Возрастная макулярная дегенерация. Современный взгляд на проблему (обзор литературы)

Резюме
Обсуждаются вопросы патогенеза, классификации, медикаментозного и хирургического лечения возрастной макулярной дегенерации.

Ключевые слова: возрастная макулярная дегенерация, ингибиторы ангиогенеза, макулоплаcтика.

Abstract
Age-related macular degeneration. Modern look 
at the issue. Literature review
Gvetadze A.A., Коroleva I.A.

Municipal Clinical Hospital 15 named after O.M. Filatov
Various questions of pathogenesis, classification, medicamental and surgical treatment of age-related macular degeneration are discussed in the article.

Key words: age-related macular degeneration, angiogenesis inhibitors, macular plastics.

Еще в 1973 г. Gass J.D. представлял возрастную макулярную дегенерацию (ВМД) как хроническое дистрофическое заболевание с преимущественным поражением хориокапиллярного слоя, мембраны Бруха (МБ) и пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) с последующим вовлечением фоторецепторов [22]. Это определение сохранило свою актуальность и в наши дни. По мнению современных ученых, ВМД - прогрессирующее заболевание, проявляющее себя хроническим дегенеративным процессом в ПЭС, МБ и хориокапиллярном слое макулярной области, приводящее к постепенному снижению центрального зрения [1].

На сегодняшний день ВМД - основная причина ухудшения качества жизни, инвалидизации и слепоты у людей старше 50 лет в экономически развитых странах [39]. В структуре первичной инвалидности по ВМД больные в трудоспособном возрасте составляют 21%, а в пенсионном - 32% [6]. В настоящее время ВМД является серьезной медико-социальной проблемой, привлекающей внимание многих исследователей [3]. Известно, что 30-50 млн человек на земном шаре страдают ВМД, из них около 1,5 млн имеют экссудативную форму. Ежегодно во всем мире регистрируется порядка 600 тыс. новых случаев заболевания [35]. К сожалению, точных эпидемиологических сведений о заболеваемости ВМД в России нет. По последним данным, она составляет более 15 на 1000 населения [1, 10]. 

По данным ВОЗ, к 2050 г. количество пациентов с ВМД возрастет втрое [11]. Это связано как с увеличением продолжительности жизни и старением населения (прежде всего в развитых странах), так и с улучшением методов диагностики заболевания.Возрастные макулярные изменения различной степени выраженности обнаруживаются более чем у 10% населения в возрасте 65-74 лет и у 25% людей старше 74 лет [12]. Выявлено, что если в одном глазу зрение уже потеряно в результате ВМД, то риск развития слепоты второго глаза в течение 5 лет составляет приблизительно 12% [29]. 
Существуют многочисленные классификации ВМД. Международная группа по изучению эпидемиологии заболевания (The International ARM Epidemiological Study Group) выделила 2 основные формы: неэкссудативную («сухую») и экссудативную («влажную»). Это разделение весьма удобно для использования в практической офтальмологии. Кроме того, в данной классификации выделяют и ранние стадии болезни, терминологически подчеркивая неявность изменений (возрастная макулопатия) (ВМП) [9].

Чаще стадии «сухой» формы описываются согласно классификационной схеме, разработанной Американской академией офтальмологии в ходе проспективного многоцентрового рандомизированного клинического исследования возрастной глазной патологии AREDS (Age-Related Eye Disease Study, 2001) [12]:
• Отсутствие ВМД (категория 1 AREDS) - контрольная группа в исследовании AREDS, отсутствие или небольшое количество мелких друз (диаметр <63 микрон). 
• Ранняя стадия ВМД (категория 2 AREDS) - множественные мелкие друзы, небольшое число друз среднего размера (диаметр от 63 до 124 микрон) или изменения ПЭС. 
• Промежуточная стадия ВМД (категория 3 AREDS) - множество друз среднего размера, по крайней мере, одна большая друза (диаметр ≥125 микрон) или географическая атрофия (ГА), не затрагивающая центральной ямки. 
• Поздняя стадия ВМД (категория 4 AREDS) характеризуется появлением ГА ПЭС и хориокапиллярного слоя в области центральной ямки сетчатки [7]. 
В классификации экссудативной («влажной») формы выделяют следующие стадии:
• экссудативная отслойка ПЭС;
•  экссудативная отслойка нейроэпителия сетчатки (НЭС);
• экссудативная отслойка ПЭС и НЭС;
•  экссудативно-геморрагическая отслойка ПЭС и/или НЭС;
• хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ);
•  рубцевание с формированием фиброваскулярного дисковидного рубца в области заднего полюса глаза [4].
Около 80% случаев заболевания приходится на долю «сухой» (неэкссудативной) ВМД, остальные 20% - на «влажную» (экссудативную) ВМД [42].
Этиопатогенез ВМД сложен и на настоящий момент окончательно не раскрыт. Отечественные и зарубежные офтальмологи рассматривают ВМД как мультифакториальное заболевание, основными факторами риска которого являются возраст, светлый цвет радужки, курение, избыточная масса тела и др. Доказано, что у курящих людей риск возникновения поздних стадий ВМД в 2,4 раза выше, чем у некурящих [38].
Cущественную роль в развитии ВМД играет окислительный стресс. Известно, что сетчатка, являясь наиболее высокодифференцированной нервной тканью человека, особенно восприимчива к окислительному стрессу, гипоксии и ишемии [15].

