Геронтологи готовы к прорыву

Ведущие ученые из 17 стран приехали в Россию, чтобы решить проблему старения. Именно теперь, по их мнению, накоплен критический объем информации, которая поможет найти лекарство, всерьез продлевающее жизнь человека

Лекарство от старости будет найдено в течение следующих десяти лет. Правда, лечить им, скорее всего, будут сначала домашних животных. А мужчинам, принимающим новые препараты, придется превратиться в женщин - по крайней мере, на уровне работы генов...

Это лишь некоторые из тезисов, перечисленных учеными на прошедшей в конце апреля в Казани конференции "Способы достижения активного долголетия". Сюда на четыре дня со всего мира съехались самые известные ученые, занятые проблемой продления жизни. Генетики и геронтологи, биологи и фармакологи, генные инженеры и иммунологи - всего около пятисот ученых - говорили о том, что для прорыва в деле остановки старения нужно объединить усилия специалистов всех направлений. Организовали конференцию биотехнологическая компания "Инитиум Фарм", Агентство инвестиционного развития Республики Татарстан и Институт биологии Коми НЦ УрО РАН.

- Когда я начал заниматься проблемой старения, у каждого биолога был свой взгляд на этот процесс и все делали что-то свое,- рассказал "Огоньку" Михал Язвинский из Университета Тулейн (США).- Затем произошел прорыв в генетике: в ходе опытов на животных мы увидели, что изменение активности конкретных генов может радикально продлевать жизнь. С тех пор нашли много способов продления жизни - в том числе при помощи фармпрепаратов. И теперь нам нужна целостная интегрированная система старения, которая бы показала, как изменения на одном уровне организма отзываются на другом.

Ученые признают: что такое старение и что считать его началом, в полной мере они не знают. Является ли старение причиной возрастных заболеваний типа рака или болезни Альцгеймера или, наоборот, различные заболевания, "накладываясь" друг на друга, в итоге порождают старость - постепенное угасание функций организма?

- Это очень важный вопрос, на который мы пока не можем ответить,- говорит профессор Ян Вайг из Медицинского колледжа имени Альберта Эйнштейна (США).- Известно, что потенциал человеческого организма намного больше того, что мы видим. Думаю, в течение десяти лет нам удастся разработать механизмы для вмешательства и остановки старения. Перед нами стоит задача продлить жизнь человека до 115, 120 или 200 лет. И это не вопрос пессимизма или оптимизма - это вопрос накопления научного знания.

Все как у китов

"Понять, что же такое старение и где начало этого процесса, важно, потому что только так мы поймем, что же является основной мишенью для возможного лекарства",- объяснил "Огоньку" профессор Гарвардской медицинской школы (США) Вадим Гладышев.

Профессор Гладышев много лет занимался сравнительными исследованиями биологии долголетия млекопитающих. Именно в его лаборатории впервые изучили геном загадочно долго живущего зверька голого землекопа, гигантских долгожителей гренландских китов и крохотной летучей мыши Брандта (совместный проект с Институтом биологии Коми НЦ УрО РАН) - она живет в разы дольше сородичей, примерно 40 лет. Кстати, в прошлом году профессор Гладышев получил мегагрант правительства РФ для создания лаборатории по изучению старения и у нас в МГУ.

Изучение долгоживущих животных на самых разных уровнях - модный тренд современной науки. Ученые пытаются понять, почему разные существа, в особенности млекопитающие, у которых когда-то был общий предок, в ходе эволюции приобрели столь различную продолжительность жизни. Ответ, в принципе, есть: потому что одни и те же гены у разных существ работают по-разному. При этом у долгоживущих млекопитающих профиль активности генов сходный, притом что, скажем, в почках, печени, мозге он различается.

Работы Вадима Гладышева и члена-корреспондента РАН Алексея Москалева (он был сопредседателем конференции) доказали, что ключ к долголетию у самых разных существ один: они научились выживать в условиях кислородной недостаточности (гипоксии). Этой наукой прекрасно владеет и подземный голый землекоп, и надолго уходящие под воду киты, и летучие мыши Брандта, которые замедляют дыхание во сне. Понять, как организм "научился" существовать в таких условиях, особенно важно для людей, потому как гипоксия вызывает у человека ускоренное старение: без достаточного количества кислорода страдают все органы и ткани, в первую очередь мозг. А чем старше человек, тем хуже у него снабжается кровью мозг и тем разрушительнее это проявляется на всех уровнях организма.

