Патогенетическое обоснование путей диетической и лекарственной профилактики опухолей

Н.А. Григорович, С.Ф. Дорофтиенко, Т.М. Григорович.

Исследования, проведенные в разных странах за последние десятилетия, показали, что вероятность появления злокачественных опухолей можно снизить с помощью диеты и некоторых лекарственных препаратов (15, 24). Выделены химические субстанции, ответственные за противоопухолевые свойства отдельных видов растений. Вызывающие гибель (апоптоз) опухолевых клеток субстанции обнаружены в таких овощах как чеснок, капуста, свекла, морковь, томаты, красный перец, арбузы. В капусте и других видах крестоцветных противоопухолевое начало - производное индола - индол-3-карбинол, а также крамбин. Начат выпуск лекарственного препарата на основе карбинола для профилактики рака - индинол.

Противоопухолевые свойства чеснока обусловлены серосодержащими соединениями - аллицинами. Известны диалил-дисульфид и диалил-трисульфид.

Чеснок также богат селеном - элементом с антиоксидантной активностью и стимулирующий апоптоз опухолевых клеток.

Противоопухолевые свойства сока свеклы обусловлены бетаминами. Действующее начало томатов и арбузов - красный пигмент - антиоксидант - ликопен. В зеленом чае, помимо кофеина содержатся полифенольные соединения - биофлавоноиды, катехины, обладающие как антиоксидантной, так и апоптотической активностью. Возникает новое направление в деятельности врачей, прежде всего общей практики: диетическая и лекарственная профилактика опухолей. Важно, что проведение этих мероприятий приводит также и к предупреждению заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Максимум развития злокачественных новообразований приходится на возраст старения организма (3, 16). Предупреждение старения - предупреждение злокачественных опухолей. Рацион питания должен быть таким, чтобы предупредить преждевременное старение, связанное в первую очередь с ожирением - метаболическим синдромом (13). Эта цель достигается, прежде всего, не столько изменением качества, сколько ограничением количества съедаемой за сутки пищи. Если человек не занят физическим трудом, то, когда ему исполнится 20-25 лет, рекомендуют съедать каждый раз то количество пищи, которое принимает ребенок в детском саду (примерно 200 мл). Чувство легкого голода после еды - верный признак того, что пациент на правильном пути. Есть можно все, но нужно ограничивать в рационе количество жиров, прежде всего, следует уменьшить долю животных жиров. Начать употреблять больше растительной, так называемой желто-зеленой пищи: овощные супы, щи с большим количеством крупнонарезанной капусты, овощи в виде салатов, на десерт - фрукты. Такая пища содержит большое количество каротинов (провитамина А), которые предупреждают превращение эпителиальных клеток в раковые, каротины и полифенольные соединения (изотиоцианаты) инактивируют образующиеся в процессе обмена веществ, в основном из липидов, свободные радикалы и эндогенные канцерогенные субстанции. Изотиоцианаты задерживают прохождение опухолевыми клетками цикла деления, индуцируя в них апоптоз. Аскорбиновая кислота инактивирует в желудке сильные канцерогены - нитрозамины. Для поддержания нормального уровня обменных процессов дневной пищевой рацион необходимо дополнять достаточным количеством разных групп витаминов. Такой эффект дает, например, ежедневный прием одного драже поливитамина «Ундевит». Прием поливитаминов, как и остальные диетические мероприятия, должны проводиться регулярно, многие годы, а не время от времени.

Установлено, что ряд продуктов, входящих в пищевой рацион, обладает не только способностью нейтрализовать факторы, ведущие к появлению опухолевых клеток, но и вызывать гибель уже возникших. Таким свойством, оказалось, обладает, например, кофеин, содержащийся в кофе и чае. Противоопухолевые эффекты присущи только зеленому чаю. Если нет медицинских противопоказаний (повышенное артериальное давление и др.), то желательно выпивать 1 чашку кофе и стакан зеленого чая в день. Например, утром или около часа дня и в 16-17 часов. Важно регулярно употреблять кисломолочные продукты. Вырабатываемые «благородными» молочнокислыми бактериями вещества, всасываясь из толстого кишечника в кровь, придают плазме крови способность растворять опухолевые клетки (канцеролитические свойства) (32). У полных лиц, страдающих метаболическим синдромом, обуславливающим высокую вероятность развития рака некоторых локализаций (молочная железа, эндометрий, предстательная железа, толстая кишка) путь повышения противоопухолевой устойчивости организма связан с нормализацией метаболических процессов, прежде всего с нарушением обмена липидов. Гиперхолестеринемия и триглицеридемия сопровождаются нарушением функциональной активности Т-лимфоцитов вследствие возрастания содержания в них холестерина и изменения текучести липидов мембран (4,14). Статины достаточно быстро нормализуют уровень холестерина и триглицеридов, вследствие чего восстанавливается противоопухолевая активность Т-лимфоцитов. Кроме основной функции есть мнение, что статины тормозят рост злокачественных новообразований, ингибируя ангиогенез. Лекарственные препараты (левастатин, правастатин и др.) (5) назначают больным с гиперхолестеринемией в соответствии с инструкцией, обычно по 1 таблетке (10-20 мг) 1 раз в сутки постоянно. В большинстве случаев у больных с метаболическим синдромом имеет место диабет II типа. Обязательным условием нормализации противоопухолевой резистентности у этих лиц является устранение гипергликемии назначением диеты, физической нагрузки и антидиабетических средств, прежде всего таких, как медформин. Этот препарат, оказалось, нормализует все виды обмена веществ. Регулярный прием медформина снижает смертность от всех причин при раке молочной железы и толстой кишки, снижает частоту первичномножественных новообразований и метохронных опухолей второй молочной железы (2, 23, 35). Медформин и статины должны занять важное место в профилактике некоторых опухолей.