В зарубежной литературе все чаще можно встретить сведения о доминирующей роли аутоиммунного воспаления в генезе заболевания [13]. Выявлено несколько компонентов иммунной системы: макрофаги, цитокины, С3 компонент комплемента и др., которые формируют мембраноатакующий комплекс и, посредством активации каскада компонентов комплемента, приводят к возникновению аутоиммунного воспаления и развитию дегенеративных изменений в ПЭС, МБ и слое хориокапилляров [13, 33].

Кроме того, значимую роль в развитии ВМД играют генетические факторы. С 2005 г. известны и изучены как минимум 20 генов, наличие которых ассоциировано с риском развития ВМД: ABCA1, ARMS2, CFH, C2/CFB, C3/CFD, CFI/R1210C, CFI/Y402H, CX3CR1, CYP24A1, GSTM1, HTRA1, PLEKHA1, SOD2 и др. [31]. Мутации этих генов приводят к хроническому нарушению интерфейса между ПЭС и МБ и возникновению клинических проявлений ВМД. 
Однако стоит отметить, что ряд изменений в макулярной области относится к процессам «нормального старения»: скопление продуктов обмена в клетках ПЭС, изменение коллагеновых соединительнотканных волокон и утолщение МБ, возрастные изменения сосудов хориоидеи. Установлено, что одно из начальных проявлений заболевания - накопление в ПЭС липофусцина («пигмента старости»). Основной компонент липофусцина - N-ретилидин-N-ретинилэтаноламин, который способен нарушать функции ПЭС, вызывая его апоптоз с последующим развитием ГА [19, 16]. Кроме того, было показано, что накопление N-ретилидин-N-ретинилэтаноламина в клетках ПЭС увеличивает риск неоваскулярной ВМД [24].

ПЭС - полифункциональная клеточная система [26], к важнейшим свойствам которой относят: формирование гематоретинального барьера; синтез и накопление витамина А; фагоцитоз наружных сегментов фоторецепторов; абсорбцию света; синтез цитокинов; антиоксидантную защиту от свободных радикалов, перекисного окисления липидов, токсического действия тяжелых металлов, некоторых лекарственных веществ и др. [8]. Помимо ПЭС, антиоксидантным действием обладают 3 каротиноида: лютеин, зеаксантин и мезозеаксантин. Эти вещества, накапливаясь преимущественно в клетках наружного плексиформного слоя фовеа, образуют макулярный пигмент (МП). МП отвечает за центральное зрение, абсорбирует синюю часть спектра и является мощным нейтрализатором свободных радикалов [5]. По данным ряда авторов, с возрастом происходит уменьшение плотности МП [17], что сопровождается снижением концентрации каротиноидов в макуле [21].

Для регистрации изменений со стороны макулярной области врачи в первую очередь прибегают к традиционному офтальмологическому обследованию, которое далеко не всегда способно верифицировать ранние стадии болезни. Это обследование при ВМД включает целенаправленный сбор анамнеза, выполнение теста Амслера, определение остроты зрения с наилучшей коррекцией вдаль и вблизи, периметрию, осмотр глазного дна в условиях медикаментозного мидриаза методом прямой/непрямой офтальмоскопии. На сегодняшний день в арсенале офтальмологов есть ряд высокоточных достоверных объективных методов исследования: оптическая когерентная томография (ОКТ), цифровое фотографирование глазного дна, флюоресцентная ангиография (ФАГ). Эти методы позволяют визуализировать структуру сетчатки в реальном времени, кроме того, ОКТ дает возможность количественно оценить толщину ретинального слоя.