Поэтому ученые призывают беречь сосуды, которые снабжают мозг кислородом. Лучше всего этому способствует регулярное плавание, оливковое масло, зелень и ягоды в рационе - такая диета содержит незаменимые здесь витамин К и полифенолы.

Итальянский рецепт

Интересно, что многие варианты генов, которые принято называть генами долгожителей, позволяют хорошо переносить разного рода стрессы. Об этом на конференции рассказал один из самых цитируемых геронтологов мира, исследователь долгожителей Клаудио Франчески. Он расшифровал геномы нескольких тысяч итальянцев, которые перешагнули 90-летний рубеж. Причем исследовал не только непосредственно ДНК долгожителей, но и геном бактерий, обитающих в их кишечнике (геном человека, к слову,- это порядка 25 тыс. генов, а геном микробов - более 10 млн). В итоге оказалось, что, с точки зрения генов, долгожители - эдакие голые землекопы и гренландские киты среди нас. Они имеют все те же гены, что и другие люди, но некоторые гены у них работают иначе, объясняет исследователь генетики 100-летних профессор Юсин Су из Медицинского колледжа имени Эйнштейна. По ее словам, особые варианты генов защищают "везунчиков" от разных неблагоприятных воздействий среды. Мало того, такие люди могут предаваться вредным излишествам, например, курить до глубокой старости, поскольку они генетически предопределены преодолевать неблагоприятные факторы среды лучше других.

В свою очередь, Гил Ацмон (Университет Хайфы, Израиль) установил, что долголетие имеет выраженную наследственную компоненту. Так, принято считать, что обычно гены влияют на продолжительность жизни на 25%, а образ жизни - на 75%. Но даже самый правильный образ жизни позволяет прожить в среднем примерно 85 лет. Долгожители же частенько правильным образом жизни не отличаются, но живут более 90, 100, а то и 110 лет. Поэтому вклад наследственности в их долголетие - до 50%.

Что же делать всем, кому не достался геном долгожителя? Начать надо с того, что не паниковать. Доказано: если человек снизит калорийность питания на 20-30 процентов, перейдет на здоровую диету - например, на средиземноморскую с обилием рыбы, зелени, овощей и оливкового масла, ограничит алкоголь, бросит курить, будет регулярно (но без фанатизма) заниматься спортом и высыпаться, то, скорее всего, он проживет 80-90 лет. Но современный запрос общества не в этом: человек хочет лежать на диване, есть жареную свинину с картошкой и при этом жить 100 лет благодаря волшебной таблетке. Вот это - настоящий вызов медицине. И она пытается дать на него ответ.

"Вирус" старости

Уже существуют несколько классов препаратов, которые претендуют на звание лекарства от старости. Класс зависит от того, что, c точки зрения исследователя, "запускает" старение, или каскад угасающих функций. Например, одна из теорий гласит, что старость - это почти вирус и лечить его нужно противовирусными препаратами.

Речь идет о так называемых мобильных генетических элементах - это особые прыгающие гены, которые действительно спонтанно "прыгают" по всему геному, произвольно встраиваясь в любое место ДНК. Теперь ученые изучают их в контексте молекулярных механизмов старения. Оказалось, что они могут подобно вирусам размножаться внутри генома стареющей клетки, вызывая поломки хромосом, незапланированное отключение одних и включение других генов. Примечательно, что в ходе эволюции размножение в геноме именно этой эгоистической ДНК сыграло в свое время ключевую роль в появлении млекопитающих, приматов и даже человека как вида. Но сегодня активация этих "кочевых" генов ведет не только к клеточному старению, но и к онкологическим процессам. Ученые разрабатывают препараты, которые в будущем станут замедлять старение при помощи противоретровирусных препаратов - наподобие тех, что сегодня применяют для подавления ВИЧ или генной терапии.

