни, включая ограничения локдауна и неспособность использовать современные технологии, что вызывало дополнительный психологический стресс и определенную степень когнитивной и двигательной дисфункции. Исследователи пришли к выводу, что причины постковидного синдрома связаны со взаимодействием биологических и психосоциальных факторов [28].

Другие исследования также обнаружили снижение функционального статуса у пожилых пациентов после COVID-19. Ученые из Германии [29] изучили пациентов в возрасте 70 лет и старше, госпитализированных по поводу COVID-19, и обнаружили, что более четверти ранее здоровых и самостоятельных пациентов после заболевания не были готовы к самообслуживанию. Исследование "случай-контроль" [30] пациентов из Нью-Йорка в возрасте 55-77 лет, госпитализированных с COVID-19, показало, что через 6 месяцев перенесенной инфекции более 90% пациентов предъявляли жалобы на беспокойство, депрессию, функциональные нарушения и нарушение сна [30].

Другое когортное исследование из Китая [31] обнаружило повышенный риск снижения когнитивных функций через 1 год после выписки из стационара в возрасте 60 лет и старше, по сравнению с контрольной группой, в число которых входили неинфицированные супруги. Ретроспективные исследования электронных медицинских карт США лиц старше 65 лет также показали связь между COVID-19 и повышенным риском постановки диагноза деменции через 6 месяцев после заражения SARS-CoV-2 [32, 33]; риск был выше у пациентов с более тяжелым течением COVID-19. Тем не менее, ученые из Великобритании [34] предположили, что даже при более легком течении заболевания пациенты в возрасте 51-81 лет с COVID-19 демонстрируют более высокий риск снижения когнитивных функций и более выраженные изменения при МРТ-сканировании мозга, чем контрольная группа.

Не следует недооценивать разрушительное воздействие COVID-19 на пожилое население, особенно во время первых волн пандемии, когда обычная жизнь претерпела радикальные изменения. Локдауны и другие ограничения общественного здравоохранения могли отрицательно повлиять на их социальные связи. Пожилые люди также могли потерять супругов или других близких во время пандемии. Не все пожилые люди смогли адаптироваться к такому сильному стрессу, что могло дополнительно способствовать когнитивным нарушениям.

Связь между постковидным синдромом, функциональными соматическими расстройствами и синдромом хронической усталости

Функциональные соматические расстройства включают в себя синдромы после перенесенной вирусной инфекции. Эти синдромы могут поражать несколько систем органов или проявляться единичными симптомами [35]. Предполагается, что этиология функциональных соматических расстройств включает в себя множество факторов: нарушения в работе иммунной и вегетативной нервной систем, гипоталамо-гипофизарной оси, изменения со стороны психики [35]. Совпадение между постковидным синдромом и синдромом хронической усталости, а также другими функциональными соматическими синдромами очевидно, но этот вопрос все еще недостаточно изучен [36]. Усталость и одышка являются распространенными симптомами постковидного синдрома, особенно у пожилых людей [17], и схожи с симптомами синдрома хронической усталости. Относительно однородный постинфекционный синдром усталости ранее был зарегистрирован у небольшого числа пациентов в течение 6 месяцев или более после заражения различными возбудителями, например, вирусом Эпштейна-Барра (железистая лихорадка), Coxiella burnetii (Ку-лихорадка) или вирусом Росс-Ривер (эпидемический полиартрит), и является установленным патофизиологическим путем к синдрому хронической усталости [37].

Но считается, что синдром хронической усталости - это хроническое состояние [36], в то время как накопленные данные показывают, что большинство людей выздоравливают от постковидного синдрома. Хотя у некоторых пациентов симптомы усталости, боли и когнитивных нарушений сохраняются даже через 30 месяцев [38].

