Клуб выпускников МГУ: У пчел обнаружен фактор клеточного бессмертия ройалактин NHLRC3

Маточное молочко пчел содержит белок, способствующий обновлению стволовых клеток. Аналогичный белок есть и у человека, что открывает возможности для создания новых фармакологических препаратов

Народные предания приписывают многим продуктам пчеловодства целебные свойства, но особенно почитаемо в альтернативной медицине маточное молочко - продукт, которым пчелы выкармливают личинку, если ей суждено стать маткой улья. Исследователи из Стэнфордского университета решили разобраться в механизме действия одного из компонентов маточного молочка - белка ройалактина. Им удалось выяснить, что этот белок (а также его человеческий аналог, названный Regina) способен влиять на стволовые клетки млекопитающих, не давая им превращаться в специализированные клетки тканей, то есть задерживая их в состоянии «плюрипотентности». Об этом сообщает статья, опубликованная в Nature.

Судьба пчелы

Пчелы откладывают яйца двух типов. Из неоплодотворенных яиц развиваются самцы (трутни). Подавляющее большинство оплодотворенных яиц дает начало рабочим пчелам - самкам, лишенных способности к размножению и обреченных выкармливать личинки, произведенные единственной пчелой-царицей, или маткой улья. В первые дни после появления из яиц личинки получают в пищу «маточное молочко» - густую жидкость, состоящую из воды, белков и сахаров, которую производят особые железы рабочих пчел. Затем большинство личинок переводятся на растительную диету: мед и пыльцу. Из них развиваются трутни или рабочие пчелы.

Однако когда матка стареет, или если пчелиный рой делится на два более мелких, то возникает нужда в новой матке. В такой ситуации рабочие пчелы отбирают несколько новорожденных личинок женского пола и выкармливают их исключительно маточным молочком. Это различие в диете производит волшебное действие: вместо рабочей пчелы из личинки развивается будущая матка, существо значительно более крупное, у которого многие органы тела формируются по другой схеме.

Такое различие может показаться удивительным: матка и рабочая пчела генетически ничем не отличаются друг от друга, однако их внешние различия куда существеннее, чем между насекомыми двух разных родов. Очевидно, такое переключение генетической программы происходит с помощью одного из факторов, содержащихся в составе маточного молочка. Логично было предположить, что этот фактор как-то влияет на судьбу клеток зародыша еще до того, как они специализируются в различные ткани насекомого. Эту гипотезу и проверили стэнфордские исследователи, сосредоточившись на одном из компонентов маточного молочка - белке под названием «ройалактин». Оказалось, что этот белок действительно способен переключать программу развития клетки, задерживая ее в «неопределившемся» состоянии, так что она способна дать начало любой ткани тела. Такие клетки называются «плюрипотентными».

Судьба клетки

Оплодотворенная яйцеклетка способна дать начало целому организму, включая его половые клетки, которые продолжат свою жизнь в следующем поколении. Таким образом, она фактически бессмертна. Эти бессмертные клетки называют стволовыми. Однако по мере деления «окно возможностей» у клеток зародыша сужается. Большинство из них в конце концов превращаются (дифференцируются) в одну из тканей организма, которой суждено умереть вместе со своим хозяином. Небольшая доля клеток, впрочем, сохраняются про запас, чтобы при необходимости восполнить дефицит в той или иной ткани. Их называют плюрипотентными, причем у этого свойства есть несколько градаций, в зависимости от того, какие возможности дифференцировки сохраняются у клетки.

В 2006 году японский ученый Синъя Яманака сумел повернуть процесс вспять: превратить клетки ткани в «индуцированные стволовые клетки», то есть вернуть им плюрипотентность. В 2012 году он удостоился за это открытие Нобелевской премии. Со стволовыми клетками связывают большие надежды в области продления человеческой жизни, замедления старения и борьбы с дегенеративными заболеваниями.

