Способ интерферонотерапии Ю.А.Севрука

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано для лечения различных заболеваний иммунного генеза, например вирусных заболеваний, в том числе герпетической инфекции, вирусных гепатитов A, B, C и т.п. аллергических заболеваний, в том числе аллергического дерматита, крапивницы, бронхиальной астмы, отека Квинке и т.п. ревматологических заболеваний, в том числе неспецифического инфекционного артрита, ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, синдромов Рейтера и Съюгрена, болезни Бехтерева, системной красной волчанки и т.п. онкологических заболеваний, в том числе папилломатоза гортани, фибромиомы матки, аденомы молочной железы и гипофиза и т.п. прочих заболеваний, в том числе хронического гепатита различной этиологии, цирроза печени, язвенной болезни (желудка и двенадцатиперстной кишки), неспецифического язвенного колита, болезни Крона, хронического панкреатита, скрытого сахарного диабета, аутоиммунного тиреоидита, хронического пиелонефрита, липоидного нефроза, рассеянного склероза, лимфоцитоза неясной этиологии, хронического аднексита, склерокистоза яичников, эндометриоза, нарушений менструального цикла и т.д.

Большинство работ по нейрофизиологическому анализу взаимодействия нервной и иммунной систем обнаружило участие в этом процессе гипоталамуса. Известно, что общий принцип функциональной организации гипоталамуса обеспечивает возможность восприятия различной информации о состоянии внутренней и внешней среды, поступающей по нервным и гуморальным путям, и осуществления интегративной регуляции деятельности физиологических систем организма. В гипоталамусе как центральном образовании пептидергической системы мозга сконцентрированы нейросекреторные (нейроэндокринные) клетки, сочетающие функции нейрона и способность к секреции регуляторных пептидов. Работа этих клеток контролируется нейромедиаторно, т.е. зависит от приходящей в мозг по нервным волокнам информации [24] Предполагается наличие в гипоталамусе жестких программ, запускаемых при совпадении определенного набора сигналов [31]
В результате изучения нейронной активности структур гипоталамуса, вызванных потенциалов медленных электрических процессов мозга показано, что в естественных условиях мозг включается в процесс в первые 10 30 мин после иммунизации и в этой ситуации происходит динамическое взаимодействие между нервной и иммунной системами. Экспериментально доказано, что после иммунизации для ряда структур гипоталамуса (в первую очередь заднего гипоталамического и медиального преоптического полей) характерен переход на совершенно иной уровень функционирования, ни разу не отмеченный до иммунизации. Предполагают, что нейродинамические перестройки в деятельности нервных структур в ходе реализации иммунного ответа соответствуют активным процессам в периферических органах иммунитета и ИКК.

Процессы перестройки различных структур гипоталамуса в ответ на введение антигенного стимула, по-видимому, могут носить как общий, так и специфический характер в зависимости от силовых характеристик стимула (степени иммуногенности антигена), количества и качества вводимых антигенов [24]
Известно также, что гипоталамус играет важную роль в обеспечении температурного гомеостаза. Регуляция температуры тела осуществляется, в первую очередь, центром терморегуляции, который локализуется в медиальной преоптической области переднего гипоталамуса (ПОПГ) около дна третьего желудочка и заднем гипоталамусе. Центр терморегуляции включает несколько анатомически и функционально раздельных единиц, главными из которых являются термочувствительная область (термостат), термоустановочная область ("установочная точка") и две эффекторные области (теплопродукции и теплоотдачи). "Установочная точка" представляет собой конгломерат нейронов в ПОПГ, который определяет необходимую в каждый данный момент температуру тела. Она служит референтной точкой для механизма терморегуляции, давая сигнал о желаемой температуре тела [32, 33] Установлено, что нервные элементы переднего гипоталамуса (медиальная преоптическая область) обладают способностью не только воспринимать и интегрировать сигналы температурного характера, но и реагировать на сигналы нетемпературного характера, в частности, пирогенные агенты. Показано, что локальное введение микродоз таких пирогенов, как интерлейкин-1 (ИЛ-1), - -ИФН изменяло (дозозависимо) активность отдельных нейронов гипоталамуса. Полагают, что термочувствительные нервные клетки указанной области обладают хеморецептивными свойствами [24,34]
Механизмы регулирующих воздействий гипоталамуса на оптимизацию взаимосвязи иммунного и температурного гомеостаза в ходе реализации иммунного ответа изучены мало. Тем не менее, сравнение динамики показателя сверхмедленной активности головного мозга после иммунизации и после введения бактериального (экзогенного) пирогена (Пирогенала) позволило исследователям сделать вывод о неравнозначности перестроек, происходивших в структурах ЦНС при этих воздействиях, и о несводимости изменений, возникающих после иммунизации, к пирогенному эффекту, сопутствующему введению антигена [24]
Наименее изученным аспектом взаимодействия нервной и иммунной систем являются способы и каналы передачи информации от иммунной системы к головному мозгу. По-видимому, существует не один способ передачи информации от иммунной системы к ЦНС, может быть также различна и химическая природа носителей афферентных сигналов. Согласно одному из вариантов в рамках концепции о гуморальной трансмиссии сигналов в ЦНС предполагается, что биологически активный фактор, выделяемый клетками иммунной системы, переносится током крови в мозг и воспринимается там клетками, рецептирующими этот фактор. В другом варианте постулируется возможность восприятия подобного гуморального агента хеморецепторами лимфоидных органов, при этом последующий этап передачи информации осуществляется через нервные проводники [24, 30]
По мнению ряда авторов, материальными носителями информации могут быть некоторые из растворимых пептидно-белковых факторов, синтезируемых ИКК под влиянием различных антигенных стимулов. К этим факторам относятся интерлейкин, интерфероны и другие лимфокины, гормоны тимуса, нейропептиды (адренокортикотропин, тиреотропин, эндорфины, энкефалины и др.), синтезируемые различными популяциями лимфоцитов и макрофагов [35, 24, 36, 37]
Предполагают, что выброс РП при попадании в организм чужеродного антигена или в условиях действия на ИКК другого стимулирующего фактора, с одной стороны, способствует запуску сложной цепи иммунных реакций, с другой - "информирует" нейроэндокринную систему и весь организм в целом о процессах, происходящих в иммунной системе. При этом, один и тот же РП способен выполнять функции как нейро-, так и иммуномодулятора в зависимости от отдела организма, в котором достигается эффективная концентрация этого пептида. Согласно развивающимся в настоящее время представлениям, иммунная система выполняет функции "рецепторного органа", способного воспринимать из внешней и внутренней среды сигналы, недоступные для восприятия другими рецепторными системами организма [24]
Имеется целый ряд исследований, которые свидетельствуют том, что ИФН (в частности, - -ИФН) способны оказывать непосредственное влияние не только на иммунную систему, но и на ЦНС [34, 38] В частности, имеются данные о выраженном (дозозависимом) действии рекомбинатных ИФН на ЦНС при их введении в организм людей. Так, в небольших дозах ИФН вызывает характерные для вирусных инфекций неприятные ощущения: головную боль, слабость, мышечную боль и т.д. При увеличении дозы ИФН появляются такие симптомы, как потеря способности концентрировать внимание и мыслить, наблюдаются расстройства речи, потеря чувства вкуса и обоняния, затрудняется возможность ориентации в пространстве и времени, возникают зрительные галлюцинации, наблюдаются также депрессия, летаргические состояния и кома [39, 40, 41, 24] Указанные центральные эффекты рекомбинантных ИФН однозначно относят к токсическому действию препаратов [42]
Для выяснения механизмов действия ИФН в настоящее время ряд исследователей применяют модель, предусматривающую существование в организме тетиновой системы биорегуляции. Согласно этой модели в живых организмах наряду с гормональными и кининовыми системами биорегуляции существует еще и третья - тетиновая система, действующая посредством функциональных регуляторных олигопептидов продуктов ограниченного протеолиза пептидных и белковых предшественников, которые передают информацию tete-a-tete во время взаимодействия отдельных клеток. Предполагается, что в первичных структурах функционально активных белков-предшественников может быть закодирована дополнительная информация, определяющая порядок отщепления тетинов, которые последовательно активируют отдельные сопряженные иммунологические или другие биохимические реакции. Считают, что тетиновая система биорегуляции обеспечивает передачу информации при кооперации клеток, например иммунной системы (взаимодействия лимфоцит лимфоцит и макрофаг лимфоцит) и центральной нервной системы (нейрон нейрон, нейрон клетка глии), а также при обмене информации между нервной и иммунной системами. Локальное образование и контактная передача тетинов ( через иммунно- или нейросинапс или просто диффузионным путем из одной клетки в другую) обеспечивает их высокие местные концентрации и селективность действия. Полагают, что система регуляции клеток посредством олигопептидных фрагментов является универсальной и имеет существенное значение для действия цитокинов, иммуноглобулинов и других регуляторных белков.