Другая теория (ее разрабатывает профессор Франчески) гласит, что старение развивается на фоне хронического воспаления. С возрастом иммунитет работает хуже и не может до конца подавлять воспалительные процессы. И именно из-за этого развивается большинство возрастных заболеваний, в том числе атеросклероз, сердечно-сосудистые, диабет II типа, онкология и новый бич ХХI века - болезнь Альцгеймера.

Дело в том, что мозг по большей части состоит из неделящихся клеток. И при этом он потребляет большую часть кислорода и глюкозы в организме. В итоге в мозге накапливаются своеобразные "отходы" производства в виде непереработанных частей клеток. Поэтому для профилактики старения мозга важно, чтобы в нем исправно проходили процессы постепенного самопереваривания мусорных клеток. Этому способствуют, например, периодические короткие голодания и некоторые вещества, в том числе спермидин, которого много в ростках брокколи, бобовых и злаков. В клинических исследованиях он показал себя как геропротектор (вещество, останавливающее старение, которое улучшает память).

По словам профессора Москалева, нейровоспаление - одна из причин не только болезней Альцгеймера и Паркинсона, но и старческой депрессии. Поэтому важно применять для профилактики особую противовоспалительную диету. По сути, она ближе к вегетарианской и включает много овощей, цельных злаков, бобовых и фруктов. С возрастом в мембранах клеток мозга уменьшается количество омега-3-жирных кислот, которые обладают противовоспалительным действием, и их надо восполнять, употребляя жирные сорта рыбы и льняное масло. Также на работе мозга не очень хорошо сказываются галактоза (ее в большом количестве содержит цельное молоко и мороженое) и фруктоза (сладкие фрукты, подсластители в магазинной еде).

Значит ли это, что лечить старость нужно противовоспалительными препаратами? По сути, да (сами геронтологи зачастую короткими курсами принимают аспирин и ибупрофен), но еще надежнее заниматься профилактикой воспаления - скажем, поддержанием здорового фона в кишечнике. Полезная микрофлора создает для нас витамины, аминокислоты, биоактивные вещества, но взамен "требует" достаточного количества пребиотиков (пищевых волокон) - это вещества, которые мы не перевариваем, но зато их потребляет кишечная микрофлора.

- Способ питания - это не просто диета и количество потребляемых калорий,- рассказывает Клаудио Франчески.- Меняя его, мы изменяем микробиоту-- сообщество бактерий в кишечнике - и тем самым буквально переключаем свой организм на другую стратегию старения. Сегодня понятно, что кишечник - важнейшая система организма, связанная в числе прочего с циркадными ритмами, с процессами сна и бодрствования. А если у человека происходит разбалансировка этой системы, у него начинается процесс ускоренного старения. Поэтому важно не только что мы едим, но и когда мы едим. Если мы хотим продлить себе жизнь, нужно стараться употреблять качественные полезные продукты примерно в одно и то же время.

Некоторые исследователи считают, что в будущем у человека еще в детстве будут брать микробиоту и помещать ее, допустим, в жидкий азот. С возрастом каждый сможет брать образцы своего идеального сообщества бактерий и таким образом омолаживать организм.

Клетки-зомби

Сегодня известно порядка 200 различных молекулярных соединений, которые доказанно замедляют старение - и с каждым годом число их растет. Из последних открытий - фукоксантин - бурый пигмент из некоторых видов водорослей, который исследуют российские ученые из лаборатории Алексея Москалева. Это вещество увеличивает продолжительность жизни нескольким видам лабораторных животных, повышает стрессоустойчивость и качество жизни. Ученые из Национального университета Сингапура под руководством профессора Яна Грубера собрали самые перспективные геропротекторы и применили их в разных сочетаниях на животных. В итоге - впервые без всякого генетического вмешательства, исключительно с помощью препаратов - жизнь подопытных животных увеличилась на 200%! Если перевести эту пропорцию на человека, получим примерно 150 лет жизни.