В зарубежных публикациях активно обсуждаются вопросы профилактики и скрининга ВМД. Предложен ряд диагностических манипуляций для прогнозирования и выявления ранних стадий болезни. К таким методам исследования можно отнести определение оптической плотности макулярного пигмента (ОПМП), аутофлюоресценцию (АФ) и электроокулографию (ЭОГ).
Мы уже отмечали, что в состав МП входят лютеин, зеаксантин и мезозеаксантин. Биологическая функция этих каротиноидов заключается в защите сетчатки. Вместе они составляют ОПМП. Есть данные, что ОПМП в здоровой популяции зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и др. [41]. Известно, что ОПМП снижена при ВМД. Существующий метод измерения ОПМП основан на сравнении показателей индивидуальной чувствительности к короткой длине волны света в макулярной области (где MП присутствует в высокой концентрации) и в периферийных отделах сетчатки (где ОПМП - низкая или отсутствует вовсе) [23]. Эта чувствительность обычно измеряется соотношением короткой и длинной световых волн, т. к. последняя не поглощается MП. Такой метод носит название гетерохроматической фликер-фотометрии [25, 27, 28]. Данная методика успешно используется для измерения ОПМП [25, 27, 28], хотя имеет ряд недостатков. Основной - отсутствие контроля точности результатов измерений (точность результатов может быть оценена путем серии измерений). Кроме того, по мнению А.В. Дога и соавт., методика определения ОПМП является достаточно субъективной и зависит от интеллектуального развития и психофизиологических особенностей пациента.

Аутофлюоресценция (АФ) - высокоинформативный неинвазивный метод визуализации глазного дна, который основан на свойствах некоторых веществ (флюорофоров) излучать свет [2]. В первую очередь к таким флюорофорам относится липофусцин ПЭС. Накопление липофусцина в ПЭС указывает на действие окислительного повреждения этих клеток и свидетельствует об активности болезни. Интенсивность АФ коррелирует с количеством и распределением липофусцина в слое ПЭС [ 11, 40]. Последние зарубежные исследования позволяют рассматривать метод как перспективу для скринингового мониторинга ВМД. 

ЭОГ - это электрофизиологический метод исследования, с помощью которого можно оценить функцию наружных слоев сетчатки и ПЭС. Физический смысл исследования обусловлен изменениями ионной проницаемости через базальную мембрану ПЭС. ЭОГ фиксирует изменения при минимальных проявлениях диффузных заболеваний ПЭС и фоторецепторного слоя сетчатки, а также ГА и воспалительных заболеваниях. В 2006 г. Международное общество клинической электрофизиологии зрения установило новый стандарт выполнения ЭОГ, в котором подробно даны рекомендации по техническим и практическим вопросам, а также описаны интерпретации результатов теста [18].
В настоящее время при «сухой» форме ВМД лечебные мероприятия направлены на устранение факторов риска (отказ от курения, снижение индекса массы тела и др.) и соблюдение рекомендаций по диетическому режиму (необходимо употреблять продукты, обогащенные каротиноидами). Масштабные рандомизированные клинические исследования (AREDS 1 и AREDS 2), предназначенные для оценки воздействия высоких доз антиоксидантных веществ и цинка на заболеваемость и прогрессирование ВМД, доказали, что дополнительный прием витаминов, лютеина и зеаксантина оказывает на сетчатку протекторное влияние. А в исследовании AREDS2 помимо воздействия пищевых каротиноидов оценивались также эффекты омега-3 жирных кислот. К сожалению, действие последней комбинации существенно не превосходит действие первой [12]. 

На сегодняшний день единственный доказанный патогенетический метод лечения «влажной» ВМД - анти-VEGF-терапия (VEGF - Vascular Endothelial Growth Factor, сосудистый фактор роста эндотелия сосудов). Однако описанный ряд тяжелейших осложнений (отслойка сетчатки, эндофтальмит и травматическая катаракта) [30], возможное развитие эффекта тахифилаксии, высокая стоимость препаратов и необходимость многократных интравитреальных инъекций [34] делают этот метод далеко не идеальным. Кроме того, несмотря на доказанное ингибирование процессов ангиогенеза, некоторые исследования показали, что, даже восстановив архитектонику комплекса фоторецепторы/ПЭС/МБ/хориокапилляры, пациенты теряют центральное зрение безвозвратно [14]. Поэтому ряд ученых интересует вопрос, является ли анти-VEGF-терапия методом лечения неоваскулярной ВМД или просто паллиативной процедурой. Есть мнение, что это паллиативная терапия, направленная на перевод ВМД из активной неоваскулярной стадии в стадию рубцевания.