Согласно разработанной Чипенс и др. модели, молекула ИФН индуцирует биологические эффекты двумя путями, действуя, во-первых, как целая единица посредством активных центров, расположенных на ее поверхности (например, при обеспечении некоторых антивиральных эффектов), и, во-вторых, как предшественник полифункциональных олигопептидных биорегуляторов, представляющих собой небольшие активно действующие фрагменты, которые образуются в реакциях ограниченного протеолиза селективного ферментативного расщепления одной или нескольких пептидных связей.

Проведенный сравнительный анализ первичных структур ИФН и других иммунологически активных белков показал, что источником тетинов могут быть консервативные и C-концевые районы молекул ИФН [42, 43]
Учитывая профиль полярностей пептидной цепи, выделяют 4 основные группы биологически активных олигопептидов, обладающих разными свойствами. Так, данные биоиспытаний синтезированных пептидов (участка петли 122-144, как одного из активных районов потенциальных источников тетинов молекулы ИФН) свидетельствовали об их выраженной иммунологической и нейротропной активности. В частности, установлено, что олигопептиды со смешанным расположением полярных и гидрофобных аминокислот типа RIT-LY является регуляторами Т-лимфоцитов, а амфифильные сегментальные олигопептиды типа YFQP- регуляторами макрофагов. Тетрапептид последовательности 122-125 лейкоцитарного  человека обнаружил свойства модулятора долговременной памяти (типа вазопрессина) и выраженные анальгетические свойства [42, 43, 30, 44] Иммуномодуляторные и нейротропные эффекты проявляют также полярины C концевых участков молекул ИФН. Чипенс и др. рассматривают их в качестве наиболее вероятных медиаторов, переносящих информацию между иммунной системой и ЦНС. С ними также связывают такие центральные эффекты, как галлюцинация, летаргия, кома и т.д. [30, 42, 43, 35]
Начиная со времени первых клинических испытаний ИФН, одним из главных его побочных эффектов считалась лихорадочная реакция [45] Подобная точка зрения принята и в современной терапевтической практике. Хотя считают, что в принципе побочные явления (в т.ч. и лихорадочная реакция) не являются препятствием для продолжения применения препаратов ИФН, однако при резко выраженных побочных реакциях рекомендуется прекращать инъекции препарата [2, 3, 4, 5] У лиц с высокой пирогенной реакцией (39^oC и выше) на введение реаферона (реальдирона) целесообразным считают одновременное применение индометацина [3, 4] Установлено, что пирогенностью обладают все виды ИФН (как природные, так и рекомбинантные) независимо от степени их очистки. При этом наличие пирогенных свойств у высокоочищенных природных и рекомбинантных ИФН доказало, что пирогенность является необъемлемым свойством ИФН, которое не может быть объяснено наличием примеси эндотоксина либо других протеинов, сопутствующих природным ИФН [46, 45, 47]
Имеющиеся в настоящее время сведения о степени выраженности, времени проявления, частоте и длительности пирогенной реакции в ответ на введение препаратов ИФН достаточно разнообразны и в отдельных моментах противоречивы. Отмечают, что частота и выраженность лихорадочной реакции зависит от дозы препарата и способа его введения [48, 46, 47] Кроме того, параметры пирогенной реакции при применении ИФН имеют различные значения при разных заболеваниях. Так, по данным различных исследователей, повышение температуры тела в ответ на введение ИФН варьирует от субфебрильных значений до 39,5^oC и выше как у здоровых доноров, так и при различных видах патологий; количество пациентов с лихорадочной реакцией колеблется от 27,6% (при вирусном гепатите B) до 90-100% (у здоровых добровольцев и при некоторых видах заболеваний); время развития пирогенной реакции составляет от 30 мин до 8 ч после инъекции препарата; длительность от нескольких часов до 12 ч; появление лихорадочной реакции возможно как после начальных доз препарата (вирусные, онкологические заболевания, здоровые добровольцы), так и на первом месяце лечения и позднее (например, при PA) [15, 48, 45, 14, 49, 8, 50, 46, 47] При этом высказано мнение [50] что возможность сопоставления побочных эффектов (в т.ч. параметров лихорадочной реакции) при лечении ИФН разнообразных вирусных и опухолевых заболеваний крайне затруднительна из-за разнообразия самих заболеваний и используемых препаратов ИФН, различия в схемах лечения и дозировке препаратов, продолжительности курса лечения и т.д.

В настоящее время принята трактовка лихорадки как защитно-приспособительной реакции организма, тесно взаимосвязанной с механизмами обеспечения специфической резистентности организма. В основе лихорадочной реакции лежит особый механизм физиологической деятельности аппарата терморегуляции. Сущность его заключается в смещении регулирования температурного гомеостаза на более высокий, чем в норме, уровень, обеспечивающий наиболее благоприятные условия для осуществления некоторых защитных функций. В отличие от обычных адаптивных терморегуляторных реакций, запуск лихорадочной реакции осуществляется нетемпературными сигналами - эндогенными пирогенами (ЭП), под влиянием которых происходит повышение температуры "установочной точки" ПОПГ. После получения импульса от термостата о фактической температуре тела "установочная точка" производит тонкую настройку центров теплопродукции и теплоотдачи с тем, чтобы довести фактическую температуру тела до желаемого уровня. Температура тела нарастает до тех пор, пока она не достигнет референтной температуры "установочной точки". При этом теплопродукция снова приходит в равновесие с теплоотдачей, хотя и при более высокой, чем в норме, температуре [51, 32]
По современным представлениям интерфероны относят к эндогенным пирогенам [33, 27, 45] Однако механизм развития лихорадочной реакции в ответ на введение ИФН до сих пор остается неясным. Так, по мнению исследователей [46] дискуссионным является вопрос о том, действует ли ИФН прямым путем посредством индукции синтеза медиаторов, таких, как, например, простагландины. Имеются многочисленные данные, подтверждающие точку зрения, что рекомбинантный ИФН-₂ -ИФН инициирует лихорадку по тому же механизму, что и другие ЭП (ИЛ-1, фактор некроза опухолей и т.д.), т.е. путем прямого воздействия на термочувствительные нейроны ПОПГ, механизм которого включает индукцию синтеза этими клетками простагландинов E₂(ПГЕ₂), а также других метаболитов арахидоновой кислоты [45, 33] Однако механизм перевода гипоталамического терморегуляторного центра на новый уровень функционирования однозначно не установлен. Имеется несколько гипотез, в частности, базирующихся на том, что ЭП, достигающие мозга с кровотоком. не проникают сами по себе через гематоэнцефалический барьер, но взаимодействуют с эндотелиальными клетками, ограничивающими определенный участок ПОПГ, так называемый organum vasculosum laminae terminalis, индуцируя синтез этими клетками ПГЕ₂ или, опосредованно, других нейротрансмиттеров, которые сдвигают "установочную точку" терморегуляции на более высокий уровень [45] Гораздо более сложным и менее изученным является вопрос о предполагаемом механизме пирогенного действия - -ИФН. Имеются сведения, что - -ИФН непосредственно не влияет на синтез простагландинов в гипоталамических срезах кролика in vitro [45] Высказано предположение, что пирогенное действие - ИФН опосредуется другими лимфокинами, такими как ИЛ-1 или ИЛ-2 [47] Однако, хотя имеются данные о стимуляции - -ИФН продукции ИЛ-1 in vitro, ряд исследователей считают, что для - ИФН более вероятно усиление индуцирующего влияния эндоксина, чем прямая стимуляция синтеза ИЛ-1 [45, 52] Данные, подтверждающие способность - -ИФН стимулировать продукцию ИЛ-1 in vito, отсутствуют [45] Сведения по -- ИФН крайне малочисленны и носят весьма противоречивый характер, что затрудняет какую-либо их интерпретацию. Так, Dinarello et al.[45] считают, что - -ИФН, так же как и - -ИФН, сам по себе не способен индуцировать синтез ИЛ-1 in vitro. Исследователи [52] напротив, наблюдали дозозависимый эффект стимуляции секреции ИЛ-1 моноцитами человека под действием - -ИФН.