Перейдем к рассмотрению вопроса о других распространенных лекарственных препаратах, способных тормозить развитие злокачественных опухолей. При этом обращаем внимание на то, что меры диетической и лекарственной профилактики опухолей снижают вероятность их развития в популяции от 30 до 50%. Например, из 9 лиц на 1000 здоровых, которые без проведения лекарственной профилактики могли заболеть злокачественными заболеваниями, на фоне ее опухоль развилась бы у 4-6 человек, однако при этом неизвестно, в какую долю когорты может попасть конкретное лицо, поскольку имеет место случайный (стохостический) процесс. В связи с этим не снижается и роль усилий, направленных на раннюю диагностику опухолей еще в доклинической (донозологической) стадии развития. Сегодня - это прежде всего молекулярно-генетические и другие лабораторные исследования крови (7, 10, 34).

Крупнейшим достижением теоретической онкологии во второй половине ХХ века явилось раскрытие роли хронического воспаления как предракового состояния. При хроническом воспалении начинают пролиферировать стволовые клетки, трансформируясь уже в стволовые клетки злокачественной опухоли. «Клетки воспаления» выделяют факторы роста для опухолевых клеток, а также ангиогенные факторы, стимулирующие образование в опухолевом зачатке микроциркуляторного русла. За счет хронического воспаления формируется строма злокачественной опухоли. Перманентное воспаление вследствие постоянно идущего некроза в опухоли снабжает клетки ее ангиостистимулирующими и ростовыми факторами (1, 8). После этих исследований стало понятным, почему НПВС заняли ведущее место среди лекарственных препаратов, обладающих способностью предупреждать появление и сдерживать развитие злокачественных новообразований. Было установлено, что НПВС обладают многосторонним действием на опухолевый рост. Их использование длительно и не требуется госпитализация больных.

Среди лекарственных препаратов, предупреждающих развитие злокачественных опухолей, наиболее важное место заняли противовоспалительные препараты из класса т.н. нестероидных противовоспалительных средств - НПВС(27,28).

Сперва было обращено внимание на препарат этого класса - индометацин (метиндол). Однако он оказался достаточно токсичным, чтобы применять его в настоящее время с целью вторичной профилактики злокачественных новообразований, т.е. предупреждения злокачественных опухолей у здоровых лиц.

Основной механизм действия НПВС - ингибирование синтеза в клетках опухоли ферментов циклооксигеназ I и II (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), участвующих в образовании арахидоновых кислот, предшественниц простагландинов. Поэтому НПВС обладают противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим свойствами. Тогда как развитие побочных эффектов, свойственных НПВС, прежде всего индукция гастропатий вплоть до кровоточащих язв ЖКТ, нарушений функций почек и регуляция АД причинносвязано с угнетением образования ЦОГ-1, все положительные свойства этой группы лекарств обусловлены способностью ингибировать изофермент ЦОГ-2. Поэтому крупнейшим шагом вперед явился синтез НПВС, избирательно ингибирущих образование ЦОГ-2, практически не влияя на процесс синтеза ЦОГ-1.

В прошлом в онкологической клинике были наиболее распространенными два представителя класса НПВС - индометацин и аспирин. Действие индометацина оказалось многосторонним. На примере индометацина был показан достаточно широкий круг действия НПВС на опухоли. НПВС повышают чувствительность опухолевых клеток к противоопухолевым препаратам. Действие НПВС на опухоли многоуровневое. На молекулярно-генетическом уровне соединения этого класса подавляют экспрессию антионкогена Р-53 и онкоген С-ras. Они обладают антипролиферативной активностью, тормозят в опухолевом зачатке ангиогенез. На уровне организма проявляют антикахектическое действие посредством ингибиции выработки мононуклеарами фактора некроза опухоли (ФНО). НПВС увеличивают активность естественнных киллеров и уменьшают частоту развития метастазов злокачественной опухоли. НПВС оказались и мощными антиоксидантами, в тоже время эти лекарства не влияют на агрегационные и коагуляционные свойства крови.

Наряду с новейшими представителями НПВС - целекоксибами - внимание особенно привлекает старое, экономически доступное, известное более 100 лет лекарство - аспирин (6,18). Аспирин (ацетилсалициловая кислота - АСК) широко применяют для профилактики инфаркта миокарда. Население это знает и поэтому его использование для профилактики злокачественных опухолей стало психологически приемлемо. Проведенные в последние 20 лет научные исследования в разных странах выявили, что аспирин тормозит развитие наиболее распространенных в человеческой популяции опухолей. На 30-40% снижается вероятность развития опухолей головы и шеи (рак полости рта, рак щитовидной железы), рака легкого, пищевода, желудка, толстого кишечника, молочной железы, гениталий. Разумеется, систематический прием небольших доз (125-250 мг) аспирина после 35-40 лет для профилактики опухолей возможен только теми, у кого нет заведомых противопоказаний (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), даже если эти заболевания считаются излеченными. Противопоказан прием АСК больным с некоторыми аллергическими заболеваниями легких (аспириновая бронхиальная астма) и больным с выраженной недостаточностью почек. Принципиально важно знать: как рекомендовать прием АСК. Обычно назначаемая доза - 0,125-0,25 г (1/4-1/2 таб.) 1 раз в сутки после еды. Например, в качестве «закуски» после завтрака или обеда. При этом таблетку необходимо разжевать и запить водой. Что касается механизма действия аспирина, то известно, что он угнетает воспалительные процессы в опухоли. Как и другие НПВС АСК ингибирует ангиогенез в опухолевом зачатке. Подавляет синтез простогландинов, снижая образование в клетках ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 путем угнетения активности программирующих генов. Были выяснены и другие механизмы противоопухолевого действия АСК. Его антипролиферативный эффект, связанный с увеличением частоты апоптоза в опухолевых клетках и даже развитие в опухоли некроза. АСК модифицирует процесс прогрессии опухоли, уничтожая клетки с нестабильным геномом. Оказалось, что АСК ингибирует инвазивность опухолевых клеток, подавляя активность металлопротеиназ. Этому лекарственному средству присущи и антиметастатические свойства. Механизм антиметастического действия АСК сложен, включая как выключение генов метастазирования опухолевых клеток, подавление металлопротеиназ и создание условий, неблагоприятствующих взаимодействию опухолевых клеток со стенками лимфатических и кровеносных капилляров. Конечное цитотоксическое действие АСК на опухолевые клетки, полагают, обусловлено влиянием на них оксида азота - NO.