Для того чтобы минимизировать риск развития побочных эффектов, связанных с многократными интравитреальными инъекциями, используют комбинированную терапию. Одним из первых примеров такой комбинации было сочетание ранибизумаба с фотодинамической терапией (ФДТ) вертепорфином [14]. Результаты последних клинических исследований показали, что такая терапия обеспечивает статистически значимое снижение частоты инъекций [32]. В настоящее время внимание исследователей приковано к сочетанию ФДТ, анти-VEGF и кортикостероидов («тройная терапия ВМД»). Суть этой комбинации состоит в уменьшении существующей неоваскуляризации после ФДТ, воспалительной реакции благодаря эффектам кортикостероидов и, наконец, препятствии дальнейшему ангиогенезу с помощью анти-VEGF препаратов [32]. К сожалению, публикаций, в которых бы подробно описывалась эффективность этого медикаментозного режима, практически нет. Однако есть данные о том, что по результатам исследования II фазы у пациентов отмечаются статистически значимые улучшение остроты зрения и уменьшение числа интравитреальных инъекций.

Изучение VEGF продолжает оставаться весьма актуальной областью знаний в офтальмологии. Теперь акцент сместился на изучение ингибирования компонентов, ведущих к образованию VEGF. Одним из примеров этого является использование ингибитора тирозинкиназы, которая предотвращает продукцию VEGF, подавляя фосфорилирование остатков тирозинкиназы на VEGF-рецепторах (VEGFRs). На сегодняшний день изучено 3 формы VEGF-рецепторов: VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3. Их активация влечет за собой развитие последующего ангиогенного эффекта [43]. Ингибитор тирозинкиназы Пазопаниб избирательно подавляет все 3 формы рецепторов. Препараты на основе ингибиторов тирозинкиназы находятся на различных стадиях клинических испытаний.

Еще одна группа веществ - интегрины - это трансмембранные белки, которые являются одним из ключевых факторов ангиогенеза, т. к. они выступают посредниками при миграции эндотелиальных клеток. Поэтому, воздействуя на функции интегринов, можно ингибировать ангиогенез. В настоящее время внимание уделяется главным образом интегрину α5β1, который обнаружен на поверхности эндотелиальных клеток, сосудов хориоидеи [43]. Пока проводится первый этап клинических испытаний препарата, который выступает как прямой антагонист интегрина. 
Как уже говорилось, запуск каскада комплемента играет важную роль в патогенезе ВМД. POTTER-4 является синтетическим пептидом, который обратимо связывается с С3 компонентом комплемента и подавляет его [43]. На сегодняшний день на II этапе клинических испытаний планируется определить эффективность и безопасность этого пептида при использовании наряду с ранибизумабом [43].
Многообещающим и весьма перспективным методом лечения ВМД можно назвать генную терапию. Уже сейчас ранние клинические испытания по переносу генов показали достоверное снижение неоваскуляризации на моделях животных [20]. Однако изучение этой терапии находится на зачаточном уровне. 

Макулопластика - хирургический метод восстановления субретинальной архитектоники сетчатки макулярной области. Показаниями к такому лечению являются ГА и неоваскулярная форма ВМД. Основная цель макулопластики - восстановление комплекса фоторецепторы/ПЭС/ МБ/ХК [37]. Для этого используется трансплантат комплекса клеток с периферических участков глазного дна. К сожалению, метод не получил широкого распространения ввиду технической сложности выполнения и возможного развития тяжелых послеоперационных осложнений.

В заключение хочется отметить, что на сегодняшний день все силы офтальмологии должны быть направлены на поиск информативных, доступных и недорогих методов диагностики ранних стадий ВМД, а также на профилактические мероприятия и своевременную борьбу с заболеванием. В последние десятилетия наши представления о ВМД резко изменились. Ученые во всем мире продолжают изучать сложные патоморфологические механизмы, лежащие в основе заболевания, разрабатывать оптимальные диагностические и терапевтические алгоритмы. 

