Возможности комбинированной терапии деменции

Одной из основных проблем современной гериатрии является деменция. Согласно данным, изложенным в докладе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от 2 сентября 2021 года «О состоянии мер общественного здравоохранения по борьбе с деменцией», в настоящее время мировое сообщество с трудом справляется с этой проблемой. Отмечается неуклонный рост числа пациентов в состоянии деменции. По оценкам ВОЗ, на сегодняшний день таких пациентов более 55 миллионов человек. Ожидается, что к 2030 году этот показатель увеличится до 78 миллионов, а в 2050 году составит 139 миллионов человек^[1,2]. 

В клинических рекомендациях Российского общества психиатров, Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденных научным советом МЗ РФ в 2020 году, деменция рассматривается как нейропсихиатрический синдром^[3]. В структуре деменции лежит приобретенное длительное (более 6 мес.) клинически значимое когнитивное снижение в виде тяжелых нарушений, которые сопровождаются обеднением эмоций, расстройством эмоционального контроля, поведения или мотивации. Деменция крайне негативно сказывается на памяти, мышлении и других когнитивных функциях, а также приводит к серьезным нарушениям способности человека выполнять повседневные задачи. Как отметил Генеральный директор ВОЗ Тедрос Гебрейесус: 

Деменция не только лишает миллионы людей памяти, самостоятельности и достоинства, но и отнимает у нас друзей и близких^[1,2]

Болезнь Альцгеймера - наиболее распространенная причина возникновения деменции

Среди причин развития деменции могут быть различные заболевания (нейродегенеративные, цереброваскулярные, дисметаболические, аутоиммунные, инфекционные), черепно-мозговые травмы и органические поражения головного мозга. Однако наиболее распространенной причиной является болезнь Альцгеймера (БА). На нее приходится 60-70% всех случаев возникновения деменции^[3]. 

Ключевым звеном в патогенезе БА является нарушение метаболизма белка - предшественника амилоида. В норме данный белок расщепляется на полипептиды, которые не являются патогенными. При БА данный процесс нарушается, происходит агрегация нерастворимых его фрагментов в патологический белок β-амилоид (рис. 1). 

Рис. 1. Структура водного раствора белка β-амилоида (Аβ)

(источник https://www.nature.com/articles/aps201728)

Аβ обладает нейротоксическими свойствами и откладывается в паренхиме головного мозга и в стенках сосудов с формированием так называемых «сенильных бляшек». В дальнейшем этот процесс приводит к повреждению и гибели нейронов. Также в тканях головного мозга происходит формирование патологических внутринейрональных «нейрофибриллярных сплетений», цитоскелет которых состоит из тау-протеина (рис. 2).

Рис. 2. Тау-белок

(источник https://www.mdpi.com/1422-0067/19/10/2910/htm)

В результате мутаций тау-протеин при БА имеет измененный вид и представлен в гиперфосфорилированной форме. Этот процесс впоследствии также сопровождается нарушением стенки нейрона и дальнейшей гибелью клетки. 

В патофизиологии БА значительная роль отводится изменениям, происходящим со стороны нейромедиаторных систем. В основе возникновения и прогрессирования когнитивных нарушений при БА лежит нарушение ацетилхолинергической системы. Установлено прямое соответствие между тяжестью деменции и центральным холинергическим дефицитом. Важное значение в патогенезе БА имеют дисфункция глутаматергической системы и процессы эксайтотоксичности, ведущие к повреждению и гибели нейронов под воздействием нейромедиаторов, способных гиперактивировать ионотропные рецепторы глутамата: N-метил-D-аспартат (NMDA-рецепторы) и рецепторы α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA-рецепторы). В меньшей степени и значительно позже возникает недостаточность серотонинергической, норадренергической и дофаминергической систем. 

Кроме того, возможную роль в патогенезе БА играет кальциевая дизрегуляция. Считается, что все эти и другие проявления нейродегенеративного процесса начинаются за 10-15 лет до появления первых клинических признаков заболевания^[3].

