Оптимизация лечения остеоартроза

Широкий интерес к проблеме лечения остеоартроза (ОА) обусловлен высокой распространенностью этого заболевания суставов, его ведущей ролью среди причин нетрудоспособности и значительными финансовыми затратами на лечение, инвалидизацию, временную нетрудоспособность больных. В настоящее время существенно изменились подходы к терапии ОА в связи с полученными новыми данными о патогенезе этого хронического заболевания суставов. ОА - это не просто дегенеративное заболевание, связанное с естественными процессами старения организма. Доказана воспалительная природа ОА. Именно воспаление является причиной симптомов ОА и его прогрессирования.

Механизм, посредством которого воспаление участвует в деградации хряща, - выработка провоспалительных цитокинов. Провоспалительные цитокины отвечают за повышенный синтез и экспрессию матриксных металлопротеиназ (ММП), разрушающих суставной хрящ. Они синтезируются в синовиальной оболочке, а затем диффундируют в суставной хрящ через синовиальную жидкость. Провоспалительные цитокины активируют хондроциты (ХЦ), которые также, в свою очередь, способны вырабатывать провоспалительные цитокины. В пораженных ОА суставах роль эффектора воспаления играют главным образом клетки синовии. Именно синовиоциты макрофагального типа секретируют протеазы и медиаторы воспаления. Среди них в патогенезе ОА в наибольшей мере задействованы ИЛ-1 (одна из его форм, ИЛ-1β), в меньшей степени ФНО-a, ИЛ-6, ИЛ-17, лейкемический ингибирующий фактор [1, 2]. В ХЦ ИЛ-1β способен увеличивать синтез не только ММП, но и минорных коллагенов, например, I и III типов, а также уменьшать синтез коллагенов II и IX типов, гиалуроновой кислоты и протеогликанов (ПГ). ИЛ-1β также стимулирует активные формы кислорода, нарушает процессы апоптоза ХЦ, активирует синтез такого медиатора воспаления, как простагландин Е2 [3, 4]. Начавшись, процесс разрушения суставного хряща непрерывно прогрессирует, приближая момент инвалидизации больного.

Таким образом, современная патогенетическая терапия должна быть длительной, практически непрерывной, воздействующей на различные звенья патогенеза ОА, что позволит не только снизить выраженность симптомов заболевания, но сдержать прогрессирование процессов разрушения хряща.

В настоящее время лечение ОА предусматривает как немедикаментозные методы (лечебная физкультура, снижение массы тела, физиотерапия, иглорефлексотерапия и др.), так и назначение лекарственных препаратов. Современные принципы комплексного медикаментозного лечения ОА включают использование симптом-модифицирующих средств замедленного действия. Эффект этих препаратов наступает не сразу, однако в отличие от широко применяемых при ОА нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) антиартрозные препараты замедленного действия не только значительно уменьшают болевой синдром, но и могут изменять структуру хрящевой ткани, сдерживать прогрессирование патологического процесса.

Существуют различные способы введения препаратов вышеназванной группы (пероральный, внутримышечный, внутрисуставной).

К препаратам, вводить которые необходимо внутримышечно и внутрисуставно, относится Алфлутоп. Алфлутоп - инъекционный препарат, содержащий в качестве активного ингредиента протеиновый стандартизованный экстракт с выраженной антигиалуронидазной активностью, полученный из морских организмов. Алфлутоп принадлежит к группе хондропротекторов, обеспечивающих стабильность хряща путем улучшения метаболизма ХЦ.

Механизм действия Алфлутопа обусловлен блокадой антигиалуронидазной активности при стимуляции синтеза гиалуроновой кислоты, усилением репаративных процессов в хрящевой ткани. Антигиалуронидазная активность и синтез гиалуроновой кислоты объясняют спектр фармакологического действия Алфлутопа: противовоспалительную, трофическую, регенеративную активность [5]. Курсы лечения Алфлутопа целесообразно повторять с интервалом 6 месяцев.

Однако, как уже было сказано выше, лечение ОА должно быть непрерывным, длительным, практически пожизненным, воздействующим на различные механизмы патогенеза заболевания [6].

