Старение поджелудочной железы. Структура и функциональное состояние инсулярного аппарата

Структура и функциональное состояние инсулярного аппарата

Повышение базального уровня инсулина с возрастом свидетельствует о напряженном функционировании инсулярного аппарата. В связи с этим для характеристики состояния инсулиновой обеспеченности большое значение имеет знание возрастных особенностей реакций инсулярного аппарата на сдвиги гликемии, т. е. на физиологический раздражитель, требующий синтеза и выброса новых порций гормона.

Биосинтез и секреция инсулина - сложный, многостадийный процесс, регуляция которого осуществляется посредством многих механизмов (Старосельцева, 1976). Известно, что с возрастом структура инсулярного аппарата претерпевает существенную перестройку. Изменяются количество и размер островков Лангерганса, их клеточный состав, структура стенок капилляров.

Имеются также данные о функциональном напряжении, гиперфункции в-клеток в старости. На это указывают уплотнение кариоплазмы в-клеток, расширение перинуклеарного пространства, канальцев эндоплазматического ретикулума, набухание митохондрий и просветление их матрикса. Наряду с этим имеют место и дистрофические процессы. В цитоплазме клеток старых животных появляются вакуолизированные митохондрии, вторичные лизосомы, липидные гранулы, липофусцин (Гацко, 1975; Ступина, Шапошников, 1977). Следовательно, активация секреции инсулина в в-клетках в старости происходит в условиях их существенных возрастных изменений. Все это ограничивает адаптационные возможности инсулярного аппарата и создает предпосылки для нарушения его структуры и функции.

Очевидно, различия в степени истощения инсулярного аппарата с возрастом обусловливают противоречивость данных о его функциональном состоянии. По данным Вагнер и сотр. (Wagner et al., 1977), содержание ИРИ при введении глюкозы в сыворотке людей в возрасте 18-29 лет возрастает примерно в 5 раз, а у людей в возрасте 50-59 лет - в 3 раза. На этом основании авторы делают вывод о возрастном понижении функции в-клеток. О «недостаточном» ответе секреции инсулина после внутривенного введения малых доз глюкозы свидетельствуют и другие данные (Shimizu et al., 1978). Наряду с этим в ряде работ выявлена значительная гиперинсулинемия в ответ на введение глюкозы, наступающая с возрастом (Heinse, Steinke, 1971; Ливергант и др., 1974; Гацко, 1975). В исследованиях Кульчицкого и Орлова (1977) показано, что характер гиперинсулинемической реакции зависит от состояния толерантности к глюкозе.