Комбинированная терапия - современная стратегия лекарственной терапии деменции

Клинически доказано, что у всех пациентов с деменцией рекомендуется применение немедикаментозных методов лечения для улучшения повседневной активности и уменьшения выраженности некогнитивных симптомов. К ним относятся диета, отказ от курения, регулярная физическая активность и стимуляция познавательных функций^[3].

Фармакологические подходы включают в себя базовую терапию и дополнительную терапию (нейропротекторы, предшественники ацетилхолина, ницерголин, препараты гинкго и др.). Базисная терапия применяется с целью снижения выраженности когнитивных нарушений и возможного замедления прогрессирования заболевания. 

Для большинства форм деменции базисной терапией является применение двух классов препаратов - ингибиторов холинэстеразы (ИХЭ) и антагонистов NMDA-рецепторов (мемантин). ИХЭ (донепезил, галантамин и ривастигмин) замедляют распад ацетилхолина, выбрасываемого в синаптические щели, и тем самым увеличивают холинергическую нейротрансмиссию (передачу нервного импульса).Мемантин способствует снижению нейротоксичности глутамата, замедляет прогрессирование заболевания, оказывает нейропротекторное, антиспастическое действие. Также он помогает нормализации психической активности, улучшает память, повышает способность к концентрации внимания. Базовая терапия не только положительно влияет на ключевые проявления когнитивных расстройств, но также способствуют улучшению общего функционального статуса пациента, качества жизни как самого пациента, так и окружающих его людей. Кроме того, терапия оказывает положительное влияние на выраженность некогнитивных нервно-психических расстройств^[3-5].

В последние годы было проведено много рандомизированных клинических исследований (РКИ), посвященных безопасности и эффективности комбинированной терапии ИХЭ и антагонистами NMDA-рецепторов при умеренной и тяжелой степени тяжести БА. Большинство полученных данных указывает на то, что сочетание обоих классов препаратов является значительно более эффективным в лечении деменции, чем монотерапия^[3-5]. 

В декабре 2014 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило фиксированный комбинированный препарат мемантина пролонгированного высвобождения и донепезила для пациентов с умеренной и тяжелой формой БА. В целом ряде РКИ было показано, что комбинация мемантина и донепезила при умеренной и тяжелой БА обеспечивает дополнительные преимущества по сравнению с монотерапией ИХЭ и помогает отсрочить время до госпитализации в дома престарелых^[6]. Исследование Deardorff W.J. и Grossberg G.T. 2016 года по изучению мемантина пролонгированного действия по сравнению с плацебо у пациентов, принимающих стабильную дозу ИХЭ донепезила, выявило статистически значимые преимущества в отношении познания и глобального статуса, но не функционирования. Лечение мемантином и донепезилом в целом переносится хорошо^[6]. 

Миореол^® - современная инновационная фиксированная комбинация (донепезил + мемантин) для лечения умеренной и тяжелой деменции

В 2021 году в России был зарегистрирован отечественный лекарственный препарат Миореол®, представляющий собой фиксированную комбинацию ИХЭ донепезила и антагониста NMDA-рецепторов мемантина (компания «НоваМедика», Россия). 

Препарат Миореол^® представлен в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Препарат выпускается в четырех дозировках (10+5 мг, 10+10 мг, 10+15 мг, 10+20 мг) [7]. Изучение биоэквивалентности фиксированной комбинации донепезил + мемантин в дозе 10+20 мг по отношению к совместному применению препаратов Яснал 10 мг («КРКА», Словения) и Акатинол мемантин 20 мг («Мерц Фарма ГмбХ», Германия) натощак однократно в сутки у здоровых добровольцев проводилось на базе Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова^[8]. По результатам исследования фиксированная комбинация Миореол^®оказалась эквивалентной референтным препаратам Яснал (донепезил) и Акатинол (мемантин), зарегистрированным в России (рис. 3 и рис. 4, источник: «Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова», 2022 год, 122(2):98-104).

