Интервью с исследователем Дэвидом Шпигелем о терапии, разрушающей глюкозепановые сшивки

Руководство сообщества Longecity проводит регулярные серии подкастов, беседуя с известными сторонниками и исследователями в научном сообществе по продлению жизни. Последний подкаст - это разговор с исследователем Дэвидом Шпигелем из Йельского Университета о разрушении глюкозепановых сшивок. Его исследовательская группа, частично финансируемая фондом SENS, работает над разрушением глюкозопановых сшивок, как одной из причин старения. Например, потеря эластичности ткани лежит в основе жёсткости сосудов, гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний, но это лишь одна из многих проблем, вызванных растущим числом постоянных межбелковых сшивок в старых тканях. Ранее я излагал нынешнее состояние исследований в этой сфере, поэтому не буду рассматривать его здесь, а сразу выложу текст подкаста:

Интервью

Джастин Лью: Добро пожаловать на Longecity Now. Многие из вас уже более десяти лет следят за SENS, и вам, наверное, интересно, есть ли прогресс. Ответ «да», как мы узнали из подкаста с Обри де Греем в конце прошлого года. В этом интервью Обри упомянул, что недавно был получен искусственный глюкозепан. Это важно, потому что глюкозепан является причиной старения тканей. В этом выпуске мы услышим от руководителя лаборатории об искусственном глюкозепане. Если вам, не терпится узнать больше о технических подробностях старения, наше интервью с Дэвидом Шпигелем удовлетворит ваше любопытство.

Дэвид Шпигель: Привет! Рад быть с вами.

Джастин Лью: В качестве предыстории, как вы заинтересовались синтетической химией? Было ли это главным образом научное любопытство, или желание вылечить болезни?

Дэвид Шпигель: Очень мило, мне часто задают этот вопрос. Мне, наверное, было шесть лет, когда меня спросили во втором классе, чем по моему мнению я займусь в 2000 году, через 21 год. Я всё ещё храню документ, в котором писал, что хочу быть химиком в фармацевтической компании. Итак, я остался верен этому видению своей жизни. Я всегда был очарован молекулами, и тем фактом, что простые химические вещества оказывают огромное влияние на людей. Таким образом, химия была естественным результатом этого интереса, и в частности идея о том, что я мог бы рационально разрабатывать лекарства, чтобы они делали то, что никто не ожидал от них. Так что это привело к научных исследованиям в моей лаборатории, одно из которых находится в области иммунотерапии, новые виды молекул, которые могут манипулировать иммунной системой, делать интересные и нужные вещи в ней. Кроме того, идея о том, что лекарства, малые молекулы, могут быть полезными в обращении процесса старения.

Джастин Лью: Ваша синтетическая химическая лаборатория была на первых полосах в прошлом году из-за синтеза глюкозопана. Многие слушатели знакомы с теорией о том, что глюкозапан, возможно, является важным фактором процесса старения, образуя межбелковые сшивки, которые стягивают ткани, но менее знакомы с причинами, по которым так сложно что-либо сделать с ним. Почему наука была настолько беззащитной в отношении этой молекулы, хотя она известна уже несколько десятилетий.

Дэвид Шпигель: Да, хороший вопрос. Её очень сложно синтезировать. Ну, две проблемы: во-первых, её очень сложно синтезировать, а во-вторых, её очень сложно изолировать. Поэтому, несмотря на то, что он встречается у всех нас, в наших тканях, в наших костях, изолировать его в чистой форме от человеческого тела, невероятно сложно. Получают только очень небольшие количества, а выделенные соединения представляют собой фактически смеси очень похожих стереоизомеров, разновидностей глюкозепана, которые просто не могут быть разделены. Поэтому со своей стороны я подумал, что было бы очень полезно взять на себя эту задачу, и это действительно одно из основных направлений моей лаборатории, создание очень сложных молекул, методами органической химии. Поэтому, на мой взгляд, это то, во что верили в течение долгого времени. Для глюкозепана это идеальное сочетание интересной химии и очень интересной биологии. Биология здесь сложна, и людям было тяжело, как вы сказали, изучать глюкозепан, и, конечно же, сделать это оказалось невероятно сложной задачей из-за его сложной химической структуры. Таким образом, мы были очень заинтересованы в его создании, и теперь мы думаем, что мы можем с ним сделать, особенно с целью разрушения глюкозепана или разработки разрушающих его агентов, что, по нашему мнению, может действительно обратить вспять патологии, связанные со старением.

Джастин Лью: Есть ли у вас какая-либо идея о том, насколько велика роль глюкозепана в процессе старения?