Гиперинсулинемический ответ наблюдается у пожилых лиц с нарушенной толерантностью к углеводам и характеризуется высоким и длительным подъемом гликемии во всех точках исследования. Важно подчеркнуть, что гиперинсулинемия в ответ на введение глюкозы наблюдается на фоне значительной гипергликемии. Это свидетельствует о наличии относительной инсулиновой недостаточности, которая, вероятно, и приводит к снижению толерантности к углеводам. Таким образом, можно полагать, что гиперфункция инсулярного аппарата и повышение уровня инсулина в крови в старости являются приспособительной реакцией, направленной на поддержание метаболизма глюкозы за счет все большего количества гормона. Однако возрастные изменения в инсулоцитах, в активности инсулина, в механизмах регуляции его секреции значительно сужают диапазон адаптации, что особенно проявляется в условиях сахарных нагрузок. Наряду с гуморальными механизмами контроля секреции инсулина, большое значение имеет центральная, гипоталамическая, регуляция уровня гормона. По современным представлениям, повреждение вентромедиального ядра гипоталамуса приводит к росту содержания инсулина в крови, сопровождающемуся снижением толерантности к глюкозе (Гольдберг и др., 1976). Этот эффект обусловлен тормозящим влиянием вентромедиального ядра на латеральный гипоталамус, стимуляция которого вызывает усиление секреции инсулина (Стульников, 1976). Как показано Безруковым и Эпштейном (1977), разрушение вентромедиального ядра приводит к большему росту уровня инсулина в крови взрослых крыс по сравнению с тем, что наблюдается у старых. Это связано с изменением взаимоотношений между отдельными структурами гипоталамуса, регулирующими активность инсулярного аппарата. Проявлением ослабления сдерживающего влияния вентромедиального ядра является менее выраженный рост содержания инсулина после разрушения этой структуры у старых животных. Следовательно, можно предполагать, что в старости имеет место более высокая активация латерального гипоталамуса, а это в свою очередь ведет к более выраженной стимуляции секреции инсулина. Таким образом, изменения гипоталамической регуляции, с одной стороны, способствуют увеличению содержания инсулина, с другой - ограничению потенциальных возможностей регуляции инсулярного аппарата при сдвигах гликемии. Важные пути центральной регуляции активности инсулярного аппарата реализуются через синтез соматотропного гормона (СТГ), являющийся антагонистом инсулина, и соматостатин, угнетающий секрецию обоих этих гормонов (Юдаев, Утешева, 1976). Можно предполагать, что в старости снижается синтез соматостатина. Косвенно об этом свидетельствует повышение с возрастом как инсулина, так и синтез соматотропного гормона, секрецию которых он существенно понижает. Следовательно, недостаточность соматостатинового механизма может быть одной из причин развития снижения толерантности к глюкозе. Итак, в процессе старения происходит ряд изменений, обусловливающих сдвиги в функциональной активности инсулярного аппарата. При этом нарушения в структуре инсулоцитов, с одной стороны, изменяют их реакцию на глюкозу, с другой - снижают приспособительные возможности инсулярного аппарата. Изменения гипоталамических взаимоотношений приводят как к росту секреции инсулина, так и к повышению контринсулярных факторов. Иными словами, компенсаторные реакции, направленные на поддержание системы инсулиновой обеспеченности в старости, неизменно нарушают взаимосвязь и взаимодействие ее звеньев. Таким образом, снижение инсулиновой активности крови в старости в результате ингибирования инсулина, сдвиги в нервных и гуморальных механизмах регуляции функции инсулярного аппарата, снижение его компенсаторных возможностей являются важными факторами, ведущими к нарушению инсулиновой обеспеченности организма. Реакция тканей на действие инсулина Наряду с вышеизложенными механизмами, важнейшим звеном, определяющим состояние инсулиновой обеспеченности организма, является реакция тканей на действие гормона. Инсулин обладает широким спектром метаболических воздействий. Эффекты инсулина в тканях реализуются путем контроля интенсивности гликолиза, глюконеогенеза, пентофосфатного пути, липогенеза, биосинтеза РНК и ДНК. В основе столь многообразных метаболических воздействий инсулина лежит его способность влиять на скорость ферментативных реакций путем воздействия как на сами ферменты, так и на процессы их индукции (Степанова, 1979). Следовательно, от состояния периферических тканей во многом зависит окончательный биологический эффект гормона. При этом необходимо отметить, что возрастные особенности действия инсулина обусловлены изменениями как активности и секреции самого гормона, так и структурными и метаболическими сдвигами в тканях, наступающими при старении. Все это создает значительные трудности при анализе реакций тканей на действие инсулина. Данные, полученные в этом направлении, разноречивы. Имеются сведения, что при старении снижается чувствительность диафрагмы и жировой ткани крыс к инсулину (Madar et al., 1974; Czech, 1976). Наряду с этим в других исследованиях не