Заявленный режим введения препаратов ИФН, основанный на индивидуальном дозировании в повышающемся градиенте доз, позволяет, по мнению автора изобретения, создать оптимальные условия для проявления не только периферических, но и центральных эффектов ИФН. Учитывая, что в норме ранняя выработка ИФН в организме связана с острой вирусной инфекцией [53] введение экзогенного ИФН может обеспечить функционирование ИНФ в организме, в частности, в структурах гипоталамуса, в том числе и в качестве безусловного сигнала, имитирующего адекватный эндогенный сигнал иммунной системы на попадание в организм антигена того вируса, который явился причиной развития ИДС у данного конкретного больного. При этом, с одной стороны, ИФН как РП будет способствовать запуску каскада иммунных реакций, с другой стороны, будет обеспечивать передачу информации в ЦНС. Критерием адекватности иммунного ответа будет служить не просто изменение функциональной активности центральных структур, но переход определенных структур мозга, в первую очередь гипоталамуса, на качественно иной уровень функционирования.

Приведенные выше литературные данные позволяют сделать вывод, что развитие лихорадочной реакции можно рассматривать как внешнее проявление одной из составляющих комплекса коренных нейрофизиологических перестроек в деятельности центральных структур (в первую очередь, гипоталамических), отражающих нормальное функционирование регуляторных систем организма как целостной реакции в ответ на введение чужеродного агента в иммуногенной дозе. При иммунопатологии выраженность пирогенной реакции организма при прочих равных условиях (в частности, при отсутствии поражения ЦНС) будет зависеть в т.ч. от глубины и объема имеющихся воспалительных и деструктивных процессов вирусной этиологии (а также вторичной бактериальной инфекции), т.е. будет являться интегральным показателем, отражающим в т.ч. и функциональную состоятельность иммунной системы. При имитации стимулирующего воздействия вирусного антигена с помощью введения регуляторного пептида (в частности, ИФН) характеристические параметры лихорадочной реакции будут формироваться как производные сложного комплекса центральных и периферических эффектов, как потенциально возможных для данного РП, так и проявляющихся в каждый конкретный момент в течение всего хода реакции организма на "антиген" в зависимости от функциональной состоятельности иммунной системы, степени соответствия модели реальному процессу, характеристик вводимого препарата и т.д. Кроме того, в настоящее время предполагают [54] что физиологические эффекты любых РП зависят не только от прямого действия. Последовательная модуляция выхода других РП является типичным процессом, причем вторичные РП могут, в свою очередь, включать ряд дополнительных физиологических механизмов. Эти дополнительные механизмы могут проявляться позже, чем прямые эффекты пептида-инициатора, в результате чего общий эффект введения первого РП может быть более продолжительным, чем прямые эффекты. В связи с изложенным параметры лихорадочной реакции, развивающиеся в ответ на введение РП, по мнению автора заявленного решения, могут варьировать в достаточно широком диапазоне значений не только у разных больных с одним и тем же заболеванием, но также и у каждого конкретного больного.

Основываясь на рассмотренных выше представлениях о биорегуляции посредством продуктов ограниченного протеолиза [43, 42] автор предложенного способа предполагает, что функционально активной единицей, воздействующей на структуры гипоталамуса, являются полифункциональные регуляторные олигопептиды тетинового типа, обладающие сходной структурой и биологическими свойствами независимо от вида (подтипа) ИФН. Учитывая имеющиеся сведения, что ИФН полученные методом генной инженерии с использованием бактерий, часто лишены C-концевых фрагментов длиной от 10 до 15 аминокислотных остатков [43, 42] а также высказанное мнение, что концевые районы молекулы ИФН не столь важны для проявления его биологической активности [55] можно предположить, что источником указанных олигопептидов (по-видимому относящихся к группе со смешанным расположением полярных и гидрофобных аминокислот) являются консервативные участки молекул ИФН. По мнению автора изобретения, в соответствии с заложенной в молекуле ИФН программой рассматриваемый тетин отщепляется в реакции ограниченного протеолиза и воздействует на гипоталамические структуры либо прямым путем, либо модулируя восходящую афферентацию вегетативной нервной системы, иннервирующей органы иммунной системы.

Действие ИФН (или регулярного олигопептида) как безусловного сигнала, по мнению автора заявленного способа, можно рассматривать как частный случай действия раздражителя на биосистему, описываемого общими законами раздражения. Известно [33] что для генерации активного функционального ответа биосистемы (в данном случае адекватного иммунного ответа) необходимым условием является совокупность определенных физико-химических и функциональных изменений в раздражаемом объекте. Возбуждение возникает в том случае, если эти сдвиги достигают некоторой пороговой критической величины, индивидуальной для каждого объекта. Однако при наличии заболевания иммунного генеза, развившегося на фоне ИДС, в организме, как правило, имеют место сформировавшиеся патологические связи (прямые и обратные) между иммунной системой и ЦНС (патологический стереотип), влияющие на величину порога возбуждения. Таким образом, для того, чтобы при наличии стойких патологических связей получить адекватный ответ организма на имитацию воздействия вирусного антигена, сила раздражителя (в данном случае регуляторного пептида) должна превосходить имеющиеся патологические сигналы на некоторую критическую величину. Поэтому препарат ИФН, по мнению автора изобретения, следует вводить в такой дозе, которая позволит достигнуть в гипоталамических структурах, в первую очередь в ПОПГ, эффективной концентрации регуляторного олигопептида, необходимой и достаточной, чтобы обеспечить запуск программы, предусматривающей перевод структур гипоталамуса (в т.ч. медиального преоптического и заднего гипоталамического полей) на качественно иной уровень функционирования, характерный для нормального развития иммунологической реакции, инициируемой попаданием в организм вирусного антигена. При этом, воздействуя на термочувствительные нейроны ПОПГ, указанный тетин поднимает (прямо или непосредственно по одному из описанных выше механизмов) нормальную "установочную точку" терморегуляции, причем эффективная концентрация данного конкретного тетина обеспечивает, по мнению автора заявленного решения, запуск соответствующей данному сигналу подпрограммы развития лихорадочной реакции и заданными интервалами оптимальных для протекания адекватных иммунных реакций значений параметров. В этой связи, индивидуальный подбор доз ИФН, осуществляемый таким образом, чтобы обеспечить получение определенных характеристик пирогенной реакции, позволяет достигнуть в гипоталамических структурах эффективной концентрации регуляторного олигопептида, являющейся, по-видимому, своеобразным кодом для запуска комплексной программы адекватного центрального и периферического реагирования организма. Функционирование этой программы позволяет добиться разрыва патологических связей между иммунной системой и ЦНС и закладывает основы для формирования новой взаимосвязи этих систем, адекватной нормальному иммунологическому реагированию. Достижение (путем коррегирования до ИФН) у каждого конкретного больного в процессе лечения заявленных характеристик лихорадочной реакции сигнализирует, таким образом, не только о произошедшем коренном изменении режима функционирования центральных структур, но и о начале функционирования новой динамической взаимосвязи иммунной системы и ЦНС, обеспечивающей нейрогуморальную регуляцию работы иммунной системы в соответствии с состоянием внутренней среды организма данного больного, что способствует достижению положительного результата лечения.