При противопоказаниях аспирин может быть заменен парацетамолом. Систематический прием парацетамола на протяжении ряда лет хотя бы по 1 таб. 3 раза в неделю также обуславливает снижение на 60% вероятность развития рака яичников. Изучается профилактический противоопухолевый эффект приема аспирина или нимесулида на фоне гастроцитопротекторов. Высокая противоопухолевая активность была установлена у современных препаратов из класса НПВС - нимесулида и целекоксиба (целебрекса) - ингибиторов клеточного фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) (22, 27).

В последние годы ведущее место предупреждения опухолевого роста начинает занимать новый представитель класса НПВС - целекоксиб (целебрекс) (31,39). Препарат является высокоизбирательным ингибитором синтеза фермента циклооксигеназы -2 (ЦОГ-2), не воздействуя фактически при этом на образование изофермента ЦОГ-1. В силу этих фармакологических свойств препарат лишен гастропатического и др. нежелательных эффектов на организм и в связи с тем, что ЦОГ-2 образуется преимущественно как в клетках первичной опухоли, так и в ее метастазах. Изоферменту ЦОГ-2 принадлежит важная роль в физиологии опухолевых клеток. Выработка его в опухолевых клетках происходит на несколько порядков больше, чем в нормальных эпителиальных клетках. Чем более злокачественна опухоль, тем интенсивнее в ней синтез ЦОГ-2. Угнетение образования ЦОГ-2 в опухоли сдерживает ее рост. Повышение содержание в опухолевых клетках ЦОГ-2 коррелирует с высокой устойчивостью их к лучевому и химиотерапевтическому воздействию. ЦОГ-2 способствует пролиферации, инвазии и ангиогенезу в злокачественных опухолях (17,29,30).

Отметим еще раз, что механизмы противоопухолевого эффекта НПВС многосторонние. Эти средства тормозят пролиферацию опухолевых клеток, стимулируют апоптоз, а также угнетают ангиогенез. Без поступления крови, глюкозы и др. питательных веществ клетки остаточной опухоли могут годы и десятилетия находиться в т.н. «дремлющем» состоянии (33), не развиваясь в большую пролиферирующую и метастазирующую опухоль.

Что касается целебрекса, то ему присущи все противоопухолевые свойства, которыми обладают НПВС второго поколения. В связи с тем, что содержание ЦОГ-2 в опухолевых клетках прямо коррелирует со степенью их дифференцировки, скоростью пролиферации, чувствительностью к противоопухолевым препаратам и радиации, назначение целебрекса девитализирует клетки опухоли, повышает их чувствительность к лучевым и химиотерапевтическим воздействиям. Препарат обычно назначают длительно (годы) в дозе 0,1-0,2г 2 раза в сутки. При приеме по такой схеме установлено, что целебрекс обладает антиангиогенным эффектом, угнетая образование капилляров и врастание их в опухоль, тормозя таким путем ее рост. Целебрекс стимулирует апоптоз клеток опухоли. Можно заключить, что этот препарат повышает эффективность всех видов противоопухолевой терапии и считать обоснованным утверждение, что внедрение целебрекса в клиническую практику открывает новую страницу лекарственной профилактики и лечения опухолей.

Высказано мнение, что назначение ингибиторов ЦОГ-2 показано в послеоперационном периоде, так как этот препарат угнетает развитие системной воспалительной реакции и в частности, возникновение панкреатита. Следует помнить, что только аспирин из всего класса НПВС, препятствуя агрегации эритроцитов и свертыванию крови, предупреждает приживление к эндотелию метастазирующих клеток опухоли (3). НПВС, как уже отмечалось выше, индуцируют апоптоз опухолевых клеток, а также угнетают ангиогенез. Ангиогенез в опухолях причинносвязан с фактором роста эндотелия сосудов и с его рецепторами. Моноклональные антитела к фактору роста эндотелия сосудов также тормозят ангиогенез в опухолях, и возможно найдут применение для этой цели. Получает распространение антиангиогенный препарат канадской фирмы «ЭТЭРА» - неовастат.

Рассмотрим и другие препараты, влияющие на ангиогенез. Макролид - кларитромицин ингибирует ангиогенез в опухоли. Другой макролид - рулид - так же тормозит развитие опухолей и их метастазирование, уменьшая в строме опухолей количество капилляров. Рулид, ингибируя образование фактора роста эндотелия, снижает и метастатический потенциал опухоли, уменьшая активность матричных металлопротеаз. Эффект рулида на угнетение роста опухоли дозозависим. Появились сообщения, что помимо указанных выше препаратов, способность тормозить ангиогенез в злокачественных новообразованиях присуща и лекарственным препаратам других классов. Это, прежде всего, лекарственные средства, в структуре которых имеются сульфгидрильные группы. Для подавления ангиогенеза в опухоли патогенетически обосновано использовать каптоприл. Особенно целесообразно его применять больным гипертонической болезнью в дозировках, рекомендуемых для нормализации артериального давления (от 12,5 до 50 мг 3 раза в сутки). Другой препарат - отхаркивающее средство - ацетилцистеин (АЦЦ) применяют в течение 10-14 дней в соответствии с инструкцией по 1 таблетке 1 раз в день с последующим перерывом 2 недели.