было обнаружено возрастных изменений в чувствительности мышечной и жировой тканей к действию инсулина (Gommers et al., 1977; Jeenjean et al., 1977). Согласно данным третьей группы исследователей, чувствительность тканей к действию инсулина с возрастом растет (Гацко, 1975, 1977). Надо полагать, что одной из причин подобных противоречий является несопоставимость данных в связи с использованием различных дозировок гормона. Очевидно, при изучении реакции на действие инсулина следует исходить из так называемого закона силовых отношений и определять эффекты на введение гормона в широком диапазоне доз - от пороговых до максимальных. Подобный подход позволяет выделить 2 особенно важных в возрастном плане понятия - «чувствительность» и «реакционная способность». Чувствительность определяется по максимальной (пороговой) дозе гормона, которая вызывает специфический ответ ткани. Реакционная способность - это величина ответной реакции на оптимальные дозы гормона. При использовании подобного подхода удалось установить неоднозначные изменения этих параметров. Оказалось, что чувствительность тканей к действию инсулина растет. Установлено, что меньшие дозы инсулина вызывают пороговые изменения уровня сахара в крови, величины мембранного потенциала клеток, ионные сдвиги, изменения гемодинамики у старых животных, биоэлектрической активности мозга у пожилых людей (Белоног, 1977; Мартыненко, 1977; Шевчук, 1977; Фролькис, 1977). Надо отметить, что повышение чувствительности тканей к инсулину в условиях снижения его биологической активности носит приспособительное значение, так как способствует поддержанию эффективности действия инсулина. Вместе с тем, согласно вышеприведенным данным, реакционная способность тканей в старости падает. Это выражается в том, что при увеличении дозы вводимого инсулина более выраженные сдвиги изучаемых показателей отмечаются у взрослых животных. Следовательно, в старости сокращается возможный диапазон изменений обмена и функций в ответ на введение гормона. Это снижение реакционной способности тканей к инсулину усугубляет недостаточность инсулиновой обеспеченности. Необходимо учитывать, что в условиях гипергликемии для утилизации глюкозы необходимо более значительные ответные реакции тканей, чем те, которые возникают при действии пороговых доз гормона. Поэтому в подобных ситуациях ведущее значение приобретает не рост чувствительности, важный для сохранения лишь базального уровня регуляции, а реакционная способность тканей к инсулину. Снижение реакционной способности тканей к действию инсулина с возрастом может быть обусловлено несколькими причинами. Одна из них - изменения в специфическом рецепторном аппарате, который трансформирует действие гормона на субклеточные уровни. Согласно существующим данным, число инсулиновых рецепторов с возрастом уменьшается (Freeman et al., 1973; Olefsky, Reaven, 1975); снижается, как известно, и количество активных клеток. Все это может служить объяснением снижения реакционной способности тканей к действию инсулина. Значительную роль может играть и изменение активности гексокиназы. Известно, что гексокиназа является ключевым ферментным комплексом, инициирующим метаболизм глюкозы в тканях под действием инсулина (Ильин, 1967). Показано, что у старых животных снижается активность инсулинчувствительных изоферментов гексокиназы (II и IV типы) в жировой ткани и печени. При этом уменьшение активности гексокиназы IV (глюкокиназы) свидетельствует о снижении способности печени регулировать уровень гликемии, особенно в условиях повышенной концентрации глюкозы в крови (Литошенко, 1977). Таким образом, компенсация низкой эффективности инсулина за счет повышения чувствительности тканей к горному приводит к снижению их реакционной способности. Это является еще одной причиной развития недостаточности системы инсулиновой обеспеченности организма в старости. Снижение уровня инсулиновой регуляции, приводящее к понижению толерантности к глюкозе, оказывает значительное влияние на метаболические процессы, а изменения последних могут влиять на инсулиновую обеспеченность. Изменения инсулиновой обеспеченности и обмена веществ Существование большого числа точек приложения действия инсулина обусловливает сложность и многообразие нарушений метаболизма, которые могут возникать в условиях развивающейся в старости относительной инсулиновой недостаточности. Развитие относительной инсулиновой недостаточности приводит прежде всего к нарушению утилизации глюкозы в мышечной, а также в печеночной ткани. Замедление мембранного транспорта глюкозы, по-видимому, играет определяющую роль в снижении при старении ее окислительных превращений и повышении значения гликогенолиза в процессах генерации энергии. В результате этого в сердце, скелетной мышце, печени снижается содержание гликогена. Падение содержания этого резервного углевода может быть связано и со снижением в процессе старения его синтеза в результате падения активности уридиндифосфат-глюкозо-глюкозилтрансферазы (УДФГ-глюкозилтрансферазы) - регуляторного фермента системы синтеза гликогена, индуцируемого