Триптантрин из «пушечного дерева» может помочь минимизировать последствия инсульта и инфаркта

Ученые Томского политехнического университета вместе с коллегами из США ищут новые соединения-ингибиторы для блокировки или замедления работы класса ферментов, которые запускают процесс смерти клеток в сердце и в мозге при инфаркте и инсульте. В статье, опубликованной в журнале European Journal of Medicinal Chemistry (IF 4,816; Q1), ученые приводят данные по 21 новому соединению. Несколько из них продемонстрировали  высокую биологическую активность. Например, производное триптантрина - природного алкалоида из плодов южноамериканского «пушечного дерева» - уже вызвало интерес у исследователей-фармакологов.

Фото: результаты докинга ("молекулярной стыковки") исследуемых соединений с биомишенями (разными изоформами фемента JNK)

Ферменты выполняют в организме человека роль катализаторов, ускоряющих биохимические процессы. Почти все реакции в клетках происходят с участием специфических ферментов. Но в ряде случаев нужно блокировать или замедлить работу ферментов. Такими блокаторами являются ингибиторы. Для каждого фермента или их группы можно подобрать уникальный ингибитор - как ключ к замку. Исследовательская группа Томского политеха, из Научно-образовательного центра Н.М. Кижнера, вместе с зарубежными коллегами работает с ферментами класса «киназы». Конкретно с ферментом JNK3, он работает в двух органах - в мозге и в сердце. Он участвует в воспалительных процессах и в процессе смерти клеток при инфаркте и инсульте. Для снижения негативных последствий после инфаркта и инсульта и нужно блокировать работу фермента. 

«Ранее мы уже обнаружили выраженные противоишемические свойства у соединения под условным названием IQ1, чему посвящен ряд публикаций. На основе этого соединения в Томском НИИ фармакологии идет создание противоинсультного препарата.

И сейчас мы целенаправленно ищем аналоги этого соединения, с еще более высокой биологической активностью и с лучшими показателями биодоступности, в частности, лучшей растворимостью в воде»,

- говорит один из авторов исследования, старший научный сотрудник Научно-образовательного центра Н.М. Кижнера ТПУ и ведущий научный сотрудник отделения микробиологии и иммунологии Университета штата Монтана (США) Игорь Щепёткин.

Поиск новых соединений происходил не случайным образом. Сначала ученые смоделировали соединения, которые теоретически могут стать таким «ключом», блокирующим работу фермента JNK3, синтезировали их, а затем методом молекулярного докинга («стыковки») проверили их совместимость.

«Сравнение ферментов и их ингибиторов с замком и ключом хорошо описывает механизм их взаимодействия. Ингибитор входит в полость фермента - здесь происходят биохимические реакции, которые мы хотим заблокировать, - и просто физически занимает это пространство. В случае с JNK3 молекула ингибитора должна быть плоской, с атомами кислорода и азота на полюсах. В этом исследовании мы синтезировали 21 новое соединение, которые отвечают этим параметрам. Все они в любом случае увеличат разнообразие органических соединений. Высокую активность показали два соединения, одно из них даже большую, чем IQ1. Это оксим триптантрина - производное триптантрина. Ингибирующая активность этого соединения ранее не изучалась», - поясняет один из авторов исследования, профессор Научно-образовательного центра Н.М. Кижнера ТПУ Андрей Хлебников.

Исследования показали, что оксим триптантрина хорошо ингибирует JNK3 и при этом практически не связывается с другими ферментами.

«Это означает, что если это соединение в перспективе ляжет в основу противоинсультного препарата, он будет очень специфичным. Что в свою очередь означает меньше побочных эффектов.

Это соединение уже заинтересовало Томский НИИ фармакологии и регенеративной медицины ( входит в структуру Томского национального исследовательского медицинского центра РАН - ред. ) для дальнейших исследований», - говорит Андрей Хлебников.

Добавим, исследование получило финансовую поддержку Российского научного фонда.

• Статья "Synthesis, biological evaluation, and molecular modeling of 11 ..."