Взаимосвязь температурного и иммунного гомеостаза также играет важную роль в обеспечении положительного результата лечения при осуществлении заявленного способа. Реализация принципа биологической обратной связи в организме, с одной стороны, приводит к тому, что при достижении оптимальных параметров пирогенной реакции происходит активация отдельных звеньев иммунной системы (например, активация T-хелперов и B-лимфоцитов, усиление антителопродукции, индуцирование продукции ЭП различными клетками, а также вновь синтезированными эндогенными пирогенами и т.п. [45] В этой связи создание оптимальных температурных условий для развития иммунологических процессов при лечении предложенным способом позволяет добиться не только мобилизации необходимого количества ИКК для запуска каскада реакций иммунного ответа на имитацию воздействия вирусного антигена, но и дополнительной активации их дееспособности, следствием чего является перестройка функциональных свойств работоспособных элементов иммунной системы, позволяющая им взять на себя дополнительно некоторые функции дефектных звеньев. Работа элементов иммунной системы в режиме дублирования вносит свой вклад в формирование новых прямых и обратных связей между иммунной системой и ЦНС, создавая основу для компенсации нарушенных функций. С другой стороны, интенсификация иммунологических процессов, в свою очередь, будет оказывать влияние (в т.ч. и разнонаправленное) на процессы развития (в т.ч. оптимизации параметров) и затухания лихорадочной реакции у пациента. Например, исходя из описанной выше возможности пролонгирования действия пептида-инициатора за счет дополнительных эффектов вторичных РП [54] повышенный синтез ЭП может привести к пролонгированию пирогенного эффекта ИФН, оптимизации его параметров; напротив, регуляция продукции эндогенных пирогенов эндогенными пирогенами по типу отрицательной обратной связи (постулированная исследователями [45] будет способствовать своевременному затуханию лихорадочной реакции, позволяя минимизировать ее негативные последствия для организма (нарушения метаболизма, возможные повреждения нейрональных тканей и т.д. [45]).

Существенное влияние в плане повышения эффективности лечения оказывает и ряд периферических эффектов ИФН, проявляющихся в ходе реализации заявленного способа. Так, учитывая неполное соответствие структуры ИФН, полученных с помощью генной инженерии, и природных ИФН, по мнению автора изобретения, рекомбинантные ИФН при их введении в организм могут оказывать сочетанное воздействие как эндогенные и как экзогенные факторы. В частности, действуя как экзогенный пироген (через индукцию синтеза ИЛ-1) ИФН, по-видимому, позволяет продублировать и, возможно, пролонгировать пирогенный эффект, вызванный им как эндогенным пирогеном, что может дополнительно влиять на процессы оптимизации параметров пирогенной реакции. Кроме того, выступая в качестве экзогенного фактора, ИФН позволяет расширить спектр ИКК, вовлекаемых в иммунный ответ, что также способствует реализации принципа взаимозаменяемости и замещения функций дефектных звеньев иммунной системы в процессе лечения предложенным способом и дополнительно повышает положительный результат лечения.

Кроме того, по-видимому, с помощью введенного в адекватном количестве ИФН происходит освобождение ИКК (микрофагов, субпопуляций T- и B-лимфоцитов), других тканей организма от вирусов и продуктов их деградации, компонентов поврежденных в результате их токсического воздействия клеток и т.п. В ходе этого процесса в кровоток выбрасывается определенное количество чужеродного (или измененного собственно) белка, что приводит к дополнительной активации фагоцитарного звена (для последующего фагоцитоза). Чужеродные и измененные собственные белки, появляясь в кровяном русле, начинают действовать как экзогенные пирогены (в дополнение к ИФН), повышая выработку фагоцитарными клетками медиаторов (цитокинов), в частности, ИЛ-1, которые в свою очередь вносят дополнительный вклад в развитие пирогенной реакции и влияют на оптимизацию ее характеристик, обуславливая повышение эффективности лечения.

Однократное введение препарата ИФН в организм больного не может обеспечить формирование стойких новых связей между иммунной системой и ЦНС. Это обусловлено в т.ч. и существованием механизмов блокирования лихорадочной реакции по типу обратной связи [45] которые ограничивают продолжительность пирогенного эффекта ИФН. При этом вновь приобретенная способность работоспособных элементов иммунной системы функционировать в качестве дублеров дефектных элементов угасает и работоспособный элемент возвращается в исходное состояние. Только в результате многократного воздействия ИФН (в заявляемом режиме) начинает формироваться "иммунная" память, характеризующаяся тем, что выработанное новое функциональное состояние работоспособных элементов иммунной системы не угасает, а, напротив, приобретает все более устойчивый характер. На базе этого формируется новый динамический стереотип взаимосвязи иммунной системы и ЦНС.

Однако имеются сведения об ослаблении и (или) исчезновении побочных эффектов ИФН, в частности, пирогенной реакции, после повторных введений препарата [48, 15, 14, 8, 46, 50] Эти данные коррелируют с результатами автора заявленного решения, показывающими, что пирогенный эффект в ответ на введение ИФН исчезает после 2-3-кратной инъекции одной и той же дозы препарата.

Известно, что при повторных введениях бактериальных пирогенов, например липополисахаридов (ЛПС), развивается состояние толерантности так называемая эндотоксиновая толерантность. Раннюю фазу эндотоксиновой толерантности к пирогенному действию ЛПС связывают с нарушением способности макрофагов продуцировать ЭП и другие эндогенные факторы в ответ на введение ЛПС, а возникновение поздней фазы обусловлено появлением циркулирующих антител против O-полисахаридной части молекулы ЛПС, обладающих протективным эффектом, в т. ч. против пирогенного действия ЛПС. Известно также, что многократное введение очень малых и очень больших доз антигена (в т.ч. ЛПС) обеспечивает развитие иммунологической толерантности, имеющей иную природу, чем эндотоксиновая толерантность [56, 57]
По-видимому, толерантность к действию ИФН можно по аналогии с эндотоксиновой толерантностью подразделить на две фазы (раннюю и позднюю), тем не менее отличающихся по механизму их индукции от соответствующих фаз эндотоксиновой толерантности. Развитие ранней фазы толерантности, проявляющейся, в частности, по отношению к пирогенному действию ИФН, по мнению автора изобретения, может быть обусловлено, в первую очередь, включением различных центральных регуляторных механизмов. Так, например, известно, что под действием постоянно действующего раздражителя происходит адаптация рецепторов (в т.ч. и хеморецепторов гипоталамуса), т.е. снижение уровня их возбуждения [33] Учитывая, что ИФН имеет общую последовательность с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) и - -эндорфином [58] и способен in vivо проявлять фармакологическую активность как морфиномиметик [38] а также имеющиеся данные об участии пептидгидролаз мозга в центральных механизмах терморегуляции [59] возможно, что по аналогии с развитием толерантности к морфину [60] развитие толерантности к пирогенному действию ИФН может быть обусловлено, например, постепенным изменением активности протеолитических ферментов мозга, как реакции организма на воздействие.