Литература
1. Алпатов С.А., Щуко А.Г., Урнева Е.М., Малышев В.В. Возрастная макулярная дегенерация. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. С. 13,  35-36.
2. Астахов Ю.С., Лисочкина А.Б., Нечипоренко П.А. Современные методы диагностики «сухой» формы возрастной макулярной дегенерации // Офтальмологические ведомости. 2010. Т. III. № 2. С. 41-47. 
3. Бездетко Л.А., Власко Е.В. Клинический потенциал применения стероидов в лечении возрастных дегенераций макулы // Альманах клинической медицины. 2005. № 8 (1). С. 171-172. 
4. Бойко Э.В. Возрастная макулярная дегенерация (факторы риска, классификация, диагностика, профилактика и лечение). Методические рекомендации. М., 2009. С. 7. 
5. Даль Н.Ю. Макулярные каротиноиды. Могут ли они защитить нас от возрастной макулярной дегенерации? // Офтальмологические ведомости. 2008. № 3. С. 51-53.
6. Ермакова Н.А., Рабданова О.Ц. Основные этиологические факторы и патогенетические механизмы развития возрастной макулярной дегенерации // Клиническая офтальмология. 2007. Т. 8. № 3. С. 125-128.
7. Ермакова Н.А., Рабданова О.Ц. Современные методы диагностики и лечения возрастной макулярной дистрофии: Сб. науч. тр. VI Всероссийск. школы офтальмол. М., 2007. С. 416- 422. 
8. Журавлева Л.В., Бойко Э.В., Чурилова И.В. и др. Динамика показателей про- и антиоксидантного статуса у больных возрастной макулодистрофией при использовании препарата Рексод: Сб. науч. тр. VI Всероссийск. школы офтальмол. М., 2007. С. 275-283. 
9. Зольникова И.В., Виардо Е.В., Карлова И.З., Пономарева Е.Н. Функциональное состояние макулярной области сетчатки при возрастной макулярной дегенерации // Вестник новых медицинских технологий. 2008. Т. XV. № 2. С. 228-230. 
10. Клинические рекомендации. Офтальмология / под ред. Л.К. Мошетовой, А.П. Нестерова, Е.А. Егорова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. С. 256. 
11. Нечипоренко П.А. Современные методы диагностики и динамического наблюдения пациентов с «сухой» формой возрастной макулярной дегенерации: Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2010. 
12. Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS // Arch. Ophthalmol. 2001. Vol. 119. P. 1417-1436.
13. Anderson D.H., Mullins R.F., Hageman G.S., Johnson L.V. A role for local inflammation in the formation of drusen in the aging eye // American Journal of Ophthalmology. 2002. Vol. 134 (3). P. 411-431.
14. Barak Y., Heroman W.J., Tezel T.H. The past, present, and future of exudative age-related macular degeneration treatment. Middle East African // Journal of Ophthalmology. 2012. Vol. 19 (1). P. 43-51.
15. Beatty S., Koh H., Phil M., Henson D., Boulton M., The role of oxidative stress in the pathogenesis of age-related macula degeneration // Surv. Ophthalmol. 2000. Vol. 45. P. 115-134. 
16. Boulton M., Dayhaw-Barker P. The role of the retinal pigment epithelium: topographical variation and ageing changes // Eye. 2001. Vol. 15 (3). P. 384-389. 
17. Bressler N.M., Bressler S.B., Childs A.L. Surgery for hemorrhagic choroidal neovascular lesions of age-related macular degeneration // Ophthalmology. 2004. Vol. 111. P. 1993-2006.
18. Brown M., Marmor M., Vaegan, Zrenner E., Brigell M., Bach M; ISCEV Standard for Clinical Electro-oculography (EOG) // Doc. Ophthalmol. 2006. Vol. 113 (3). P. 205-212.
19. Coleman H.R., Chan C.C., Ferris F.L.III, Chew E.Y. Age-related macular degeneration // The Lancet. 2008. Vol. 372 (9652). P. 1835-1845. 
20. Campochiaro P.A. Gene transfer for neovascular age-related macular degeneration // Human Gene Therapy. 2011. Vol. 22 (5). P. 523-529.
21. Edwards A.O., Ritter R., Abel K.J. et al. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration // Science. 2005. Vol. 308. № 5720. P. 421-424. 
22. Gass J.D. Drusen and disciform macular detachment and degeneration // Arch. Ophthalmol. 1973. Vol. 90 (3). P. 206-217.
23. Howells O., Eperjesi F., Bartlett H. Measuring macular pigment optical density in vivo: a review of techniques // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2011. Vol. 249. P. 315-347. 