Отличными от Алфлутопа механизмами действия обладают хондроитин сульфат (ХС) и глюкозамин (ГА).

ГА и ХС являются естественными метаболитами хрящевой ткани. ГА является аминомоносахаридом, в организме он используется ХЦ как исходный материал для синтеза ПГ, глюкозаминогликанов и гиалуроновой кислоты. ХС образуется из ГА. Крупная полианионная молекула ХС является важной частью структуры хряща и определяет его физико-химические свойства, а также служит основой для синтеза гиалуроновой кислоты [7]. Эти два средства являются наиболее изученными и с позиций доказательной медицины.

Механизмы влияния сульфатированных глюкозаминогликанов на обмен хряща следующие:

• подавление активности ферментов, разрушающих хрящ;
• подавление биосинтеза медиаторов воспаления;
• повышение биосинтеза компонентов матрикса;
• подавление синергического действия ферментов и кислородных радикалов;
• подавление апоптоза;
• замещение в структуре ПГ;
• регуляция пролиферации ХЦ;
• улучшение микроциркуляции в субхондральной кости и синовиальной ткани;
• маскирование вторичных антигенных детерминант и подавление хемотаксиса;
• ингибирование синтеза супероксидных радикалов макрофагами;
• снижение активности лизосомальных ферментов, образования NO;
• снижение содержания в синовиальной жидкости ИЛ-1;
• стабилизация вновь образованными ПГ клеточных мембран [6-8].

При одновременном приеме ХС и ГА происходит синергизм их действия, поскольку оба препарата обладают противовоспалительной активностью. Они также оказывают анаболический эффект на метаболизм хрящевой ткани и тормозят в ней катаболические процессы, моделируют важнейшие функции ХЦ в поврежденном хряще. Однако существуют некоторые особенности механизмов действия этих двух солей. Так, ХС оптимизирует состав синовиальной жидкости, а ГА самостоятельно стимулирует выработку ХС [9, 10]. В связи с этим в лечении ОА наибольшую популярность приобрели комбинированные препараты, содержащие как ХС, так и ГА. Наиболее изученным, безусловно, является Терафлекс.

ХС и ГА имеют огромную доказательную базу эффективности при ОА.

Исследования последних лет были направлены на изучение симптоматического и возможного структурно-модифицирующего эффекта препаратов. Так, B. Zegels и соавт. оценили эффективность ХС в лечении ОА коленных суставов, а также сравнили влияние на выраженность боли в суставах различных режимов назначения ХС (результаты представлены в 2012 г.). В исследование вошли 353 пациента с гонартрозом. Все больные были разделены на три группы: пациенты 1-й группы принимали ХС в течение 6 месяцев по 1200 мг в сутки однократно, 2-й - по 400 мг ХС три раза в сутки, контрольная группа получала плацебо. В динамике оценивали выраженность симптомов ОА по альгофункциональному индексу Лекена. Через 6 месяцев наблюдения авторы сделали вывод о более высокой эффективности ХС по сравнению с плацебо (индекс Лекена снизился в 1-й и 2-й группах с 11,9 и 11,2 до 7,8 и 7,5 баллов соответственно, а в контрольной группе с 11,2 до 9,7 балла, р = 0,0001). Оба режима назначения ХС были одинаково эффективны [11].

Интересные данные были представлены в 2013 г. J. Martel-Pelletier и соавт. В проведенное ими исследование вошли 600 больных ОА коленных суставов. Пациенты были разделены на две группы. 300 больных 1-й группы получали либо только НПВП, либо НПВП в сочетании с ГА, или ХС, или комбинацией ХС и ГА. 2-я группа лечилась ХС, или ГА, или комбинацией ХС и ГА, часть больных 2-й группы не получали никакого лечения по поводу ОА. Исследователи оценили динамику симптомов ОА на протяжении двух лет наблюдения, а также рентгенологическое прогрессирование заболевания и объем суставного хряща с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). В данном исследовании ХС, ГА, их комбинация не только не уступали НПВП по влиянию на боль, скованность, нарушение функции в суставах, но и продемонстрировали структурно-модифицирующий эффект. Как через год, так и через два года наблюдения авторы констатировали более медленные темпы снижения рентгенсуставной щели (р = 0,02 и р = 0,06 через год и два года соответственно) в группах, принимавших ХС, или ГА, или комбинацию ХС и ГА по сравнению с группой НПВП и группой без лечения. Через два года наблюдения объем суставного хряща по данным МРТ был достоверно больше в группах ХС, ГА и комбинации ХС и ГА (р = 0,06) [12].