Продолжаются споры относительно роли физических упражнений при синдроме хронической усталости, так как это может вызвать ухудшение самочувствия и приводить к так называемому "недомоганию после физической нагрузки". Однако при постковидном синдроме постепенное внедрение физических упражнений полезно: изучение программы реабилитации при постковидном синдроме, которая сочетала в себе физические упражнения и учебные занятия, показало, что симптомы регрессировали после реабилитации [39]. Еще одно исследование [40] разработало стандарты качества для лечения постковидного синдрома. Они включают реабилитацию, самоконтроль симптомов и здоровый образ жизни. Внедрение этих стандартов привело к улучшению самочувствия и регрессии симптомов.
Влияние вакцинации и противовирусной терапии на постковидный синдром у пожилых людей

Крупное проспективное исследование [41] демонстрирует, что вакцинация связана с уменьшением риска госпитализации и развития постковидного синдрома. Помимо этого наблюдается тенденция к менее выраженной клинической симптоматике (развитие менее 5 симптомов) в первую неделю заболевания даже при одной дозе вакцины. Однако слабость после первой дозы вакцины было связано с повышенным риском развития COVID-19 после вакцинации у пожилых людей (≥60 лет) [41]. Неблагоприятные факторы риска, такие как проживание в крайне бедных районах и ожирение, также были связаны с повышенным риском поствакцинальной инфекции у пожилых людей [41]. Однако риск постковидного синдрома при вакцинации двумя дозами снижается практически в два раза.

При обзоре 15 обсервационных исследований [42] было обнаружено, что полностью вакцинированные против SARS-CoV-2 люди более защищены от развития постковидного синдрома в среднесрочном или долгосрочном периоде, чем невакцинированные. В частности, это касалось симптомов усталости, головной боли, слабости в руках и ногах, постоянной мышечной боли, выпадения волос, головокружения, одышки, потери обоняния, интерстициального заболевания легких, миалгии и др. Тем не менее были зафиксированы и случаи ухудшения состояния здоровья после вакцинации [42].

Перекрестное исследование [43] установило, что вакцинация не менее чем двумя дозами связана со значительным снижением развития постковидного синдрома. Этот эффект наблюдается в основном в старших возрастных группах, что позволяет предположить о наличии защитного эффекта вакцинации против постковидного синдрома у пожилых людей [43]. Еще одно исследование ветеранов показало, что у вакцинированных людей имеется более низкий риск постковидного синдрома по крайней мере через 30 дней после выздоровления, чем у невакцинированных [44]. Кроме того, ретроспективное когортное исследование [45] из Южной Кореи показало, что полностью вакцинированным лицам значительно реже устанавливали диагноз "острый инфаркт миокарда" или "ишемический инсульт" через 120 дней после постановки диагноза COVID-19.

В настоящее время существует мало данных о влиянии противовирусной терапии COVID-19 на риск развития постковидного синдрома. Ученые из Италии [46] предположили, что лечение COVID-19 ремдесивиром связано с более низким риском развития постковидного синдрома среди госпитализированных пациентов старшего возраста [46]. Два исследования [47, 48] предположили, что лечение нирматрелвиром или ритонавиром после острой стадии COVID-19 может быть связано со смягчением сохраняющихся симптомов. Тем не менее, для подтверждения этого требуются более надежные доказательства.

Другие подходы

Среди пациентов с тяжелым течением COVID-19 чаще встречаются сердечно-сосудистые и неврологические осложнения. С этим связаны такие факторы как гипоксия, длительная интенсивная терапия, иммобилизация и социальная изоляция [28]. Кроме того, синдром хронической усталости может выступать как патофизиологический путь для постковидного синдрома в отдельных случаях. Однако не следует недооценивать психические и социальные последствия самой пандемии COVID-19: результаты социальной депривации могут приводить к когнитивным и функциональным нарушениям. Особенно это характерно для тех, кто живет в домах престарелых. Меры по борьбе с COVID-19 должны быть сбалансированы и ориентированы на пожилых людей, особенно в учреждениях долговременного ухода [49, 50].

Постковидный синдром, вероятно, создаст дополнительные проблемы для пожилого населения и для тех, кто обеспечивает уход за ними. Руководство Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании [51] основано на использовании междисциплинарного подхода к реабилитации, и включает физические, психологические и психиатрические аспекты. Перед началом реабилитации необходимо убедиться в отсутствии противопоказаний. Аналогичная позиция отражена в руководстве Нидерландов [52]: для лечения постковидного синдрома может проводиться гериатрическая реабилитация. Общей целью гериатрической реабилитации является улучшение состояния здоровья и функционального статуса пожилых пациентов, а также профилактика и лечение физических, функциональных и психологических нарушений, вызванных COVID-19 [52].