Ингибируют развитие метастазов в легкие кофеин и теофиллин. Эуфиллин тормозит метастазирование опухоли более, чем на 90%.

Другой важный аспект лекарственной профилактики злокачественных опухолей касается только женщин и связан с применением комбинированных оральных контрацептивов (КОК) (21).

Неожиданно дал ошеломляющие результаты анализ многолетнего применения комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Было установлено, что если их использовать длительно (от трех до пятнадцати лет), то происходит снижение вероятности возникновения и развития злокачественных новообразований женской половой сферы на 30-60%, а именно: вероятность заболеть раком молочной железы уменьшается на 30%, раком эндометрия на 50%, раком яичников на 60%, снижается также вероятность заболевания женщин раком сигмовидной кишки на 30% (10,13,21,36). Была выяснена закономерность: чем дольше женщина принимает КОК, тем меньше вероятность появления у нее злокачественных новообразований гениталий. Следует подчеркнуть, что все годы, с момента создания и внедрения в практическую медицину, шло совершенствование состава КОК. Препараты стали более физиологичным за счет уменьшения содержания в них как эстрогенной компоненты, так и прогестогенной.

Количество этинилэстрадиола в современных препаратах составляет всего лишь 25-30 мкг, а количество гестогенной компоненты не превышает 150 мкг (10,21) и тем не менее вопросы применения КОК, как для целей контрацепции, так и с целью профилактики рака, должны быть согласованы с гинекологом. Тот или иной препарат назначается с учетом гормонального профиля пациентки (13,36). ОК не могут быть рекомендованы при наличии противопоказаний, таких как заболевание вен, центральной нервной системы, существующих или бывших опухолей гениталий, заболеваний печени и желчевыводящих путей. Применение КОК рекомендуем на фоне приема аспирина, препятствующего образованию тромбов (10). В таком случае прием его служит не только цели прямой профилактики злокачественных новообразований, но и заболеваний сердечнососудистой системы. Второй группой средств, на фоне которых рекомендуем принимать КОК для профилактики онкозаболеваний, являются желчегонные, устраняющие застой желчи, например, отвары кукурузных рыльц, шиповника. Хорошо зарекомендовал себя препарат хофитол (1-2 таб. 3 раза в день в течение 2 недель) (5). Перед началом применения КОК необходимо УЗИ молочных желез, желательно определить содержание опухолевого маркера - СА-15.3, необходим анализ крови, ее биохимического состава и коагулограммы. В заключение следует упомянуть и о том, что прием КОК является наиболее эффективным методом лечения часто встречающейся патологии дисгормонального характера - диффузной мастопатии. Вследствие нормализации экстрогенно-гестагенных взаимоотношений признаки этого заболевания исчезают уже через 6-10 месяцев после начала приема КОК. С целью профилактики злокачественных новообразований женской половой сферы рекомендуют монофазные КОК.

С чем связана замечательная способность КОК предупреждать злокачественные новообразования женской половой сферы? С этиологией этих заболеваний. Речь идет таким образом об этиотропной профилактике рака молочной железы и рака эндометрия. Известно, что подавляющее большинство опухолей рассматриваемых локализаций развивается из-за нарушения физиологического равновесия в воздействии на эпителий протоков молочных желез и клеток эндометрия эстрогенов и гестагенов. Подобные нарушения могут возникать и длиться с начала становления половой функции, так и появляться в ранней пременопаузе. Прием КОК обеспечивает равновесие между указанными двумя группами гормонов и правильное распределение их влияния во времени на чувствительные клетки и ткани молочных желез, а также на эндометрий. Прием КОК обеспечивает «покой» внешней оболочки яичников из-за того, что прекращается овуляция и не происходит разрывов фолликулов. Уменьшается число ранений и заживлений этой структуры яичников, т.е. пролиферативная активность составляющих клеток, что уменьшает дестабилизацию хроматина в этих ядрах, а следовательно и вероятность неопластической трансформации одной из составляющих их клеток, дающей в дальнейшем начало развития опухоли (1, 21). Менее понятным остается профилактический эффект КОК в отношении предупреждения появления рака толстой кишки у женщин. Регулярный и длительный прием современных КОК оказывает и другие благоприятные воздействия на женский организм. Снижается вероятность развития воспалительных заболеваний гениталий, уменьшается кровопотеря при менструации и частота появления железодефицитной анемии. Напомним, что прием КОК должен протекать под наблюдением врача-гинеколога.

Развитие злокачественных новообразований чаще всего происходит в стареющем организме. Это биологическое явление имеет место как в животном мире, так и у людей (2,4,16,26).

Третий патогенетический обоснованный подход профилактики злокачественных опухолей основывается на активном предупреждении старения.