Исследования последних лет продемонстрировали сопоставимую с НПВП и даже более выраженную противовоспалительную активность ГА и ХС. Изучены многочисленные патогенетические эффекты этих веществ при ОА. Показано, что ХС, а также комбинация ХС и ГА более активно снижают уровень сосудистого эндотелиального фактора роста, продукцию синовиоцитами тромбоспондина-1, секрецию фосфолипазы-2, повышают продукцию гиалуроновой кислоты, ингибируют синтез синовиоцитами, клетками субхондральной кости провоспалительных цитокинов, матриксных металлопротеиназ, которые играют важную роль в развитии и прогрессировании ОА [13, 14].

Эффективность комбинации ХС и ГА в сравнении с НПВП оценили M. Hochberg и соавт. Данные многоцентрового рандомизированного исследования были представлены на конгрессе Международного общества по изучению остеоартроза (The Osteoarthritis Research Society International, OARSI) в апреле 2014 г. в Париже. В исследовании приняли участие 42 европейских центра в Испании, Франции, Польше, Германии, рандомизированы 606 пациентов с симптомным ОА, с сильной болью в коленных суставах. 1-я группа больных получала комбинацию ХС и ГА гидрохлорида (ГАГ) (1200 мг ХС и 1500 мг ГАГ три раза в сутки), 2-я - 200 мг целекокосиба в сутки. За пациентами обеих групп наблюдали на протяжении 6 месяцев, оценивали выраженность боли в коленных суставах с помощью индекса WOMAC. Через 4 месяца был несколько более эффективным целекоксиб, однако через 6 месяцев лечения различия в значениях индекса WOMAC отсутствовали в группах больных, получавших комбинацию ГАГ/ХС или целекоксиб. Авторы сделали вывод о равноценной эффективности при ОА коленных суставов вышеназванных лекарственных препаратов [15].

М. Fransen и соавт. в 2014 г. представили данные двухлетнего двойного слепого рандомизированного исследования, в котором больные ОА коленного сустава были разделены на четыре группы, получавшие соответственно либо только ХС, либо только ГА, либо комбинацию ХС и ГА. Группа сравнения получала плацебо. Авторы оценили не только влияние лечения на симптомы ОА, но и болезнь-модифицирующий эффект различных видов терапии (оценивали темпы сужения рентгенсуставной щели). В результате было показано, что комбинация ХС и ГА обладала наиболее выраженными обезболивающими свойствами, и только она достоверно замедлила темпы сужения рентгенсуставной щели через 2 года наблюдения [16].

Таким образом, комбинация ХС/ГА (Терафлекс) значительно уменьшает боль, улучшает функцию суставов, при этом не вызывает побочных эффектов, хорошо переносится больными. При усилении болей в суставах целесообразно применение (в течение 3 недель по две капсулы 2 раза в сутки) препарата Терафлекс Адванс, в состав которого помимо ГА и ХС входит ибупрофен, с последующим переходом на Терафлекс. Ибупрофен является безопасным стандартом НПВП с коротким периодом полураспада (меньше 6 часов), который не кумулируется и приводит к быстрому анальгетическому эффекту. Эффект комбинации ибупрофена с ГА признан синергическим, причем анальгезирующий эффект данной комбинации обеспечивает в 2,4 раза меньшая доза ибупрофена [17, 18].

Исходя из сказанного выше, целесообразно предположить, что сочетанное применение антиартрозных препаратов с различными механизмами действия и путями введения (применять А курсами раз в 6 месяцев, а между курсами А - Терафлекс Адванс (при наличии умеренной боли) с переходом на Терафлекс) способно оптимизировать лечение и добиться лучших результатов при ОА.