Рис. 3. Усредненные ФК кривые в линейных (а) и полулогарифмических (б) координатах для донепезила после однократного приема фиксированной комбинации Миореол^®

(донепезил+мемантин, 10+20 мг) (T) и совместного приема препаратов Яснал 10 мг и Акатинол мемантин 20 мг (R)

Рис. 4. Усредненные ФК кривые в линейных (а) и полулогарифмических (б) координатах для мемантина после однократного приема фиксированной комбинации Миореол^® 

(донепезил+мемантин, 10+20 мг) (T) и совместного приема препаратов Яснал 10 мг и Акатинол мемантин 20 мг (R)

Также на основании полученных в рамках исследования данных можно сделать вывод об удовлетворительном профиле безопасности исследуемой фиксированной комбинации Миореол^®, сопоставимым с профилем безопасности совместного приема препаратов сравнения. 

Наряду с тем, что препараты для лечения деменции должны соответствовать высоким требованиям эффективности и переносимости с учетом их длительного приема, важным аспектом в терапии являются вопросы комплайенса. Точное следование схеме титрации дозы, удобство применения и кратность приема - вот те факторы, которые во многом способствуют успеху терапии. 

Фиксированная комбинация донепезила и мемантина (препарат Миореол^®) имеет очевидные клинические преимущества и обеспечивает повышение комплаентности терапии за счет:

• удобства применения (одна таблетка вместо двух, принимаемая 1 раз в сутки); 
• легкости титрования (наличие широкого спектра выпускаемых доз); 
• экономической доступности (препарат производится в России)^[8].

Все вышеуказанные особенности фиксированной комбинации Миореола^® открывают новые возможности в терапии пациентов с деменцией.

Источники

1.Доклад ВОЗ от 02.09.2021. https://www.who.int/ru/news/item/02-09-2021-world-failing-to-address-dementia-challenge, дата доступа: 27.05.2022. 

2.Информационный бюллетень ВОЗ от 21.09.2020. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/dementia, дата доступа: 27.05.2022.

3.Клинические рекомендации Российского общества психиатров, Российской ассоциации геронтологов и гериатров, МЗ РФ «Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста», 2020 г. https://rgnkc.ru/images/metod_materials/KR_KR.pdf, дата доступа: 27.05.2022.

4.Васенина Е. Е., Левин О. С., Сонин А. Г. Современные тенденции в эпидемиологии деменции и ведении пациентов с когнитивными нарушениями. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. Спецвыпуск. 2017; 117(6): с. 87-95.

5.Knight R., Khondoker M., Magill N. et al. A systematic review and meta-analysis of the effectiveness of acetylcholinesterase inhibitors and memantine in treating the cognitive symptoms of dementia. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2018; 45:131-151. doi: 10.1159/000486546.

6.William James Deardorff, George T. Grossberg. A fixed-dose combination of memantine extended-release and donepezil in the treatment of moderate-to-severe Alzheimer’s disease. Drug Design, Development and Therapy, 2016; 10: 3267-3279.

7.Инструкция по медицинскому применению лекарственного 

препарата  Миореол® ЛП - 007537-261021. https://cdn.pharm-portal.ru, дата доступа: 28.05.2022.

8. Смолярчук Е. А., Лейкин З. Н. Сравнительное клиническое исследование фармакокинетики и биоэквивалентности комбинированного лекарственного препарата Миореол® и совместного применения монопрепаратов, содержащих донепезил и мемантин. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2022; 122(2):98-104. https://doi.org/10.17116/jnevro202212202198

9.Atri et al. Cumulative, additive benefits of memantine-donepezil comЫnation over component monotherapies in moderate to severe Alzheimer's dementia: а pooled агеа under the curve analysis. Alzheimer's Research & Therapy (2015) 7:28 DOl 10.1186/sl3195-015-0109-2