Его открыли бразильские исследователи как продукт деятельности особых бактерий. Сначала он использовался как препарат, который не позволяет отторгаться пересаженным органам. Но затем ученые заметили его свойство продлевать жизнь. Оказалось, он тормозит древнюю биологическую реакцию, которая есть практически у всех высших форм жизни. Рапамицин как бы сообщает организму, что есть нечего и переводит его на путь максимального сохранения достигнутого в ущерб дальнейшему развитию. У мышей он продлевает жизнь на десятки процентов, однако имеет побочные эффекты, включая иммунодефицит (их, впрочем, можно избежать, прибегая к периодическому, а не постоянному приему препарата).

На конференции Мэтт Кеберлейн из Университета Вашингтона рассказал: впервые удалось показать, что эффекты рапамицина намного шире замедления старения клеток. Так, он изменяет состав микрофлоры и подавляет развитие пародонтоза, который часто развивается с возрастом и через воспаление способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

Правда, клинических испытаний рапамицина как лекарства от старости на людях провести пока нельзя. Зато профессор Кеберлейн запустил проект по борьбе со старением у собак (Dog Aging Project), куда сегодня любой хозяин может включить своего питомца. Как полагает исследователь, рапамицин может увеличить продолжительность жизни собак на 25%, или на 2,5 года, если считать, что в среднем собаки живут около десяти лет. В первом этапе клинических испытаний, где определяется безопасность вещества, участвовали псы средних и крупных пород в возрасте семи-восьми лет. Сейчас ученый набирает добровольцев для клинических испытаний второго этапа, который может показать эффективность препарата. Вообще, по мнению ученых, именно домашние питомцы станут первыми крупными млекопитающими, которые будут получать терапию от старения.

Что касается людей, то им стоит больше рассчитывать на принципиально новый класс лекарств, который появился совсем недавно. "Огоньку" о нем рассказал главный автор работы Джеймс Кирклэнд из Клиники Майо (США).

- Открытие так называемых сенесцентных, или стареющих клеток можно считать одним из важнейших достижений науки последних лет,- говорит профессор Кирклэнд.- Это особые клетки, которые перестали выполнять свои функции, но при этом не умерли (в околонаучной литературе их назвали зомби-клетки.- "О"). Они разрушают окружающие ткани, вызывают воспалительные и аутоиммунные реакции.

Команда профессора Кирклэнда занята поиском веществ, прицельно убивающих эти клетки, чтобы замедлить старение на уровне ткани. Уже выявлены десятки таких соединений: вскоре нас ждут клинические исследования их эффективности. Но на людях пока ни один из них как препарат от старости не испытан.

- Это совершенно новый тип препарата, поэтому сложно сказать, как он будет действовать на человека,- говорит профессор Кирклэнд.- Пока говорить об этом рано.

Серебряное цунами

Уже сегодня ученые могут продлить жизнь мыши 15 разными способами. Какие из этих методик можно перенести на человека? Достоверно - ни одной: любые препараты от старости на людях испытывать запрещено. Пока ученые могут лечить с помощью этих наработок лишь старческие заболевания.

Проблема в том, что старение так и не признано ВОЗ болезнью. В итоге крупные инвесторы не готовы вкладывать средства в разработку лекарств, которые

не смогут найти себе место на рынке. Кроме того, по словам ученых, непонятно, как клинически исследовать такие препараты: если человек их принимает, то у него не должно наступить заболевание. Но как ты докажешь, что оно не наступило именно благодаря таблетке? На животных, которые живут пару лет, это легко проверить, оценивая смертность. Но с людьми такие масштабные эпигенетические исследования провести фактически невозможно. Результат: во всем мире исследование старения финансируется, по сути, по остаточному принципу. Бизнес не вкладывает в исследовательские проекты, а грантовые фонды и государство до сих пор не рассматривают старение как проблему, несмотря на грозящие миру "серебряное цунами" - глобальное постарение и нетрудоспособность населения - и крах пенсионной системы.

Известно, что знаменитый геронтолог Нир Барзилай уже несколько лет не может найти деньги на клинические испытания на стареющих людях препарата метформина. Ему не хватает половины суммы - $30 млн. Метформин - это лекарство для лечения диабета, и открыли его, кстати, в России. Почти единственный из перспективных геропротекторов, который используется в медицине уже 50 лет и фактически не показал особых побочных эффектов. Ученый хочет доказать, что он также избавляет от симптомов старости, но денег под это ему не дают. Проблема в том, что препарат слишком дешев и на него нельзя получить патент, то есть с точки зрения прибыли это абсолютный провал.