Этот раздел лекарственной профилактики опухолей так же основан на применении гормонов у женщин и мужчин для заместительной гормонотерапии (ЗГТ) с целью «истинного омоложения» организма (19,37,38). Ведущий фактор, ответственный за старение организма, - снижение работы половых желез, уменьшение выработки половых гормонов, нарушение вследствие этого соотношения между гормонами женскими и мужскими у лиц обоего пола. Клетки каждой ткани содержат рецепторы половых гормонов. Снижение их количества при старении приводит к отклонению жизнедеятельности всех физиологических систем организма. В том числе, понижается и функциональная активность клеток систем противоопухолевой защиты (4,14). Есть основания полагать, что наступление частичной андрогенной недостаточности является фоном, благоприятствующим развитию опухолей почек, предстательной железы и мочевого пузыря. Поэтому научно-обоснованным явился новый путь профилактики злокачественных новообразований, в основу которого легли идеи восстановления содержания в средах организма того уровня половых гормонов, который определяется в возрасте 25-30 лет. В этом суть заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин и у мужчин, предложенной для профилактики злокачественных новообразований (19,37,38). На пути внедрения в медицинскую практику ЗГТ недавно возникли достаточно серьезные препятствия. У женщин на фоне ЗГТ отмечен будто бы в 4-е раза чаще рак молочной железы, чем в контрольной группе, подвергающихся естественному старению. Мужской половой гормон - тестостерон стимулирует развитие рака предстательной железы. Обусловлено ли увеличение частоты заболеваемости злокачественными новообразованиями указанных локализаций с проведением ЗГТ? Современная наука отвечает на этот вопрос отрицательно. Дело в том, что ЗГТ нельзя проводить лицам, у которых уже к моменту начала ее не были исключены клинически не проявляющие себя латентные формы злокачественных опухолей: рак молочной железы, эндометрия, яичников и рак предстательной железы. Поэтому обязательной процедурой накануне принятия решения о проведении ЗГТ должно быть исключение (с помощью современных диагностических подходов) латентных злокачественных новообразований этих локализаций. Необходимо так же обеспечить постоянное лабораторно-клиническое наблюдение в дальнейшем за всеми лицами, получающими ЗГТ. Перед началом ЗГТ у мужчин определяют уровень ПСА (простатоспецифического антигена крови). Содержание его должно быть нормальным ( не больше 4 нг/мл). Необходимо проведение трансректального УЗИ. Не должно быть жалоб, связанных с нарушением функции мочевыделительной системы. Женщинам необходимо провести УЗИ молочных желез и внутренних гениталий. Должна быть выполнена, по показаниям, маммография. ЗГТ может быть начата только в тех случаях, когда доказано отсутствие опухолевого роста, в том числе, если возможно, и методом ПЦР.

ЗГТ у женщин начинают в период менопаузы, с того момента, когда появляются нарушения менструального цикла, и следовательно расстраиваются эстроген-гестагенные взаимоотношения. Существует ряд официнальных препаратов для проведения ЗГТ у женщин. Среди них хорошо себя зарекомендовали паузогест, климанорм, климен и др. ЗГТ должна проводиться под наблюдением гинеколога-эндокринолога. Длительность ЗГТ до 5 лет с перерывами на месяц через каждые четыре месяца приема препарата. У мужчин ЗГТ проводится под наблюдением уролога-андролога, начиная с возраста 53-55 лет (содержание тестостерона в крови на уровне нижней границы нормы или ниже, а отношение ЛГ/тестостерон выше нормы), разумеется в тех случаях, когда нет противопоказаний. Имеющийся в продаже препарат, используемый чаще всего для ЗГТ у мужчин - омнадрен. Его рекомендуем вводить 1 раз в 45 дней, чтобы дать возможность развития так называемому ребаунд-эффекту, повышенной выработке гормона после прекращения действия замещающего средства. Известны и другие андрогенсодержащие препараты (37,38). Еще раз укажем на то, что заместительная гормонотерапия у мужчин и женщин является средством истинного восстановления функциональной активности организма, его подлинного омоложения, что тем самым создает в организме условия, препятствующие возникновению злокачественных новообразований.

Перейдем теперь к рассмотрению вопроса о так называемой третичной профилактике опухолей, речь идет о лекарственных мероприятиях, направленных на предупреждение развития метастазов опухоли или ее рецидива у больных III и IV клинических групп. Третичная неспецифическая профилактика опухолей начинается обычно после окончания всех видов специального противоопухолевого лечения по протоколам. В этот период больного нельзя оставлять один на один с опухолевым процессом, который у большинства из них находится в виде так называемой остаточной опухоли (33). Необходимо продолжать усилие по уничтожению клеток опухолей или предпринимать меры, направленные на пребывание их в «дремлющем» состоянии. Для третичной профилактики широко используют лекарственные средства, применяемые при лечении больных с неопухолевыми заболеваниями. Предусматривается как универсальность лекарственных воздействий, независимо от топографии и морфологического строения опухоли, так и воздействие препаратами, избирательно эффективных в отношении опухолей отдельных локализаций. На этом этапе профилактического лечения большинство рекомендаций по питанию и профилактике злокачественных новообразований, которые были изложены выше, остаются в силе. Увеличиваются дозы препаратов-антиоксидантов: витамина Е, витамина А, витамина С, селена. Появился новый препарат этой группы - резистон (25). Ведущее место в третичной профилактике принадлежит длительному приему (до 3-х лет) НПВС последних поколений, специфически ингибирующих синтез циклооксигеназы-2. Приобретает важное значение регулярный прием таких препаратов, как нимесулид (по 0,1 г 2 раза в сутки после завтрака и ужина). В последнее время на смену ему пришел новый препарат этого класса - целекоксиб (целебрекс), который пациент также длительно принимает в дозе 0,2 г утром и вечером (27,28). Эти лекарственные средства, как указывалось уже выше, избирательно ингибируя ЦОГ-2, вызывают апоптоз опухолевых клеток, тормозят рост капилляров внутри опухолевого зачатка, повышают функциональную активность клеток естественной противоопухолевой защиты, т.н. «нормальных киллеров» и минимально при этом повреждают слизистую желудка и почечные механизмы регуляции АД. Однако эти лекарственные средства не влияют на агрегационные свойства крови, повышенная склонность к которой способствует развитию метастазов из клеток остаточной опухоли. В связи с этим обстоятельством остается необходимым прием антикоагулянта, каким является АСК (125-250 мг в сутки после еды) (3). Возможна замена обычного АСК новыми модификациями этого лекарственного средства: кардиоаспирин, кардиомагнил и др. Вместо АСК можно использовать курантил (персантил), хотя его применение более сложно, т.к. препарат должен быть принят за 1 час до еды и 3 раза в день по 0,025 г.