Дэвид Шпигель: Знаете, есть много доказательств того, что уровни глюкозопана коррелируют с повреждением органов и такими заболеваниями, как диабет, и есть мнение, что при диабете одной из отличительных черт является своего рода ускоренное старение тканей. Кроме того, у людей, которые старше, у людей старше 65 лет, в коллагене обнаружено много больше глюкозопана, чем катализируемых энзимами межбелковых сшивок. Именно содержащие коллаген ткани наиболее подвержены старению. Такие содержащие коллаген ткани включают кровеносные сосуды, кости, суставы, и что мы видим в старости? Мы видим сердечно-сосудистые заболевания, мы видим болезни суставов, мы часто наблюдаем почечную болезнь. Таким образом, существует много доказательств, подкреплённых разумными механистическими предположениями о каузальной роли, которую может играть глюкозепан, что, по моему мнению, действительно подразумевает его как ключевой фактор в том, что мы называем патофизиологией, повреждением, болезнью, элементом старости, который является заболеванием.

Джастин Лью: Теперь, когда вы создали молекулу и изучаете как разбить её, есть ли у вас какая-либо оценка того, как скоро у нас будет эффективная терапия против глюкозепана?

Дэвид Шпигель: Это хороший вопрос. Я думаю, с точки зрения фундаментальных исследований мы уже успели выявить некоторые потенциальные стратегии разрушения глюкозепана. Как вы знаете, существует значительная проблема регулирования, связанная с выводом на рынок новых терапевтических препаратов, и поэтому, если бы мне пришлось оценивать - ну, это очень высокая планка с точки зрения… ну, это необычная задача, просто идея сделать терапию, которая может разрушить молекулу, является непроверенной концепцией. Но прогресс, который мы делаем, и нынешний всплеск интереса к терапии на основе протеинов и энзимов в фармакологии, заставляет меня предположить, что возможно, мы можем получить полноценную терапию в течение 10-20 лет. Это может показаться немалым сроком, но с точки зрения нынешней фармакологии - я думаю, что это реальный срок.

Джастин Лью: Разрушение глюкозепана очень важно в исследовании старения, и некоторые люди считают, что разрушающие его энзимы будут слишком большими, чтобы достичь сшивок, расположенных в фибриллах коллагена и предпочитают малые молекулы. Другие люди думают, что малые молекулы не будут специфичными для задачи, как вы думаете? Какова ваша предпочтительная стратегия?

Дэвид Шпигель: Ещё один отличный вопрос. Я думаю, что как химик, работающий с малыми молекулами, я бы очень хотел создать малую молекулу, которая могла бы разрушить глюкозепановые сшивки, и это, безусловно, то, о чем мы уже давно думали. Я считаю, что на самом деле это очень нелёгкая задача для малой молекулы разрушить стабильную сшивку, такую как глюкозепан. Механически, с точки зрения лежащей в основе химии, мне неясно, как будет функционировать малая молекула. Теперь, со стороны фермента или, лучше сказать, с белковой стороны, я думаю, что можно представить себе низкомолекулярные ферменты, которые будут проницаемыми для тканей в нужной мере, чтобы достичь глюкозепановых сшивок. Таким образом, моя предпочтительная стратегия - белковый агент, но, конечно же, я призываю всех, включая и людей в своей собственной лаборатории, что малые молекулы не следует отбрасывать. Я думаю, что обе стратегии жизнеспособны, но быстрее всего к успеху, вероятно, приведёт нас поиск фермента.

Джастин Лью: Другая работа в вашей лаборатории - использование синтетических молекул для обнаружения рака и нацеливания иммунной системы на него. Считаете ли вы, что антитела могут быть использованы против глюкозепана?

Дэвид Шпигель: Абсолютно, и я должен сказать, что наша лаборатория находится в процессе, и мы делаем большие успехи в определении первых селективных антител против глюкозопана. Можно представить себе антитело, которое связывается с глюкозепаном, и прицепленный к нему катализатор, который улучшил бы распад глюкозепана. Можно также представить себе антитело, которое полезно для диагностики, обнаружения межбелковых сшивок в ткани, и поэтому я считаю, что позиции антител очень высоки.

Джастин Лью: Многие люди, которые хотели бы помочь в этом исследовании, но не имеют опыта, используют краудсорсинговые вычисления, такие как folding@home. Может ли подобная работа помочь в поиске молекулы, разрушающей глюкозепан?