Заключение

Накопленные данные свидетельствуют о том, что этиология постковидного синдрома является многофакторной, особенно у пожилых людей. Постковидный синдром включает в себя разные симптомы. COVID-19 может привести к ухудшению общего состояния здоровья.

В дополнение к многочисленным сопутствующим симптомам, COVID-19 может также способствовать возникновению или прогрессированию хронических заболеваний, таких как сахарный диабет и сердечно-сосудистая патология. Симптомы постковидного синдрома трудно отличить от симптомов заболеваний, ассоциированных со старением, особенно у пожилых коморбидных пациентов и при побочных эффектах, связанных с полипрагмазией.

Вакцинация от COVID-19 может уменьшить последствия постковидного синдрома. Последствия после заражения требуют ранней междисциплинарной оценки и лечения для смягчения последствий COVID-19 у пожилых людей.

Пожилые люди, особенно проживающие в домах престарелых, больше всего подвержены последствиям COVID-19 [53]. Необходимы дальнейшие исследования в этом направлении. Постковидный синдром должен учитываться в дифференциальной диагностике, что необходимо для оказания адекватной медицинской помощи и улучшения качества жизни пожилых людей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

1.    Levine RL. Addressing the long-term effects of COVID-19. JAMA 2022; 328: 823-24.
2.    WHO. A clinical case definition of post COVID-19 condition by a Delphi consensus. Geneva: World Health Organization, 2021.
3.    Chen C, Haupert SR, Zimmermann L, Shi X, Fritsche LG, Mukherjee B. Global prevalence of post COVID-19 condition or long COVID: a meta-analysis and systematic review. J Infect Dis 2022; 16: 16.
4.    van Kessel SAM, Olde Hartman TC, Lucassen PLBJ, van Jaarsveld CHM. Post-acute and long-COVID-19 symptoms in patients with mild diseases: a systematic review. Fam Pract 2022; 39: 159-67.
5.    Lopez-Leon S, Wegman-Ostrosky T, Perelman C, et al. More than 50 long-term effects of COVID-19: a systematic review and metaanalysis. Sci Rep 2021; 11: 16144.
6.    Augustin M, Schommers P, Stecher M, et al. Post-COVID syndrome in non-hospitalised patients with COVID-19: a longitudinal prospective cohort study. Lancet Reg Health Eur 2021; 6: 100122.
7.    Bai F, Tomasoni D, Falcinella C, et al. Female gender is associated with long COVID syndrome: a prospective cohort study. Clin Microbiol Infect 2022; 28: e9-16.
8.    Bull-Otterson L, Baca S, Saydah S, et al. Post-COVID conditions among adult COVID-19 survivors aged 18-64 and ≥65 years-United States, March 2020-November 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71: 713-17.
9.    Westerlind E, Palstam A, Sunnerhagen KS, Persson HC. Patterns and predictors of sick leave after COVID-19 and long COVID in a national Swedish cohort. BMC Public Health 2021; 21: 1023.
10.   Sathyamurthy P, Madhavan S, Pandurangan V. Prevalence, pattern and functional outcome of post COVID-19 syndrome in older adults. Cureus 2021; 13: e17189.
11.   Thompson EJ, Williams DM, Walker AJ, et al. Long COVID burden and risk factors in 10 UK longitudinal studies and electronic health records. Nat Commun 2022; 13: 3528.
12.   Sudre CH, Murray B, Varsavsky T, et al. Attributes and predictors of long COVID. Nat Med 2021; 27: 626-31.
13.   Dadras O, SeyedAlinaghi S, Karimi A, et al. COVID-19 mortality and its predictors in the elderly: a systematic review. Health Sci Rep 2022; 5: e657.
14.   Hayes LD, Ingram J, Sculthorpe NF. More than 100 persistent symptoms of SARS-CoV-2 (long COVID): a scoping review. Front Med (Lausanne) 2021; 8: 750378.
15.   Ayoubkhani D, King S, Pawelek P. Prevalence of ongoing symptoms following coronavirus (COVID-19) infection in the UK. 2022. https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/healthandsocialcare/conditionsanddiseases/bulletins/prevalenceofongoingsymptomsfollowingcoronaviruscovid19infectionintheuk/latest (accessed Aug 15, 2022).