Противосвертывающей активностью и поэтому противометастатическими свойствами обладают также метилксантины, например, эуфиллин. Удобно назначать препараты ретардного действия трентал 100, 400 или препарат теотард (3). Принимают 1 раз в сутки после еды. В случае необходимости использовать индометацин и даже нимесулид для защиты слизистой желудка периодически назначают цитопротекторы - ингибиторы желудочной секреции. Наиболее изучено в онкологии действие циметидина, который не только защищает слизистую желудка, но и стимулирует противоопухолевое действие нормальных «киллеров». Препарат принимают по 0,2 г 2-3 раза в день перед едой в течение двух недель, после чего делают такой же длительности перерыв или принимая в это время макролиды с антиангиогенным эффектом (кларитромицин, рулид по 0,25 г 2 раза в сутки).

Третичная профилактика опухолей предусматривает проведение и биотерапии, основанной на систематическом введении в течение нескольких лет лекарственных препаратов, стимулирующих противоопухолевую устойчивость организма. Речь идет о препаратах из тимуса, селезенки и печени (20,40). Препараты из этих паренхиматозных органов обладают способностью стимулировать противоопухолевые защитные механизмы. К сожалению, прекращен выпуск двух последних групп лекарственных средств, а именно спленина и экстрактов печени, типа сирепара. Поэтому используют препараты только из тимуса, например, тималин. Вводим его внутримышечно в дозе 50 мг 1 раз каждые две недели на протяжении по крайней мере трех лет. Для восстановления морфологической базы иммунитета - состава крови и стимуляции макрофагальной системы показан пирогенал. Препарат назначают 1 раз в три дня в возрастающей дозе от 25 мкг до 100 мкг. Возможны и другие схемы лечения, например, введение одной дозы пирогенала на первый, второй, четвертый, седьмой, четырнадцатый и тридцатый дни. Пирогенал, являясь бактериальным ЛПС, активируя клетки-киллеры, повышает в крови уровень ФНО, а также выработку интерферонов. Следует иметь в виду, что клинический эффект иммуномодуляторов плохо предсказуем. Возрастание активности клеток системы мононуклеарных фагоцитов не только повышает противоопухолевый эффект находящихся в строме опухолей, но одновременно выработку ими различных факторов роста, стимулирующих развитие опухоли. На фоне приема НПВС пирогенал не вызывает лихорадочной реакции.

Ниже приводим схемы вторичной и третичной профилактики у больных опухолями, наиболее часто встречающися локализаций.

Накопился опыт, сведетельствующий об избирательной чувствительности клеток рака отдельных локализаций к некоторым лекарственным препаратам.

Опухоли головы и шеи. После окончания хирургического и лучевого лечения больным раком верхней челюсти для профилактики рецидива и метастазов опухоли, помимо лекарственных средств, входящих в основную схему третичной профилактики, рекомендуют использовать нейропептид оксатацин в\м.

Рак легкого. Назначение больным раком легкого НПВС в стандартных дозах ингибирует образование мокроты, что облегчает их состояние. Доказано, что макролид - кларитромицин - в обычной дозировке не только угнетает бактериальную флору, но и тормозит ангиогенез в опухоли легкого. Препарат назначают длительно в дозировке 250-500 мг 2 раза в сутки курсами по 14 дней с 2-х недельным перерывом. Задерживающим влиянием на развитие рецидива и метастазов плоскоклеточного рака легкого обладает регулярный прием противоревматического препарата - делагила в дозе 0,2 г на ночь длительно. Тормозит развитие этих опухолей так же фолевая кислота по 4-12 мг в сутки совместно с парантеральным введением витамина В 12 (150 мкг 1 раз в месяц). Целесообразен систематический прием препаратов селена, метилксантинов (теофиллин/ эуфиллин).

Опухоли желудочно-кишечного тракта. Пищевод. Эзофагит Баррета рассматривают как предопухолевое заболевание. В последнее время его начинают успешно лечить, назначая систематический прием НПВС последнего поколения - нимесулид или целебрекс в обычных дозах. После операции по поводу рака пищевода, желудка патогенетически обосновано назначение чеснока, томатов, томатного сока и циметидина, содержащихся в них алилы и ликопен индуцируют апоптоз клеток рака желудка. На клиническом материале установлено, что циметидин обладает иммуномоделирующим действием, стимулирует лимфоциты - нормальные «киллеры» и тем самым препятствует развитию рецидива рассматриваемых опухолей. Доза циметидина - 0,2 г 3 раза в день во время еды в течение 2-х недель каждого месяца. Большие количества аскорбиновой кислоты, ретинола и альфатокоферола (комплекс «АК» тормозят синтез ДНК в клетках рака желудка. Для этой цели все шире используют новый отечественный препарат резистон (25).

Рак толстой кишки. При раке толстой кишки на фоне НПВС в качестве дополнительной терапии назначают регулярный прием иммуностимулятора - левомизола (декариса) по 150 мг 2 раза в неделю на протяжении 8 недель вместе с введением препарата полисахаридной природы - пирогенала (25-50 мкг 1 раз в 3 дня в\м 10 раз). Лечение проводится один раз в полгода под регулярным контролем морфологического состава крови, иммунограммы и ракового эмбрионального антигена (РЭА). При наличии метаболического синдрома показано назначение медформина (500 мг в сутки) длительно. Нормализация обменных процессов способствует повышению противоопухолевой резистентности. Одновременный прием НПВС устраняет побочный эффект иммуностимуляции - лихорадочную реакцию на введение полисахарида, которая, как оказалось, не имеет отношения к основному биологическому действию препарата.

Рак почки. Для третичной профилактики рака почки больным назначают прогестины (Депо-Провера-500) еженедельно либо пролонгированные препараты тестостерона, например, омнадрен по 1 мл в\м каждые 30 дней.