Литература

1. Королев А. П., Цурко В. В.  Роль цитокинов в развитии остеоартроза // Врач. 2004. № 5. C. 59-61.
2. Barksby H. E.  Interleukin-1 in combination with oncostatin MUp regulates multiple genes in chondrocytes: implications for cartilage destruction and repair // Arthritis and Rheumotism. 2006. Vol. 54. № 2. P. 540-550.
3. Насонов Е. Л.  Интерлейкин-1 и его роль в патологии человека // Тер. архив. 1997. № 12. C. 112-117.
4. Benito M. J.  Sinovial tissue inflammation in early and late osteoarthritis // Ann Rheum Dis. 2005. Vol. 64. № 9. P. 1263-1267.
5. Гроппа Л., Мынзату И., Карасава М.  и др. Эффективность алфлутопа у больных деформирующим остеоартрозом // Клинич. ревматология. 1995. № 3. C. 20-22.
6. Pavelka K., Gatterova J., Olejarova M.  et al. Glucosamine sulphate use and delay of progression of knee osteoarthritis // JAMA and archives journals. 2002. № 14. P. 2113-2123.
7. Bruyere O., Pavelka K., Rovati L. C.  et al. Glucosamine sulphate reduces osteoarhritis progression in postmenopausal with knee osteoarthritis: evidence from two 3-year studies // Menopause. 2004. Vol. 11. № 2. P. 138-143.
8. Chu S. C., Yang S. F., Lue R. M.  et al. Glucosamine sulfate suppresses the expressions of urokinase plasminogen activator and inhibitor and gelatinases during the early stage of osteoarthritis // Clin. Chim. Acta. 2006. № 372. P. 167-172.
9. Glucosamine for osteoarthritis. Systematic review // Evidence-Based Healhcare & Public Health. 2005. № 9. P. 322-331.
10. Лила А. М.  Современная фармакотерапия остеоартроза // Terra Medica. 2005. Т. 1. № 37. C. 3-9.
11. Zegels B., Crozes P., Reginster J. Y.  Equivalense of single dose (1200 mg) compared to a three-time a day dose (400 mg) of chondroitin sulfate in patients with knee osteoarthritis. Results of a randomized double-blind placebo controlled study // Osteoarthritis and cartilage. 2012, 21, 22-27.
12. Martel-Pelletier J., Roubille C., Raynauld J.-P.  The long-term effects of SYSADOA treatment on knee osteoarthritis symptoms and progression of structural changes: participants from the osteoarthritis initiative progression cohort // Osteoarthritis and cartilage. 2013, 21, S63-S312.
13. Martel-Pelletier J., Mineau F., Montell E.  et al. Effect of chondroitin sulfate on the factors involved in synovial inflammation // Osteoarthritis and cartilage. 2012, 20, S54-S296.
14. Wu W., Pasierb M.  Physiological concentrations of glucosamine sulfate and glucosamine HCL can downregulate IL-1, kinins and MMPs in human osteoarthritic chondrocytes // Osteoarthritis and cartilage. 2012, 20, S54-S296.
15. Hochberg M. C., Martel-Pelletier J., Monfort J.  et al. Randomized, double-blind, multicenter, non inferiority clinical trial with combined glucosamine and chondroitin sulfate vs celecoxib for painful knee osteoarthritis // Osteoarthritis and cartilage. 2014, 22, S7-S56.
16. Fransen М.  et al. Glucosamine and chondroitin for knee osteoarthritis: a double-blind randomised placebo-controlled clinical trial evaluating single and combination regimens // Ann Rheum Dis. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203954. Published Online First 6 January 2014.
17. Tallarida R. J., Cowan A., Raffa R. B.  Antinociceptive synergy, additivity, and subadditivity with combinations of oral glucosamine plus nonopioid analgesics in mice // J. Pharmacol Exp Ther. 2003. Nov. 307 (2). P. 699-704.

М. С. Светлова,  доктор медицинских наук, профессор

ФГБОУ ВПО ПГУ, Петрозаводск

Контактная информация: svetlovam@rambler.ru