16.   Tran V-T, Porcher R, Pane I, Ravaud P. Course of post COVID-19 disease symptoms over time in the ComPaRe long COVID prospective e-cohort. Nat Commun 2022; 13: 1812.
17.   Tosato M, Carfì A, Martis I, et al. Prevalence and predictors of persistence of COVID-19 symptoms in older adults: a single-center study. J Am Med Dir Assoc 2021; 22: 1840-44.
18.   Cohen K, Ren S, Heath K, et al. Risk of persistent and new clinical sequelae among adults aged 65 years and older during the postacute phase of SARS-CoV-2 infection: retrospective cohort study. BMJ 2022; 376: e068414.
19.   Naveed M, Naeem M, Ur Rahman M, et al. Review of potential risk groups for coronavirus disease 2019 (COVID-19). New Microbes New Infect 2021; 41: 100849.
20.   Mahumud RA, Kamara JK, Renzaho AMN. The epidemiological burden and overall distribution of chronic comorbidities in coronavirus disease-2019 among 202,005 infected patients: evidence from a systematic review and meta-analysis. Infection 2020; 48: 813-33.
21.   Ayoubkhani D, Khunti K, Nafilyan V, et al. Post-covid syndrome in individuals admitted to hospital with covid-19: retrospective cohort study. BMJ 2021; 372: n693.
22.   Xie Y, Al-Aly Z. Risks and burdens of incident diabetes in long COVID: a cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2022; 10: 311-21.
23.   Xie Y, Xu E, Bowe B, Al-Aly Z. Long-term cardiovascular outcomes of COVID-19. Nat Med 2022; 28: 583-90.
24.   Katsoularis I, Fonseca-Rodríguez O, Farrington P, et al. Risks of deep vein thrombosis, pulmonary embolism, and bleeding after covid-19: nationwide self-controlled cases series and matched cohort study. BMJ 2022; 377: e069590.
25.   Steinbeis F, Thibeault C, Doellinger F, et al. Severity of respiratory failure and computed chest tomography in acute COVID-19 correlates with pulmonary function and respiratory symptoms after infection with SARS-CoV-2: an observational longitudinal study over 12 months. Respir Med 2022; 191: 106709.
26.   Chun HJ, Coutavas E, Pine AB, et al. Immunofibrotic drivers of impaired lung function in postacute sequelae of SARS-CoV-2 infection. JCI Insight 2021; 6: 148476.
27.   Xie Y, Xu E, Al-Aly Z. Risks of mental health outcomes in people with covid-19: cohort study. BMJ 2022; 376: e068993.
28.   Poloni TE, Medici V, Zito A, Carlos AF. The long-COVID-19 in older adults: facts and conjectures. Neural Regen Res 2022; 17: 2679-81.
29.   Herrmann ML, Hahn JM, Walter-Frank B, et al. COVID-19 in persons aged 70+ in an early affected German district: risk factors, mortality and post-COVID care needs-a retrospective observational study of hospitalized and non-hospitalized patients. PLoS One 2021; 16: e0253154.
30.   Frontera JA, Yang D, Lewis A, et al. A prospective study of longterm outcomes among hospitalized COVID-19 patients with and without neurological complications. J Neurol Sci 2021; 426: 117486.
31.   Liu Y-H, Chen Y, Wang Q-H, et al. One-year trajectory of cognitive changes in older survivors of COVID-19 in Wuhan, China: a longitudinal cohort study. JAMA Neurol 2022; 79: 509-17.
32.   Taquet M, Geddes JR, Husain M, Luciano S, Harrison PJ. 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236 379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health records. Lancet Psychiatry 2021; 8: 416-27.
33.   Taquet M, Luciano S, Geddes JR, Harrison PJ. Bidirectional associations between COVID-19 and psychiatric disorder: retrospective cohort studies of 62 354 COVID-19 cases in the USA. Lancet Psychiatry 2021; 8: 130-40.
34.   Douaud G, Lee S, Alfaro-Almagro F, et al. SARS-CoV-2 is associated with changes in brain structure in UK Biobank. Nature 2022; 604: 697-707.