Известно также, что чувствительность адаптированного к изменениям стимула рецептора возрастает и любое усиление стимула действует на адаптированный рецептор как новый раздражитель [33] Поэтому при повышении последующей разовой дозы вводимого препарата ИФН по сравнению с предыдущей можно добиться отмены толерантности к ИФН ранней фазы. Согласно закону силы раздражения, чем сильнее раздражитель, тем до известных пределов сильнее ответная реакция объекта. Однако реакция живой системы определяется не только силой и длительностью действия раздражителя, но и скоростью роста во времени силы воздействия на объект, т.е. градиентом. При этом, согласно закону градиента, чем выше крутизна нарастания раздражителя во времени, тем больше до известных пределов величина функционального ответа. Таким образом, при действии раздражителя на живую систему включаются механизмы, направленные на стабилизацию ее состояния и ведущие к увеличению порога возбуждения. Эти "инактивационные" процессы включаются одновременно с "активационными", но скорость их развития во времени, как правило, ниже последних. Вероятность возникновения возбуждения при действии раздражителя с данными характеристиками будет определяться исходным уровнем "активационных" и "инактивационных" процессов и относительными скоростями их изменения при раздражении [33] Индивидуальное дозирование ИФН согласно предложенному способу с использованием в качестве критерия адекватности пирогенной реакции (с заявленными параметрами), развивающейся в ответ на введение препарата, позволяет, по мнению автора изобретения, создать достаточно высокий градиент раздражителя (ИФН), при котором "инактивационные" процессы в центральных (в т.ч. в гипоталамусе) и периферических структурах будут отставать от скорости суммирования функциональных сдвигов, направленных на генерацию возбуждения, что обеспечит адекватность иммунологического реагирования организма на имитацию воздействия вирусного антигена.

Учитывая, что согласно законам раздражения функциональный ответ биосистемы способен возрастать с увеличением силы, длительности ее действия и скорости ее роста во времени только до известных пределов [33] пирогенная реакция организма больного в ответ на введение ИФН в повышающемся градиенте доз также должна проявляться только в течение некоторого конечного срока (период лечения). Действительно, установлено, что в процессе лечения предложенным способом при увеличении разовой дозы в 10-50 раз по сравнению с исходной пирогенная реакция исчезает. В связи с тем, что исчезновение пирогенной реакции, как правило, сопровождается исчезновением других "побочных факторов ИФН, а также нормализацией (в динамике) клинических и иммунологических показателей, можно предположить, что толерантность к ИФН (поздняя фаза) носит интегральный характер и может включать в качестве составных частей состояния, сходные феноменологически с иммунологической толерантностью, эндотоксиновой толерантностью (поздней фазой) и т.д. Формирование толерантности к действию ИФН (поздней фазы), по мнению автора заявленного решения, обусловлено как центральными, так и периферическими механизмами и коррелирует с завершением программы регуляции через создание оптимальных условий для развития иммунологических процессов (требовавшей для своего осуществления постоянного воздействия внешнего экзогенного фактора - препарат ИФН), результатом которой является новый динамический стереотип взаимосвязи иммунной системы и ЦНС, а также, по-видимому, с завершением программы первичного иммунного ответа организма на действие причинно-значимого вирусного антигена, которая функционировала бы в условиях нормы, и с переходом центральных и периферических систем организма на режим автономной регуляции и саморегуляции, направленный на устранение тех или иных повреждений вирусной или аутоиммунной природы.

Таким образом в результате обеспечиваемой в ходе реализации заявленного способа взаимосвязанной работы экстра- и интраиммунных механизмов регуляции и саморегуляции образуются на должном уровне все недостающие эндогенные медиаторы (цитокины), включая и весь спектр ИФН, необходимые для адекватного и полноценного иммунного ответа, направленного на устранение патологического процесса в организме больного и коррекцию ИДС. В процессе адекватного иммунологического реагирования происходит элиминация возбудителя и собственных поврежденных клеток, стимуляция гемопоэза с наработкой популяции здоровых клеток, коррекция дисбаланса разных звеньев иммунологической реактивности (в т. ч. подавление гиперреактивности тех или иных звеньев иммунитета при аутоиммунной и аллергической патологии), восстановление поврежденных тканей организма, регрессия опухолей и т.д. что обусловливает достижение положительного эффекта лечения.

Именно выявленная автором изобретения зависимость между развитием пирогенной реакции (характеризуемой определенными параметрами) в ответ на введение ИФН и формированием нового динамического стереотипа взаимосвязи иммунной системы и ЦНС, имитирующего ответ организма на воздействие вирусного антигена, явившегося причиной развития ИДС у данного конкретного больного, позволила использовать не только периферические, но и центральные эффекты ИФН, что обусловило возможность нейрогуморальной регуляции работы иммунной системы. При этом из известного уровня техники не выявляется, по мнению заявителя, влияния предписываемых изобретением преобразований, характеризуемых отличительными от прототипа существенными признаками, на достижение технического результата.

Способ осуществляют следующим образом. Больному вводят внутримышечно препарат рекомбинантного интерферона, например - ИФН, - ИФН или их смесь в начальной дозе, обеспечивающей повышение по сравнению с нормой температуры тела данного конкретного больного через 5,21,2 ч(т.е. приблизительно через 4 6.5 ч) после введения препарата на 1,90,5^oC (т.е. как правило, до 38 39^oC). В качестве препаратов - ИФН используют реаферон, реальдирон, интрон A, роферон A и т.п. в качестве препаратов - ИФН - например, имукин. При этом начальная разовая доза указанных препаратов, как правило, составляет 1 млн. ME. Измеряют температуру тела больного и устанавливают параметры пирогенной реакции в ответ на введение препарата. Повторяют введение ИФН раз в сутки под контролем термометрии, при этом накануне последующего введения препарата коррегируют (при необходимости) разовую дозу в сторону повышения таким образом, чтобы поддерживать параметры пирогенной реакции в пределах указанных интервалов значений. Препарат ИФН вводят до исчезновения пирогенной реакции в ответ на введение разовой дозы, 10 50 кратной начальной дозе (для вирусных и аллергических заболеваний конечная разовая доза обычно превышает начальную дозу в 10 40 раз, для ревматологических и онкологических заболеваний в 15 50 раз). Дополнительным фактором, свидетельствующим о необходимости завершения процесса лечения, является исчезновение негативных побочных явлений (болей, признаков местного воспаления различной локализации и т. д.), возникающих у больного в процессе лечения, протекающего в режиме так называемого "искусственного обострения". Курс лечения составляет, как правило, 10 14 дней. По показаниям проводят повторный курс лечения с ранее неиспользованным препаратом ИФН, но не ранее, чем через 2 месяца после окончания предыдущего курса лечения.

....