Клетки зародыша, взятые на ранней стадии, можно культивировать несколько поколений так, что они сохраняют свои «стволовые» свойства, то есть плюрипотентность. Однако по мере роста такие клетки доходят до фазы дифференцировки, то есть утрачивают все возможности кроме единственной: необратимо превращаются в ту или иную ткань. Чтобы продлить у культуры клеток плюрипотентный статус, исследователи добавляют к ней определенные белковые факторы, задерживающие клетку в состоянии «всё возможно».

Именно эту экспериментальную систему использовали стэнфордские биологи, чтобы изучить свойства пчелиного ройалактина. Они добавляли пчелиный белок к культуре стволовых клеток мыши. Действие его было весьма наглядным: культура мышиных клеток продолжала делиться, но не превращалась в ткань. Другими словами, происходило ровно то, что обычно наблюдается при добавлении факторов, поддерживающих плюрипотентность.

Судьба открытия

Это наблюдение весьма удивило исследователей. Дело в том, что обычно факторы плюрипотентности - регуляторные белки того самого организма, на чьи клетки они действуют, что и неудивительно. А ройалактин, согласно всем имевшимся данным, - белок, специфичный для пчелы. У млекопитающих, включая мышей и людей, ничего подобного нет. Независимая эволюция полудюймовой гайки и накидного ключа к ней - событие крайне маловероятное. Между тем, ройалактин явно сохранял свою регуляторную власть далеко за пределами класса насекомых - к примеру, удлинял в полтора раза жизнь круглых червей, не говоря уже о спорной эффективности человеческих шампуней и кремов с добавлением маточного молочка. Поэтому исследователи решили еще раз проверить исходный постулат: точно ли у млекопитающих, включая человека, нету ничего похожего на пчелиный ройалактин?

Данные расшифровки геномов позволяют предсказать последовательности аминокислот во всех белках организма, и никакого сходства с ройалактином найдено не было. Однако по аминокислотным последовательностям можно восстановить и третичную структуру белка - ту пространственную фигуру, в которую сложится готовая белковая цепь в клетке. И вот тут оказалось, что геном млекопитающих действительно кодирует нечто, способное свернуться в очень похожую конфигурацию. Это нечто было найдено в человеческом геноме под невыразительным именем NHLRC3. Оказалось, что у мышей подобный белок появляется на ранней стадии развития зародыша - ровно в тот момент, когда и должны действовать факторы, предопределяющие клеточные судьбы, такие как ройалактин. Исследователи также предложили (и подтвердили экспериментально) механизм, с помощью которого белок мог бы оказывать свое действие: он способен менять структуру хроматина, то есть укладку хромосомы, от которой зависит включение тех или иных генов.

Открытие представляется настолько значительным, что человеческий белок NHLRC3 теперь получил новое, подобающее имя - Regina, напоминающее о пчелиных царицах. С точки зрения фундаментальной науки это впечатляющий результат: открыт совершенно новый, ранее неизвестный регуляторный путь, управляющий судьбой стволовых клеток млекопитающих, включая человека.

Авторы работы, однако, видят еще один важный аспект своего открытия. «Мы объединили нечто мифическое с кое-чем реальным», - говорит руководитель работы профессор Кельвин Ван. Несмотря на обилие народных преданий о целебных свойствах продуктов пчеловодства, их физиологическое действие оставалось совершенно не изученным. Представление о полезности маточного молочка занимало позицию между нетрадиционной медициной и чистым шарлатанством. Маточное молочко использовалось производителями БАД и косметики (главным образом ради упоминания на этикетке) в продуктах, не требующих клинических испытаний или одобрения контролирующих органов. Открытие стэнфордских биологов дает перспективы использования ройалактина и его аналогов в фармакологии и официальной медицине. По словам профессора Вана, он и его группа намерены перейти к детальному изучению действия белка Regina на клетки млекопитающих, включая его потенциальное влияние на заживление ран и регенерацию тканей.