Рак предстательной железы. При раке предстательной железы показаны томаты, а так же томатный сок, источники ликопена, вызывающие апоптоз клеток рака предстательной железы. В качестве специального профилактического средства назначают регулярный прием больших доз (1200 ЕД в сутки) витамина Е (альфатокоферола) по 2 капсулы 3 раза в день после еды вместе с преднизолоном (5-15 мг в сутки утром после еды). Эффективны препараты селена - 200 мкг в сутки максимум. Этим больным, особенно страдающим гипертонической болезнью, назначают регулярный прием верошпирона от 25 до 100 мг и более в сутки, снижающего АД и блокирующего рецепторы андрогенов. Патогенетически обоснованы малые дозы эстродиола (25-50 мг в сутки) можно использовать противозачаточный препарат - Диане-35, содержащий помимо эстрогена в качестве прогестагена антиандроген ципротерон ацетат (2 мг). Важно постепенное «знакомство» мужского организма с достаточно большими дозами женских половых гормонов, что позволяет избежать нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, вызываемых эстрогенами. Поэтому препарат начинают принимать под контролем частоты пульса 1, затем 2 и 3 раза в неделю и лишь потом ежедневно.

Рак молочной железы. Диффузная мастопатия не только причиняет страдания и стресс, но и рассматривается как предопухолевое заболевание. В наши дни лечение этой патологии должно носить преимущественно гормональный характер. Наибольшее распространение для этой цели получило назначение однофазных КОК. Может быть предпринято лечение этой группы больных и блокаторами рецепторов эстрогенов - тамоксифеном 10 мг в сутки, торимифеном 60 мг в сутки на протяжении 9-12 месяцев. У 85-95% женщин исчезают признаки заболевания. Лечение бромкриптином (парлоделом) при такой же эффективности трудно переносимо.

Заслуживает внимания сообщение об исчезновении метастазов рака молочной железы в легкие под влиянием длительного приема больших доз коэнзима Q10.

По показаниям, перенесшим радикальное лечение по поводу рака молочной железы и тела матки патогенетически обосновано назначение с целью предупреждения роста клеток остаточной опухоли всего комплекса третичной профилактики: НПВС, включая аспирин, трентал, плаквинил, феррум-лек.

Возрастает интерес к применению у этой группы больных больших доз андрогенов, например, омнадрен 1 мл в\м 1 раз в месяц (6-9 раз) вплоть до появления признаков вирилизации. Таким путем достигают девитализации опухолевых клеток, их апоптоза, истощения аромотазного пула, нормализации гипоталомической активности. При раке молочной железы больным в менапаузе обычно назначают тамоксифен по 20 мг в сутки. В последнее время стали стремиться заменять его ингибиторами ароматазы. Женщинам с метаболическим синдромом следует назначать медформин, коррегирующий основные виды обмена и повышающего противоопухолевую устойчивость организма. Возможных для тамоксифена осложнений лишены другие представители блокаторов рецепторов эстрогенов (торимифен по 60 мг в сутки, длительно). Разумеется, применение вышеуказанных препаратов с профилактической целью возможно лишь у тех больных, у которых нет к ним противопоказаний.

Рак эндометрия. При наличии показаний с профилактической целью рекомендуют применять медформин по 500 мг 2 раза в сутки (41), а также блокаторы рецепторов эстрогенов - тамоксифен или таримифен длительно.

Дополнительное лечение состоит во введении в течение длительного времени гестогена Depo Provera- 500 в\м 1 раз в месяц.

Рак яичников. Помимо приема НПВС и антиагрегантов, проведение лечения, направленного на торможение ангиогенеза в остаточной опухоли и синтеза ЦОГ-2, могут быть использованы различные варианты гормонального лечения: тамоксифен по 20-40 мг 1 раз в сутки после еды на ночь или андрогенов (омнадрен в\м 1,0 - 1 раз в месяц). Можно применять и гестагены - Depo Provera- 500 в\м 1 раз в месяц. Гормонотерапия достаточно эффективна особенно при эндометриоидном типе рака яичника. Необходим контроль за массой тела (медформин!), назначение желчегонных и мочегонных средств.

При хроническом лимфолейкозе длительность благоприятного течения может поддерживаться регулярным приемом АСК в суточной дозе до 4,0 г.

В связи с длительностью проведения третичной профилактики опухолей - обычно не менее 3-х лет, необходим постоянный клинический и лабораторный контроль за ее выполнением и эффективностью, прежде всего определение в крови опухолевых маркеров (9,11,12,34).

Требуются дополнительные лечебные мероприятия с целью предупреждения развития возможных нарушений. Так, гормональная профилактика КОК, гестагенами и андрогенами может потребовать назначения антикоагулянтов (АСК), желчегонных средств (хофитол и др.), диуретиков (фуросемид по 40 мг 1 раз в неделю). В последние годы наметились новые тенденции в третичной профилактике опухолей: применение всего набора лекарственных средств, используемых в качестве базовой терапии при лечении коллагенозов (27,28).

Цель их применения в онкологии состоит прежде всего в подавлении стромы злокачественных опухолей (в первую очередь ангиогенеза), а также активности клеточных элементов воспаления. Воспаление в опухолях постоянно стимулируется продуктами некроза клеток опухоли. Клетки воспаления в строме в свою очередь выделяют ростовые факторы, стимулирующие рост самой опухоли. Подавить функцию стромы опухоли значит подавить рост самой опухоли, ее паренхимы. Под таким углом зрения становится понятным и противоопухолевый эффект НПВС и др. средств, используемых в качестве базисной терапии при коллагенозах, действие противоэндотелиальных моноклональных антител и, наконец, тотального облучения.