Заявленный способ интерферонотерапии был использован при лечении 501 больного с различными заболеваниями иммунного генеза с подтвержденными (на основе данных комплексного обследования) диагнозами, из них:
86 больных с вирусными заболеваниями (30 мужчин и 41 женщина в возрасте от 18 до 72 лет, 15 детей в возрасте от 4 до 12 лет), в т.ч. с герпетической инфекцией с различной локализацией ее проявлений на коже и слизистых оболочках 59 человек и с вирусными гепатитами A, B, C во все периоды течения 27 человек (из них: с острым гепатитом A 2 чел. с острым гепатитом B 5 чел. с острым гепатитом B с фульминантным течением 2 чел. с острым гепатитом C - 5 чел. с хроническим персистирующим гепатитом B 5 чел. с хроническим активным гепатитом B 8 чел.);
72 больных с аллергическими заболеваниями (22 мужчин и 40 женщин в возрасте от 16 до 78, 10 детей в возрасте от 4 до 15 лет), в т.ч. с аллергическим дерматитом, крапивницей, отеком Квинке, бронхиальной астмой;
168 больных с заболеваниями ревматического профиля (44 мужчины и 113 женщин в возрасте от 25 до 65 лет, 11 детей в возрасте от 4 до 13 лет), в т.ч. с неспецифическим инфекционным артритом (реактивным артритом), с ревматоидным артритом, с ювенильным ревматоидным артритом, с синдромами Рейтера, Съюгрена, с болезнью Бехтерева и с системной красной волчанкой;
20 больных с онкологическими заболеваниями (1 мужчина и 18 женщин в возрасте от 40 до 74 лет, 1 ребенок в возрасте 7 лет), в т.ч. с папилломатозом гортани, фибромиомой матки, аденомой молочной железы, аденомой гипофиза;
155 больных с прочими заболеваниями (36 мужчин и 113 женщин в возрасте от 32 до 78 лет, 6 детей в возрасте от 7 до 15 лет), в т.ч. с хроническим активным гепатитом различной этиологии, циррозом печени, язвенной болезнью (желудка и двенадцатиперстной кишки), неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона, хроническим панкреатитом, скрытым сахарным диабетом, аутоиммунным тиреоидитом, хроническим пиелонефритом, липоидным нефрозом, рассеянным склерозом, лимфоцитозом неясной этиологии, хроническим аднекситом, склерокистозом яичников, эндометриозом, нарушениями менструального цикла, пациентки группы риска (в анамнезе внутриутробное поражение плода, закончившееся выкидышем).

Лечение проводилось на базе клиник Военно-медицинской академии и Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, Диагностического консультативного центра N 85 и районных поликлиник по месту жительства пациентов.

Предварительное комплексное обследование включало как традиционное для подтверждения диагноза каждого конкретного заболевания клинико-лабораторное обследование, а также (по показаниям) ультразвуковую диагностику (УЗИ), эндоскопию, ядерно-магнитный резонанс (ЯМР) и т.д. так и специальные исследования. В рамках традиционных методов, помимо клинического осмотра, проводили следующие клинико-биохимические исследования: общий анализ крови, мочи; определение острофазовых белков воспаления, фенотипирование дислипопротеидемий, определение уровня холестерина, глюкозы, гликозилированного гемоглобина, мочевины, мочевой кислоты, креатинина, определение электролитного баланса, протромбинового индекса, определение активности органоспецифических ферментов, определение ряда индивидуальных белков крови, а также (по показаниям) уровня необходимых гормонов (гипофиза, щитовидной железы, надпочечников, поджелудочной железы, гормонов, участвующих в регуляции менструального цикла). Для подтверждения вирусной и (или) аутоиммунной природы патологического процесса проводили оценку иммунного статуса больного с помощью специальных исследований: иммунологического обследования, включающего изучение клеточных и гуморальных факторов иммунитета, в т.ч. определение T- и B-лимфоцитов; T-хелперов; T-супрессоров; определение сенсибилизации к вирусам и продуктам их жизнедеятельности в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с экзогенными РНК, ДНК; определение иммуноглобулинов A, M, G, (JgA, JgM, JgG), а также концентрации общего и причинно-значимых к различным аллергенам иммуноглобулина E (JgE); циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК); компонентов системы комплемента; уровня цитокинов; параметров фагоцитарной активности и т. д. [61, 62] а также иммуноферментного анализа (ИФА) по тест-системам концерна "Хоффманн-Ла Рош" (Швейцария), включающего определение причинно-значимых онкомаркеров; верификацию вирусных антигенов в классах JgM и JgG, а также степени формирования иммунитета к ним; выявление сенсибилизации к туберкулезу и другим инфекциям. Клинико-биохимические и иммунологическое обследования, ИФА и ряд инструментальных обследований проводились на базе Диагностического консультативного центра N 86 (г. Санкт-Петербург).

Для оценки эффективности лечения заявленным способом использовали следующие критерии: клиническая оценка исчезновения патологического процесса - нормализация температуры тела, отсутствие болей, признаков местного воспаления, уменьшение (исчезновение) опухолей подтверждаемые инструментальными методами исследования; нормализация клинико-биохимических и иммунологических показателей; в ИФА уменьшение титра онкомаркеров и элиминация вирусных антигенов.

Статическую обработку результатов наблюдений проводили с использованием критерия Стъюдента, критерия Фишера, метода Кербера и пробит-метода [63]
Эффективность лечения больных с различными заболеваниями иммунного генеза с использованием заявленного способа с применением различных препаратов рекомбинантного ИФН (после первого и после двух курсов лечения) представлена в табл. 4. В табл. 5 и 6 приведены данные по эффективности лечения предложенным способом при использовании препаратов ИФН различных видов - и подтипов (альфа 2, альфа 2a, альфа 2b).

Анализ данных табл.4 показывает, что использование заявленного способа обеспечивает достижение положительного эффекта лечения после 1 курса интерферонотерапии в среднем у 77,2% больных (варьируя в зависимости от вида заболеваний от 50 до 100%), а после двух курсов лечения в среднем у 99,0% больных (варьируя по конкретным заболеваниям от 99,9 до 100%). При этом применение предложенного способа для лечения вирусных, аллергических, онкологических заболеваний и заболеваний, отнесенных к разряду "прочих", обеспечивает достижение положительного результата лечения у 84.7 88,4% больных уже после 1 курса лечения. Эффективность первого курса лечения заболеваний ревматологического профиля характеризуется несколько более низкими результатами приблизительно в 40% случаев требуется проведение повторного курса лечения. Однако после двух курсов интерферонотерапии положительный эффект по всем профилям заболеваний (включая ревматологические заболевания) достигается у 98,6 100% больных.

Из данных табл.5 видно, что эффективность применения различных препаратов - и - ИФН (реаферона, реальдирона, интрона A и роферона A) колебалась в интервале от 70 до 77,8% (количество больных, у которых достигнут положительный эффект лечения), при этом наилучшие результаты были получены при использовании интрона A (77,8% больных), реаферон и его аналог реальдирон показали приблизительно одинаковые результаты (соответственно 74,8 и 73,2% больных).

Из данных табл. 6 следует, что применение препарата - -ИФН (имукина) обеспечивает достижение положительного эффекта лечения в среднем у 85,9% больных (варьируя в зависимости от профиля заболеваний от 64,5% до 92,9% больных), что превышает соответствующие результаты применения препаратов - -ИФН (реаферона, реальдирона, интрона A и роферона A) в среднем на 11,6% (в зависимости от профиля заболеваний разница колеблется от 5,6 до 10,7%). Использование смеси - -ИФН для лечения больных с ревматологическими заболеваниями обеспечило достижение положительного результата лечения у 63,6% больных, что свидетельствует о более высокой терапевтической эффективности смеси по сравнению с отдельными препаратами - и - -ИФН (разница составляет 5,7%), и о сопоставимости ее по эффективности с - ИФН (разница равна 0,9%).

Таким образом использование заявленного способа обеспечивает повышение эффективности лечения по сравнению с известными схемами интерферонотерапии, основанными на принципах способа-прототипа [2] В частности, сопоставление данных табл.4 с литературными данными [15, 7, 8, 16] показывает, что применение заявленного способа позволяет повысить эффективность лечения ряда заболеваний:
вирусного гепатита B; острые формы от 4 15% до 50% в зависимости от сроков, в т. ч. острый гепатит B с фульминантным течением на 100% хронические формы на 43,4% гепатита C на 70 75%
герпетической инфекции (с различной локализацией проявлений на коже и слизистых) от 20 до 34%
ревматоидного артрита на 24 45%
рассеянного склероза на 53,3% и т.д.