Дэвид Шпигель: Абсолютно, и на самом деле мы, конечно, обсуждали эти усилия. У нас есть сотрудники, которые начали работу по этим направлениям для компьютерного моделирования роли глюкозопана в межбелковых сшивках коллагена, и имея эту информацию можно было бы разработать своего рода гипотетическую механистическую стратегию. Когда я говорю механистическую, я имею в виду, как будет работать молекула, как будет выглядеть химия для антитела, малая молекула, какой-то другой терапевтический метод разрушения глюкозепана. Он имеет очень уникальную и удивительно стабильную химическую структуру. Фактически, разрушение глюкозепана сложнее, чем просто его деградация. Нужно расщепить молекулу таким образом, чтобы отделить лизин и аргинин, которые сшиваются глюкозепаном, например, чтобы восстановить подвижность и гибкость в тканях.

Джастин Лью: Для тех, кто сам занимается синтетической химией, или для лабораторий, является ли молекула, которую вы синтезировали запатентованной? Ваш Университет лицензирует процесс или молекулу?

Дэвид Шпигель: Да, он запатентован. Мы обсуждаем вопрос о лицензировании молекулы. Мы также предоставляем молекулу сообществу в основном по цене себестоимости. Мы поощряем все усилия, направленные на поиск молекулы разрушающей глюкозепан, поэтому планируем сделать его коммерчески доступным и развивать сотрудничество с другими лабораториями. Для тех, кто заинтересован в нём, не стесняйтесь обращаться ко мне, и мы, безусловно, договоримся о том, как наша лаборатория предоставит глюкозепан в исследовательских целей.

Джастин Лью: Любой может посмотреть вашу страницу Spiegel Research Group в Йеле, и связаться с вами или членом вашей лаборатории?

Дэвид Шпигель: Верно.

Джастин Лью: Отлично! И, наконец, какие ещё исследования проводятся сейчас в вашей лаборатории?

Дэвид Шпигель: У нас есть ряд исследовательских программ, посвящённых старению и возрастным межбелковым сшивкам. Я должен также отметить, что мы очень благодарны фонду SENS за финансирование нашей работы - Обри де Грей, Уильям Бэйнс, Майкл Коуп и другие члены организации были провидцами, финансируя нас. Это очень рискованное исследование. У нас есть антитела, мы разрабатываем реагенты для обнаружения широкого спектра конечных продуктов гликирования, всех их мы считаем вовлечёнными в процесс старения. Мы также прилагаем серьёзные усилия, как я уже упоминал ранее, в разработке новых иммунотерапий. Поэтому мы используем разработанные нами малые молекулы, чтобы искать различные типы вызывающих болезни клеток, организмов, белков, для обнаружения их иммунной системой. Мы можем сделать молекулы, предупреждающие иммунную систему о наличии болезнетворных факторов, которые она могла пропустить. Таким образом, существует огромный терапевтический потенциал, не только старение, но и рак, инфекционные заболевания, аутоиммунные заболевания и много чего ещё.

Джастин Лью: Ну, это звучит очень многообещающе. Мы с нетерпением ждём будущих научных публикаций из вашей лаборатории. Доктор Шпигель, спасибо, что присоединились ко мне.

Дэвид Шпигель: Спасибо!

Джастин Лью: Приятно слышать о сотрудничестве между SENS и Spiegel Research Group. Похоже, что в SENS добились хороших результатов от своих инвестиций. Проблема в том, что деньги заканчиваются. Доктор Шпигель сообщил мне, что финансирование в его Университете всё меньше, и Обри де Грей упомянул то же самое в конце прошлого года в отношении SENS. Это значит, что ваша поддержка исследований в сфере омоложения очень важна в этом году, поскольку мировая экономика замедляется. Будучи некоммерческой организацией, которая выступает за продление жизни и предоставляет финансирование для небольших исследований, Longecity в праве помочь. Пожалуйста, подумайте о том, чтобы присоединиться к нам в качестве члена, и следить за организованными Longecity фандрайзинговыми кампаниями в 2016 году. До следующего раза.

Заключение

Как никогда, прогресс исследований в сфере омоложения ограничен намного больше нехваткой финансирования, чем сложностью связанных с ней проблем. Жизнь нашего движения - это всегда прыжок от одного источника финансов к другому, сбор средств, чтобы сделать нужные вещи, а затем использовать этот прогресс, чтобы привлечь следующий источник финансов. В совокупности мы добились больших успехов за последние пятнадцать лет, начав с полного отсутствия финансов у SENS и получив сейчас десятки миллионов. Это, конечно, лишь подготовка для следующих прыжков в поисках большего финансирования, достаточного для выполнения работы, которую ещё предстоит сделать. Удивительно, как много нужно убеждать людей, чтобы они помогали в спасении своих жизней в будущем, но таков мир, в котором мы живём.