24. Iriyama A., Fujiki R., Inoue Y. et al. A2E, a pigment of the lipofuscin of retinal pigment epithelial cells, is an endogenous ligand for retinoic acid receptor // Journal of Biological Chemistry. 2008. Vol. 283 (18). P. 11947-11953. 
25. Kaiser P.K. Sensation luminance: a new name to distinguish CIE luminance from luminance dependent on an individual’s spectral sensitivity // Vision Res. 1988. Vol. 28. P. 455-456. 
26. Klein R., Davis M.D., Magli V.L. et al. Wisconsin Age-Related Maculopathy Grading System. Madison: Department of Ophthalmology University of Wisconsin School of Medicine, 1991 // Ophthalmology. 1991. Vol. 98. P. 1128-1134. 
27. Lee B.B., Martin P.R., Valberg A. The physiological basis of heterochromatic flicker photometry demonstrated in the ganglion cells of the macaque retinа // J.Physiol. 1988. Vol. 404. P. 323-347. 
28. Lennie P., Pokorny J., Smith V.C. Luminance // J. Opt. Soc. Am. A. 1993. Vol. 10. P. 1283-1293.
29. Macular Photocoagulation Study Group. Risk factors for choroidal neovascularization in the second eye of patients with juxtafoveal of subfoveal choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration // Arch. Ophthalmol. 1997. Vol. 115. P. 741-747. 
30. Martin D.F., Maguire M.G., Fine S.L. et al. Ranibizumab and bevacizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration: two-year results // Ophthalmology. 2012. Vol. 119 (7). P. 1388-1398.
31. Miller J.W. Age-Related Macular Degeneration revisited - piecing the puzzle: The LXIX Edward Jackson Memorial Lecture // Am. J. Ophthalmol. 2013. Vol. 155 (1). P. 1-35.
32. Moutray T., Chakravarthy U. Age-related macular degeneration: current treatment and future options // Therapeutic Advances in Chronic Disease. 2011. Vol. 2 (5). P. 325-331.
33. Penfold P.L., Madigan M.C., Gillies M.C., Provis J.M. Immunological and aetiological aspects of macular degeneration // Progress in Retinal and Eye Research. 2001. Vol. 20 (3). P. 385-414. 
34. Schaal S., Kaplan H.J., Tezel T.H. Is There Tachyphylaxis to Intravitreal Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Pharmacotherapy in Age-Related Macular Degeneration? // Ophthalmology. 2008. Vol. 115 (12). P. 2199-2205.
35. Singer M. Advances in the management of macular degeneration // F1000 Prime Reports. 2014. Vol. 10. P. 6-29.
36. Spaide R.F. Fundus autofluorescence and age-related macular degeneration // Ophthalmology. 2003. Vol. 110 (2). P. 392-399. 
37. Tezel T.H., Bora N.S., Kaplan H.J. Pathogenesis of age-related macular degeneration // Trends in Molecular Medicine. 2004. Vol. 10 (9). P. 417-420.
38. Tomany S.C., Wang J.J., Van Leeuwen R., Klein R., Mitchell P., Vingerling J.R., Klein B.E., Smith W., De Jong P.T. Risk factors for incident age-related macular degeneration: Pooled findings from 3 continents // Ophthalmology. 2004. Vol. 111. P. 1280-1287. 
39. Van der Schaft T.L., Mooy C.M., de Bruijn W.C. Histological Features of the early stages of age-related macular degeneration: a statistical analysis // Ophthalmology. 1992. Vol. 103. P. 1820-1828.
40. Von Ruckmann A., Fitzke F.W., Bird A.C. Distribution of fundus autofluorescence with a scanning laser ophthalmoscope // British Journal of Ophthalmology. 1995. Vol. 79 (5). P. 407-412.
41. Werner J.S., Donnelly S.K., Kliegl R. Aging and human macular pigment density: Appended with translations from the work of Max Schultze and Ewald Hering // Vision Res. 1987. Vol. 27. P. 257-268. 
42. Zampros I., Praidou A., Brazitikos P., Ekonomidis P., Androudi S. Antivascular endothelial growth factor agents for neovascular age-related macular degeneration // J. Ophthalmol. 2012. doi:10.1155/ 2012/319728.
43. Zhang K., Zhang L., Weinreb R.N. Ophthalmic drug discovery: novel targets and mechanisms for retinal diseases and glaucoma // Nature Reviews Drug Discovery. 2012. Vol. 11 (7). P. 541-559.