Использование предложенного способа позволяет также расширить область применения, в частности применить препараты ИФН для лечения бронхиальной астмы, эндометриоза и других нозологических форм заболеваний, при которых интерферотерапия ранее не использовалась, а также и сократить сроки лечения.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
1. Кузнецов В.А. Коломейцева В.В. Щербач Т.А. Колотушкина В.Б. Русинова Р. И. Конъюнктура рынка интерферонов, Микробиологическое производство: Обзорн. информ. М. НИИ СЭНТИ, Вып.1, с.1 2, 11, 21 22, 26, 28 29.

2. Машковский М. Д. Лекарственные средства (Пособие для врачей). Изд. 12-е, перераб. и дополн. М. Медицина, 1993, ч. II, с.389 391 (прототип).

3. Инструкция по применению реаферона для инъекций сухого (Reaferonum siccum pro in jectionibus). Утв. зам. министра здравоохранения СССР В.И. Лопахиным 30.11.90 г.

4. Инструкция по применению реальдирона (Reallironum). Регистрационный номер 92/132/15. Утв. Фармакологическим комитетом 16.04.92 г.

5. Лекарственные препараты зарубежных фирм в России. Справочник. М. Астрафармсервис. 1993, с. 296, 306, 484.

6. Клиническая фармакология. Лекарственные средства, созданные методом рекомбинантной ДНК. Медикал маркет, 1994, N 14(2), с. 14 16.

7. Сейланов Л. С. Геворкян М.Г. Лихачева Ю.Ю. и др. Реаферон в лечении ревматоидного артрита. В сб. Современные аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов. М. 1990, с.108 109.

8. Балабанова Р. М. Лихачева Ю.Ю. Олюнин Ю.А. Комбинированная базисная терапия ревматоидного артрита гаммафероном и метотрексатом. Клиническая фармакология и терапия, 1994, т. 3, N 1, с.26 28.

Готовцева Е.П. Ершов Ф.И. Интерфероновый статус как объективный показатель роли системы интерферона в норме и патологии. В сб. Интерферон-89. М. НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи АМН СССР, 1989, с. 140 143.

10. Алекберова З.С. Питенов В.А. Эффективность экзогенного лейкоцитарного интерферона при лечении системной красной волчанки. В сб. Интерферон-85. Матер. Всесоюз. конфер. "Итоги и перспективы теоретич. и практич. (клинич.) исследований по проблеме интерферона". Тбилиси, 1985, с.5 - 6.

11. Медуницын Н.В. Авдеева Ж.И. Борисова А.М. и др. Иммуномодулирующие свойства препаратов интерферона В сб. Современные аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов. М. 1990, с.76 77.

12. Воронцова А.Л. Роль интерферона в противоопухолевой резистентности организма и перспективы его применения при онкопатологии. В сб. Интерферон-89. М. НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи АМН СССР, 1989, с. 107 115.

13. Внутренние болезни (пер. с англ. под ред. Е. Браунвальда, К. Дж. Иссельбахера, Р. Г. Петеродорфа и др.). М. Медицина, 1994, кн.4, с. 26 27.

14. Фролов А.Ф. Вовк А.Д. Дядюн С.Т. и др. Эффективность рекомбинантного альфа-2-интерферона при вирусном гепатите B. Врачебное дело, 1990, N 9, с. 105 108.

15. Калинин Ю.Т. Воробьев А.А. Бумялис В.В. и др. Итоги клинических испытаний и перспективы применения в медицинской практике отечественного рекомбинантного препарата человеческого интерферона альфа-2 (реаферона). - Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1990, N 9, с. 61 67.

16. Сфера общей и семейной практики. Коротко о всех вирусных гепатитах - Медикал маркет, 1994, N 15 (3), с. 34 35.

17. Григорян С. С. Галабов А.С. Ершов Ф.И. Индукция интерферона дипиридамолом в культуре лейкоцитов человека и при аутоиммунных и онкологических заболеваниях у людей. В сб. Интерферон 89.М. НИИЭМ им.Н.Ф.Гамалеи АМН СССР, 1989, с.149.

18. Джумиго П.А. Семенова Т.Б. Применение реаферона и антиоксидантов как комплексный метод лечения простого рецидивирующего герпеса. В сб. Современные аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов. М. 1990, с.29-30.

19. Нужно ли стимулировать иммунный ответ? Клиническая фармакология и терапия, 1994. т.3, N 4, с.12-14.

20. Кузнецов В. П. Интерфероны как средство иммуномодуляции. - Иммунология, 1987, N 4, с.30-34.

21. Фролов А.Ф. Вовк В.Д. Дядюн С.Т. и др. Терапевтический и патогенетический эффект иммуномодулирующей терапии при лечении больных вирусным гепатитом B. В сб. Современные аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов. М. 1990, с.137.

22. Рудчик А.С. Змызгова А.В. Андрейчик М.А. Борак В.Ф. Комплексная терапия вирусных гепатитов с применением индукторов эндогенного интерферонообразования и реаферона. Там же, с.102-103.

23. Медуницын Н.В. Кузнецов В.П. крылов О.Р. и др. Сопутствующая цитокиновая активность препаратов интеферона. Иммунология, 1987. N 4, с.34-40.

24. Иммунофизиология (под ред.чл.-корр. РАМН Е.А.Корневой). С.-Петербург: Наука, 1993, с.8-9. 23, 67, 72, 157 162, 180, 581 584, 586 587, 635-637, 639-643.

25. Дук А.Э. Фельдман Г.Я. Сравнительное изучение биологических свойств отдельных подтипов альфа-интерферона человека. В сб. Интерферон-85. Матер. Всесоюзн. конфер. "Итоги и перспективы теоретич и практич.(клинич.) исследования по проблеме интерферона". Тбилиси, 1985, с.130.

26. Петров Р. В. Павлюк А.С. Ковальчук Л.В. и др. Интерлейкинзависимые иммунодефициты человека. Иммунология, 1987, N 4, с.20-24.

27. Гурин В.Н. Романовский А.А. Роль гормонального пула аргинин-вазопрессина в терморегуляции при лихорадке. В сб. Нейропептиды и терморегуляция. Матер. межд.симпозиума по проблемам управления и биоэнергетики процессов терморегуляции. Минск: Навука i тэхнiка, 1990, с.34, 45.

28. Макарова Г.В. Змызгова А.В. Кокорева Л.Н. Степанова Т.Н. К вопросу о взаимодействии ЦНС и иммунной системы у больных хроническим активным гепатитом B на фоне интерферонотерапии. В сб. Современные аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов. М. 1990. с.69.

29. Масычева В. И. Морозова Е.Н. Индукторы интерферона: Производство и применение продуктов микробиологических производств: обзор. информ. М. ВНИИСЭНТИ Минмедпрома СССР, 1990, вып.5, с.11.

30 Корнева Е.А. Чипенс Г.И. Возможные химические трансмиттеры информации от иммунной системы к нервной (гипотезы и факты). В сб. Методологические аспекты современной иммунологии. Новосибирск: Наука, Сибирское отделение, 1991, с.52-66.

31. Султанов Ф. Ф. Соболев В.И. Гормональные механизмы температурной адаптации. Ашхабад: ЫЛЫМ, 1991, с.11-12.

32. Лоурин М. И. Лихорадка у детей. М. Медицина. 1985. с.14-16, 27-28, 32-33.

33. Основы физиологии человека. Учебник для высших учебных заведений. С. -Петербург: Международный фонд истории науки, 1994, т.1, с.45-46, 487-491.

34. Dafny N. Prieto-Gomes B. Reys-Vazquez C.Interferon modifies central nervous activity. J.Neuroimmunol, 1985, Vol. 9, N 1-2,p1-12.