Такое поведение фармгигантов заставляет активистов от науки и малого бизнеса проводить свои мини-исследования, набирая добровольцев для испытания лекарств на себе. Один из таких "биохакеров", знаменитый бизнесмен Михаил Батин, финансирующий научные исследования в области старения, призывает изменить менталитет бизнес-элиты, убедив ее оплачивать подобные клинические исследования в рамках благотворительности. В своем блоге он пишет: "Ты можешь до умру ездить к жуликам в Монако на омоложение или колоть гидралат плаценты по 8000 евро, но это ничего особенного не дает. Разобраться, что тебе самому нужно, можно только сопоставив данные сотен и тысяч людей. Оплати исследования для всех и получишь лекарство для себя". Батин прогнозирует: вал клинических испытаний на людях придется на конец десятилетия, и это даст серьезный прорыв.

Пощупать старость

Скорее всего, лекарства от старости пойдут на рынок другим путем. Ученые активно ищут в организме человека так называемые биомаркеры старения - вещества, уровень которых связан с процессами старения. Затем смотрят, как на них влияет потенциальное лекарство от старости, и если показатели приходят в норму (то есть в более "молодое" состояние), значит, лекарство действует. Поиском таких маркеров занята масса ученых в мире.

- Думаю, основная задача, которую нам предстоит решать, связана с биомаркерами и с определением точного биологического возраста человека,- говорит "Огоньку" Клаудио Франчески.- Победа над старением вообще будет связана с персонализированным подходом. Ведь стареем мы все по-разному - на уровне организма, органов и даже клеток.

Интересно, но совершенно разные методы продления жизни нередко приводят к схожим последствием - меняют работу одних и тех же генов, сигнальных путей. При этом многие вмешательства ведут к тому, что, с точки зрения работы генома, мужские особи начинают напоминать женские. А вот у женских особей обратного эффекта нет. Почему так происходит - предстоит выяснить.

- Чтобы остановить старение, надо собрать огромный массив информации,- продолжает профессор Франчески.- Где и как человек родился, какие вакцины использовал, чем болел и как лечился в течение жизни, все возможные результаты анализов и исследований, а затем с помощью искусственного интеллекта определять, каким образом ваш организм, скорее всего, будет стареть и что вы сможете предпринять, чтобы это остановить.

Подобные сервисы, хотя и очень несовершенные, уже существуют в США и в Европе, а вот в России их нет - нет даже сервисов, предоставляющих объективные данные о том же биологическом возрасте. Иными словами, за рубежом уже можно определить свой точный эпигенетический возраст - то, насколько ваш геном подвергся изменениям в течение жизни. Можно узнать свой гликановый возраст - этот параметр показывает, как ведут себя у вас в организме сложные углеводы (гликаны), что напрямую связывается с возрастом клеток. Можно узнать свой возраст и по теломерам - концевым участкам хромосом, по которым можно вычислить предполагаемую продолжительность жизни.

Все, что можно у нас,- это собрать информацию самостоятельно и проанализировать ее при помощи разработанного компанией Insilico онлайн-инструмента young.ai. Технология искусственного интеллекта анализирует порядка 40 параметров крови, сопоставляет их с возрастом, этнической принадлежностью и т. д., после чего определяет биологический возраст и предполагаемую продолжительность жизни. Пока работает бесплатная бета-версия системы.

Когда человеку в принципе стоит задуматься о старении? Ученые считают: старение начинается уже на самых ранних стадиях развития, а после 12 лет нарастает ускоренно, удваиваясь каждые восемь лет. Поэтому чем раньше начинать профилактику, тем эффективнее результат.

В некотором смысле, признают ученые, действие известных геропротекторов роднит их с диетой, физической активностью и режимом дня, которые также системно влияют на физиологию и эпигенетику организма. Отсюда вывод: пока не разработана прицельная генная и клеточная терапия старения, наши главные инструменты в борьбе против него - здоровая еда и образ жизни.

Елена Кудрявцева, Москва--Казань