35.   Burton C, Fink P, Henningsen P, Löwe B, Rief W. Functional somatic disorders: discussion paper for a new common classification for research and clinical use. BMC Med 2020; 18: 34.
36.   Greenhalgh T, Sivan M, Delaney B, Evans R, Milne R. Long covid- an update for primary care. BMJ 2022; 378: e072117.
37.   Hickie I, Davenport T, Wakefield D, et al. Post-infective and chronic fatigue syndromes precipitated by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study. BMJ 2006; 333: 575.
38.   Brown DA, O’Brien KK. Conceptualising long COVID as an episodic health condition. BMJ Glob Health 2021; 6: e007004.
39.   Daynes E, Gerlis C, Chaplin E, Gardiner N, Singh SJ. Early experiences of rehabilitation for individuals post-COVID to improve fatigue, breathlessness exercise capacity and cognition-a cohort study. Chron Respir Dis 2021; 18: 14799731211015691. 
40.   Ladds E, Rushforth A, Wieringa S, et al. Erratum: developing services for long COVID: lessons from a study of wounded healers. Clin Med (Lond) 2021; 21: 59-65.
41.   Antonelli M, Penfold RS, Merino J, et al. Risk factors and disease profile of post-vaccination SARS-CoV-2 infection in UK users of the COVID Symptom Study app: a prospective, community-based, nested, case-control study. Lancet Infect Dis 2022; 22: 43-55.
42.   UK Health Security Agency. The effectiveness of vaccination against long COVID: a rapid evidence briefing. 2022. https://ukhsa.kohaptfs.co.uk/cgi-bin/koha/opac-detail.pl?biblionumber=64359 (accessed Aug 16, 2022). 
43.   Kuodi P, Gorelik Y, Zayyad H, et al. Association between BNT162b2 vaccination and reported incidence of post-COVID-19 symptoms: cross-sectional study 2020-21, Israel. NPJ Vaccines 2022; 7: 101. 44
44.   Al-Aly Z, Bowe B, Xie Y. Long COVID after breakthrough SARS-CoV-2 infection. Nat Med 2022; 28: 1461-67. 
45.   Kim YE, Huh K, Park YJ, et al. Association between vaccination and acute myocardial infarction and ischemic stroke after COVID-19 infection. JAMA 2022; published online July 23. https://doi.org/ 10.1001/jama.2022.12992.
46.   Boglione L, Meli G, Poletti F, et al. Risk factors and incidence of long-COVID syndrome in hospitalized patients: does remdesivir have a protective effect? Q JM 2022; 114: 865-71.
47.   Peluso M, Anglin K, Durstenfeld M, et al. Effect of oral nirmatrelvir on Long COVID symptoms: a case series. Research Square 2022; published online May 5. https://www.researchsquare.com/article/ rs-1617822/v2 (preprint). 
48.   Visvabharathy L, Orban Z, Koralnik I. Treatment of long COVID with nirmatrelvir/ritonavir and tocilizumab in a patient with rheumatoid arthritis and SARS-CoV-2 antigen persistence: a case report. Research Square 2022; published online July 22. https://www.researchsquare.com/article/rs-1879380/v1 (preprint).
49.   Dykgraaf SH, Matenge S, Desborough J, et al. Protecting nursing homes and long-term care facilities from COVID-19: a rapid review of international evidence. J Am Med Dir Assoc 2021; 22: 1969-88. 
50.   Giebel C, Lord K, Cooper C, et al. A UK survey of COVID-19 related social support closures and their effects on older people, people with dementia, and carers. Int J Geriatr Psychiatry 2021; 36: 393-402. 
51.   National Institute for Health and Care Excellence. COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19. 2020. https://www.nice.org.uk/guidance/ng188 (accessed Aug 16, 2022).
52.   van Haastregt JCM, Everink IHJ, Schols JMGA, et al. Management of post-acute COVID-19 patients in geriatric rehabilitation: EuGMS guidance. Eur Geriatr Med 2022; 13: 291-304.
53.   Verbiest MEA, Stoop A, Scheffelaar A, Janssen MM, van Boekel LC, Luijkx KG. Health impact of the first and second wave of COVID-19 and related restrictive measures among nursing home residents: a scoping review. BMC Health Serv Res 2022; 22: 921.