35. Чипенс Г. И. Корнева Е.А. Склярова С.Н. Клименко В.М. Вегнер Р.Э. Модель для поиска афферентных сигналов от иммунной системы к нервной. - Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 19988. т.101, N 4, с.466-469.

36. Blalock J.E. The immune system as a sensory organ. J.Immunol. 1984, vol. 132, N 3, p.1067-1070.

37. Blalock J.E. Smith E.M. A complete regulatory loop between the immune and neuroendocrine systems. Fed. Proc. 1985, vol.44, N 1, p.108-111.

38. Blalock J.E. Smith E.M. Human leukocyte interferon (Hu IF- -): potent endorphin-like opioid activity. Biochem.Biophys. Res.Commun.S. 1981, vol.101, N 2, p.472-478.

39. Balkwill F.Interferons: from common colds to cancer. New Scientist. 1985, p.26-28.

40. Fent K. Zbinden G. Toxity of interferon and interleukin. TIPS, 1987, vol.8, N 3, p.100-105.

41. Abrams P. G. Clamrock E.M. Foon K.A. Evening administration of alfainterferon. New Engl. J.Med. 1985, vol. 312, p.443-447.

42. Чипенс Г. И. Клуша В.Е. Иевиня Н.Г. Цилинскис Э.Э. Склярова С.Н. Структурная организация молекул интерферонов как предшественников иммуно- и нейроактивных олигопептидов. Физиол.Журн.СССР им.Сеченова, 1989, т.75, N 5, с.638-645.

43. Чипенс Г. И. Иевиня Н.Г. Вегнер Р.Э. Молекулы интерферонов - предшественники полифункциональных регуляторных олигопептидов. В.сб. Интерферон-89. М. НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи АМН СССР, 1989, с.16-21.

44. Папсуевич О.С. Чипенс Г.И. Бахарев В.Д. Петрова Т.А. Синтез и психотропные свойства тетрапептида интерферона ₂[122-125] человека. - Химикофармацевтический журнал, 1985. т.19, N 1, с.35-39.

45. Dinarello C.A. Cannon J.G. Wolff S.M. New concepts on the pathogenesis of fever. Rev.Infect.Dis. 1988, vol.10, p.168-189.

46. Interferon, Volum 4: In vivo and Clinical Studies. N.B.Finter and R. K. Oldham (eds). Amsterdam New-York Oxford: Elsevier Science Publishers B.V. 1985, p.130, 159-160, 301.

47. Kurzrock R. Rosenblum M.G. Scherwin S.A. et al. Pharmacokinetics, Single-Dose tolerance and Biological Activity of Recombinant Gamma-Interferon in Cancer Patients. Oncology, 1985, vol.42: suppl.I, p.42-48.

48. Покровский В.И. Змызгова А.В. Мурзабаева Р.Т. и др. Изучение реактогенности, токсичности и переносимости реаферона на здоровых добровольцах. Журн.микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1988, N 1, с.69-73.

49. Змызгова А.В. Итоги применения препаратов интерферонов в комплексном лечении больных острым и хроническим вирусным гепатитом. В сб. Современные аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов. М. 1990, с.42-43.

50. Смородинцев А.А. Носков Ф.С. Иовлев В.И. Степанов А.Н. Интерфероны и перспективы их применения в медицине. В сб. Химия и биология иммунорегуляторов. Рига: Зинатне, 1985, с.75-76.

51. Сорокина А.В. Ефремов О.М. Рыбакина Е.Г. Грицкевич Н.Л. О механизмах лихорадки. В сб. Нарушение механизмов регуляции и их коррекция. Тез. докл. IV Всесоюзного съезда патфизиологов. М. 1989, т.2, с.454.

52. Ковальчук Л.В. Ганковская Л.В. Чекнев С.Б. и др. Регуляторное действие пептидов иммунной системы на функциональную активность моноцитов и естественных киллеров человека in vitro. Иммунология. 1987, N 4, c.60-61.

53. Вирусные вакцины и противовирусные препараты. Доклад научной группы ВОЗ. Серия технических докладов 693. Женева: Всемирная организация здравохранения, 1985, с.19-21.

54. Ашмарин И.П. Обухова М.Ф. Современное состояние гипотезы о функциональном континууме регуляторных пептидов. Вестник Российской Академии мед. наук. М. Медицина, 1994, N 10, с.32.

55. Богуш В.Г. Гайда Г.З. Сорокин А.В. Аваков А.С. Секреция и процессинг В E.Coli лейкоцитарного интерферона Альфа-2 человека под контролем регуляторных областей гена альфа-амилазы. В сб. Интерферон-85. Матер. Всесоюзн. конфер. "Итоги и перспективы теоретич. и практич. (клинич.) исследований по проблеме интерферона". Тбилиси: 1985, с.5-6.

56. Иммунология инфекционного процесса. Руководство для врачей (под ред. В.Н.Покровского, С.П.Гордиенко, В.И.Литвинова). М. 1993, с.63-65.

57. Петров Р.В. Иммунология. М. Медицина, 1983, с.187-192.

58. Blalock J.E. Smith E.M. Humman interferon: structural and biological relatedness to adrenocorticotropic hormone and endorphins. - Proc.Nat.Acad. Sci. USA, 1980, vol.77, p.5972-5974.

59. Висмонт ф.И. Об участии пептидгидролиз мозга в центральных механизмах терморегуляции при перегревании и пирогеналовой лихорадке. В сб. Нейропептиды и терморегуляция. Матер.межд.симпозиума по проблемам управления и биоэнергетики процессов терморегуляции. Минск: Навука i тэхника, 1990, с. 50-66.

60. Калюжный Л.В. Козлов А.Ю. Литвонова С.В. Шульговской В.В. Энкефалиназные механизмы толерантности к анальгетическому действию опиоидов. Эффекты Д-фенилаланина и налоксона. Вестник Российской академии мед.наук. М. Медицина, 1994, N 10, с.19-24.

61. Иммунологические методы (под ред.Г.Фримеля, пер.с нем.). М. Медицина, 1987, с.73-88, 118, 171-176, 269-282, 308-311, 378-389.

62. Оценка иммунного статуса организма в лечебных учреждениях Советской Армии и Военно-морского флота. Методическое пособие. (под ред. Е.В.Гембицкого). М. Воениздат: 1988, 62с.

63 Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М. Медицина, 1975, с.102-109, 125-127, 240-247.

Формула изобретения

1. Способ интерферонотерапии путем внутримышечного введения в организм человека препаратов рекомбинантного интерферона в дозах, изменяющихся во время курса лечения, отличающийся тем, что лечение проводят в повышающемся градиенте разовых доз препарата интерферона, причем первоначально препарат вводят в дозе, обеспечивающей повышение по сравнению с нормой температуры тела у каждого конкретного больного через 5,2  1,2 ч после введения препарата на 1,9  0,5^oС, затем повторяют введение препарата раз в сутки в дозах, обеспечивающих вышеуказанный пирогенный эффект, до его исчезновения при введении разовой дозы, 10 50-кратной начальной дозе.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют препараты -интерферона.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве препаратов -интерферона используют реаферон или реальдирон.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве препарата -интерферона используют роферон А.

5. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве препарата -интерферона используют интрон А.

6. Способ по пп.3 5, отличающийся тем, что препараты -интерферона вводят в начальной разовой дозе 1 млн. МЕ.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют препараты -интерферона.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве препарата -интерферона используют имукин, который вводят в начальной разовой дозе 1 млн. МЕ.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют смесь не менее двух различных препаратов интерферона.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что используют смесь - и -интерферонов.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что по показаниям проводят повторный курс лечения, но не ранее, чем через 2 месяца после окончания предыдущего курса лечения.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что повторный курс лечения проводят с ранее неиспользованным препаратом интерферона.