Теоретической основой этого направления в лекарственной профилактике опухолей послужило выяснение роли хронического воспаления и его медиаторов в патогенезе опухолевой болезни. Исходя из всего изложенного, следует, что онкологические больные после радикального лечения нуждаются в дополнительном комплексном лечении, диетической и лекарственной неспецифической профилактике опухолевого роста в виде рассмотренных выше воздействий. Наряду с представленными мерами лечебно-профилактического характера остается необходимость восстановления часто страдающего во время специального лечения функционального состояния системы крови, гемостаза, иммунитета (провоспалительного потенциала организма), функционального состояния печени, почек, дыхательной, сердечно-сосудистой систем, включая поддержание у пациента нормального или несколько сниженного уровня артериального давления. Часто выявляется необходимость в коррекции деятельности основных гормональных систем.

Изложенное выше показывает всю сложность задач по лекарственной профилактике опухолевой болезни.

Накоплен лишь первый опыт. Предстоит организация кооперативных многоцентровых исследований на принципах доказательной медицины для полного внедрения в практическое здравоохранение открывающихся возможностей в борьбе со злокачественными новообразованиями.

Первоначальный замысел работы и его дальнейшее развитие основаны на материалах, представленных отделом библиографии РМНБ за 1994-2010 гг.

Литература:

1. Абелев Г.И., Эрайзер Т.Л.// Биохимия.- 2008. - т 73,в.5. - С605-618.
2. Анисимов В.Н., Егормин П.А., Бернштейн Л.М. и др.// Бюл.эксперим. биол.и и медицины. -М:2005. - Т. 139, №6. - с.691-694.
3. Балуда В.Т. // Паллиат.мед.и реабилитация. - 2002. - №1 - с.16-17.
4. Берштейн Л.М. Гормоны, возраст и рак. изд.НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. - 2005. - 254 С.
5. Бурбело А.Т., Шабров А.В., Денисенко П.П. Современные лекарственные средства. Издание 3-е, - М., - ОЛМА медиагрупп. - 2006. - 895С.
6. Гиляров М.Ю.// Рус.мед.ж. - 2007. - т15, №15. - С.1151-1154.
7. Григорович Н.А.// Актуальные пробл.онкол. и мед. радиологии. - Мн.- 1986. - с 29-32.
8. Григорович Н.А.// Актуальные пробл.онкол. и мед. радиологии. - Мн.- 1993. - с 40-61
9. Григорович Н.А., Круглый А.З., Круглый З.Л. и др.// Мед. новости. - 1996. - №1. -с16-18.
10. Григорович Н.А.// Актуальные пробл.онкол. и мед. радиологии. - Мн.- 1997. - с 16-29.
11. Григорович Н.А., Малевич К.И., Григорович М.Н.// Мед. новости. - 1999. - №10. - с29-34.
12. Григорович Н.А.// Мед. новости. - 2002. - №11. - с9-13.
13. Давыдов А.И. // Русский мед. ж. - 2005. - т13, №10. - с629-632.
14. Дильман В.М. Четыре модели медицины. Медицина., Л.,1987. - 288С.
15. Долл Р., Пито Р., Причины рака. - Киев. -Навукова думка. - 1984. - 254С.
16. Залуцкий И.В., Аверкин Ю.И., Машевский А.А. и др.// Тр.IV съезда онкологов и радиологов СНГ- Баку. - 2006 - т.1 - с52-54.
17. Имянитов Е.Н./ Фарматека: междунар. мед.ж. - М.- 2005 - №18. - с51-56.
18. Карпов Ю.А.// Рус.мед.ж.. - 2008 - т16., №11. - с.63-68.
19. Козлюк Г.В., // Медицина. - 2004. - №4. -сС63-68.
20. Лапин Б.А., Григорович Н.А., Муравьев Г.Н.// Докл. АН БССР. - 1969. - т13, №8. -с751-755.
21. Малевич К.И., Русакевич П.С., Григорович Н.А. и др.// Мед. новости. -1997. - №3. - с3-11.
22. Матусевич Н.А. // Рецепт. - 2006. - №4, -с11-124.
23. Мкртумян А.// Врач.-2008. - №5. - с47-51.
24. Морозкина Т.С., Далидович К.К. Питание в профилактике и лечении рака. Мн.- Наука и техника. 1998. - 352С.
25. Морозкина Т.С.// Мед.новости. - 2004. - №12. - 62-63.
26. Напалков Н.П.// Тр. III съезда онкологов и радиологов СНГ. - Мн.- 2004. - с15-25.
27. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний. - М. - Сити. - 1996. - 345С.
28. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Тов Н.Л.// Тер. архив. - 1998. - №5. - с8-14.
29. Насонов Е.Л. //Тер.архив. - 1999. - т.71,№11, - с54-57.
30. Насонов Е.Л// Клин. фармаколог. и терапия. - 2000. - №1. - с57-64.
31. Насонов Е. Л// Терапевт. архив. - 2001. т.73, №5. - с.57-61.
32. Олейник С.Ф., Панчишина И.В. Биология канцеролиза. Львов, Высшая школа. - 1978. - 178С.
33. Осинский С.П., Глузман Д.Ф., Чехун В.Ф. //Тр.IV съезда онкологов и радиологов СНГ. - Баку.- 2006. - т1. - с113-115.
34. Прохорова В.И., Машевский А. А., Державец Л.А.// В кн. - Клиническая онкология. - Мн. Беларусь. - 2003. - с.70-95.
35. Прилепа С.А.)// Вестник новых мед. Технологий. - 2008 - т.15, №2, - с.157-159.
36. Серов В.И.// Фарматека. - 2003, - №11. - с33-38.
37. Симченко Н.И., Пранович А.А., Быков О.Л.// Мед.новости. - 2009., - №8.- с49-51.
38. Тиктинский О.Л. Руководство по андрологии. Медицина. - М. - 1990. - с275-335.
39. Тябут Т.Д.)// Мед.новости. - 2006. - №3. - с.55-60.
40. Фиккера Г. Эндогенные факторы развития опухолей и современное состояние биологической терапии. М. - Л. Биомедгиз. - 1936. - 208С.
41. Хайдарова Ф.А.// Врач. - 2008.- №2. - с.68-70.