Приключения лекарства с острова Пасхи

Бывший антибиотик превратился в многообещающее лекарство от старости

Панацея южных морей

Когда в 1965 году ученые собирали образцы почвы на острове Пасхи, едва ли кто-то мог представить, что на этом самом месте через 35 лет повесят памятную табличку. Вместе с почвой в образец попали бактерии, одна из которых в 1972 году подарила людям новый антибиотик - рапамицин (в честь Рапа-Нуи - названия острова на местном наречии). Поначалу были известны только его антибактериальные и противогрибковые свойства, но позже выяснилось, что эффективнее всего он подавляет наш собственный иммунитет.

По мере развития медицины все чаще возникает необходимость «поправить» что-нибудь в организме в обход иммунной системы. Например, если мы хотим пересадить в организм чужеродный орган или ткань, против которых иммунитет развернет защиту. Именно применение рапамицина при трансплантациях почек обеспечило ему дорогу в клиники, где он используется до сих пор. Эффективен данный антибиотик и при развитии аутоиммунных заболеваний (рапамицин активно исследуют в качестве средства против системной красной волчанки).

Исследования чудо-лекарства на этом не остановились, и вскоре выяснилось, что его можно использовать еще и против рака. Сейчас американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) рекомендует использовать препараты на основе рапамицина при почечных карциномах и нейроэндокринных опухолях, а также при туберозном склерозе - довольно редком генетическом заболевании, при котором по всему организму в разных тканях появляются доброкачественные опухоли.

Но способности рапамицина не исчерпали себя. Оказалось, что он продлевает жизнь самых разных организмов, в том числе мышей. Причем не только больных раком, но и абсолютно здоровых. Возникает противоречие: этот многофункциональный антибиотик подавляет работу иммунитета, но в то же время борется с опухолями. Он мешает клеткам делиться и одновременно продлевает жизнь всему организму. Как он это делает?

Молот TORa

Всеми своими свойствами рапамицин обязан одному молекулярному комплексу. Его так и назвали - мишень рапамицина (target of rapamycine, сокращенно TOR). Этот комплекс реагирует на внешние стимулы (например, на питательные вещества или на сигнальные молекулы других клеток) и заставляет клетку «работать». При этом конкретная «работа» каждой клетки зависит от специализации: клетка жировой ткани должна запасать энергию, иммунная - атаковать цель, ну, а раковая - размножаться и отбирать у соседей еду. Рапамицин связывается с комплексом TOR и блокирует его активность, при этом в опухолевых клетках снижается уровень обмена веществ (изначально более высокий, чем во всех остальных клетках), и они погибают, а иммунные клетки перестают активироваться при встрече с антигеном.

Комплекс TOR - это палка о двух концах («Чердак» недавно об этом писал). С одной стороны, он безусловно полезен для развития организма. В присутствии еды и гормонов роста клетки делятся, строят свои макромолекулы и запасают излишки энергии. Но чрезмерная активность клеток с какого-то момента начинает им вредить. Слишком интенсивный обмен веществ приводит к поломкам в белках и целых органеллах, а также к мутациям в ДНК. Но если заблокировать лишние сигналы извне, то у клеток есть шанс прожить дольше. Именно поэтому для продления жизни оказалось выгодным ограничение калорий: нет еды - нет сигнала. И поэтому же эффективен рапамицин: блокируя TOR, он имитирует отсутствие еды.

Но ни одна история успеха не обходится без падений. В случае рапамицина провалом стали серьезные побочные эффекты. Подавление иммунитета чревато развитием как инфекций, так и опухолей, по каким-то причинам ускользнувших от действия препарата. Несмотря на то что в современных лекарствах используется не сам рапамицин, а его более эффективные и безвредные производные (эверолимус, темсиролимус), опасность полностью не исчезает. И если с этим можно смириться в критической ситуации, когда необходима трансплантация, то подвергать такому риску здоровых людей ради возможного продления жизни кажется негуманным. Поэтому исследования в области старения животных продолжаются, а вот людям рапамицин пока еще противопоказан.

Новая надежда

Тем не менее результаты последних клинических исследований, опубликованных 11 июля в журнале Science Translational Medicine , добавили геронтологам оптимизма. Из 264 волонтеров возрастом старше 65 лет 200 человек получали аналоги рапамицина в течение шести недель. После этого им вводили сезонную вакцину от гриппа, а затем измеряли количество антител к вирусу как показатель активности иммунитета.

Одна из групп испытуемых получала не только аналог рапамицина, но еще и другой блокатор TOR. И хотя в высоких концентрациях аналоги рапамицина работают как иммуносупрессоры (т.е. подавляют иммунитет), в малых дозах (до 100 раз меньших, чем применяют при трансплантациях) они, наоборот, показали себя эффективными стимуляторами иммунитета. В случае двойной блокады комплекса TOR у пациентов антител у них образовывалось на 30 процентов больше, чем у тех, кто получал плацебо. При этом побочные эффекты возникали нечасто - лишь у 10 процентов людей (однако стоит иметь в виду, что все участники эксперимента - пожилые люди), и ни один не угрожал серьезно их жизни и здоровью. После вакцинации испытуемые, получавшие аналоги рапамицина, также оказались крепче: в ближайшем сезоне их заболеваемость простудами снижалась в два раза (те, кто принимал плацебо, болели два-три раза за сезон, а получившие самую «удачную» комбинацию препаратов - в среднем 1,5).

Ученым не только удалось найти способ укрепить иммунитет пожилых людей, но и доказать две принципиальные вещи. Во-первых, до сих пор все предложения использовать рапамицин и его аналоги для продления жизни вызывали большие сомнения и споры. Сейчас впервые появились убедительные данные о том, что они могут быть безопасны для здоровья, а значит, открылось поле для исследований. Во-вторых, разработка «таблеток от старости» для человека связана с неизбежными препятствиями: испытуемые живут слишком долго (не каждый ученый сам доживет до конца своего эксперимента, и не каждая компания захочет вкладываться в такую долгосрочную перспективу) и не готовы рисковать, чтобы решиться поучаствовать в таком исследовании. Но теперь мы точно знаем: у лекарства, которое претендует на роль «эликсира вечной молодости», есть конкретные краткосрочные позитивные эффекты. А значит, его можно изучать, его можно применять и надеяться, что новые эксперименты с рапамицином покажут, на что он действительно способен.