инсулином. Снижение активности инсулинзависимых изоферментов гексокиназы (II и IV), с одной стороны, нарушает поддержание печенью постоянства уровня сахара в крови, с другой - процессы синтеза жирных кислот и триглицеридов в жировой ткани. Последнее возможно вследствие снижения скоростд фосфорилирования глюкозы, снижения активности Г-6-ФДГ и пула восстановленных НАДФ. Таким образом, снижение инсулиновой обеспеченности организма, вызывая сдвиги в обмене углеводов, способствует развитию нарушений липидного обмена. Это вызывает нарушение в старости цикла глюкоза жирные кислоты, в связи с чем на фоне ослабления поглощения глюкозы мышечной и жировой тканями происходит накопление жирных кислот в крови. Последнее обстоятельство может быть обусловлено снижением скорости этерификации свободных жирных кислот в жировой ткани, их избыточной мобилизацией и возрастным снижением интенсивности их окисления. Совокупность этих сдвигов ведет к накоплению в крови при старении свободных жирных кислот (СЖК). В свою очередь вызванный инсулиновой недостаточностью рост концентрации жирных кислот способствует, в силу их контринсулярного действия, снижению биологической эффективности инсулина. Это приводит к развитию затяжных сдвигов гликемии и тем самым стимулирует развитие гиперинсулинемии. Нарушения инсулиновой обеспеченности, приводя к изменениям интенсивности энергетических процессов, могут обусловливать недостаточное использование ацетоуксусной кислот. Это в свою очередь может приводить к усилению синтеза холестерина (Полякова, 1977). Накоплению холестерина, в условиях снижения инсулиновой обеспеченности, может способствовать и усиление глюконеогенеза, являющееся одной из основных причин избыточного синтеза холестерина из ацетил-КоА (Кендыш, 1976). Это, а также увеличение содержания триглицеридов вызывают повышенное образование в печени липопротеинов низкой плотности и очень низкой плотности, в составе которых эти вещества поступают в кровоток. В то же время в-липопротеиды, как и свободные жирные кислоты, являются негормональными антагонистами инсулина. Необходимо подчеркнуть еще одно обстоятельство. В старости, а также при сахарном диабете, атеросклерозе, ожирении очень часто обнаруживаются повышение уровня иммунореактивного инсулина и вместе с тем признаки биологической недостаточности гормона, выражающиеся в снижении толерантности к углеводам. Можно полагать, что однозначность метаболических нарушений в старости и при этих заболеваниях обусловлена относительной (или абсолютной) инсулиновой недостаточностью, развившейся как следствие нарушений в системе инсулиновой обеспеченности. Анализ механизмов возрастных изменений метаболизма свидетельствует о важной роли развивающейся при старении относительной инсулиновой недостаточности в одновременных и последовательных нарушениях обмена углеводов и липидов в старости. При этом формируется своеобразный порочный круг: сдвиги в углеводном обмене приводят к нарушению метаболизма липидов, изменения которого создают условия для усиления внепанкреатической инсулиновой недостаточности. В основе развития недостаточности системы инсулиновой обеспеченности организма в старости лежит сложный комплекс панкреатических и внепанкреатических факторов. На основании анализа приведенных факторов причинно-следственные связи развития этих нарушений можно представить следующим образом. Увеличение содержания ингибиторов, возрастание роли контринсулярных факторов приводят к снижению биологической активности инсулина. Наступающие в связи с этим гликемические сдвиги активируют функцию в-клеток и ведут к усиленному синтезу и выделению инсулина. Активация измененных с возрастом в-клеток приводит к их гиперфункции, а вслед за этим и к истощению функциональных возможностей инсулярного аппарата. Можно полагать, что гиперфункция инсулярного аппарата в условиях его значительных возрастных изменений способствует появлению в крови малоактивных форм инсулина (проинсулин, В-цепь). Это приводит к дальнейшему снижению биологической эффективности гормона. Возникающий порочный круг усугубляется развивающимися в связи с инсулиновой недостаточностью сдвигами в липидном обмене, в содержании в-липопротеидов и жирных кислот, которые сами по себе подавляют активность инсулина. Все эти панкреатические и внепанкреатические нарушения усугубляются изменениями центральной нервной регуляции функции поджелудочной железы, снижением реакционной способности периферических тканей к инсулину. Совокупность этих изменений выражается в нарушении толерантности к углеводам, увеличении частоты заболеваемости в старости. При этом необходимо подчеркнуть, что система инсулиновой обеспеченности организма неодинаково изменяется с возрастом у различных людей: у одних - длительно сохраняется ее надежность, у других - прогрессивно нарастает инсулиновая недостаточность, способствуя развитию атеросклероза, диабета, ожирения.

Н.И. Аринчин, И.А. Аршавский, Г.Д. Бердышев, Н.С. Верхратский, В.М. Дильман, А.И. Зотин, Н.Б. Маньковский, В.Н. Никитин, Б.В. Пугач, В.В. Фролькис, Д.Ф. Чеботарев, Н.М. Эмануэль