Вещества вызывающие чувство страха

Уильям Кризи, генерал, бывший командующий химическим корпусом США.
Из речи в Конгрессе.

ТРЕМОРИН И ОКСОТРЕМОРИН

Треморин 1,4-дипирролидино-2-бутин был открыт Everett G.M. в 1956г., в процессе изучения большего числа (более 10 000 химических веществ) вызывающих тремор (дрожание). При введении кошкам треморин (5-10мг/кг, подкожно) вызывал у большинства животных реакцию страха, у меньшего числа агрессию. Одновременно наблюдались тремор головы и конечностей, слюнотечение, миоз (сужение зрачка), понижение температуры, легкие судороги, диарея, а в больших дозах - генерализованные судороги. Действие начинается через 15-30мин и продолжается 18-24 ч. В организме треморин превращается в 10 раз более активный оксотреморин.

При в/в введении человеку эффективная инкапаситационная доза оксотреморина - 0,05 мг/кг (или около 700 мг·мин/м3). Наряду с тремором, окоченением конечностей, у человека появляется чувство ужаса (отсюда название - "газы страха"). Начало действия - через несколько секунд после в/в введения.
Открытие треморогенов заинтересовало военных и их формулы стали появляться во всех руководствах по военной токсикологии того времени. Многие газеты мира обошла фотография - кошка, забившаяся в угол клетки при виде мыши. Комментарии к фотографии поясняли, что кошка находится под воздействием "газа страха". Со временем интерес к треморогенам стал ослабевать, вероятно эксперименты на людях не оправдали возлагаемых надежд.

ХОЛЕЦИСТОКИНИН - ГОРМОН ПАНИКИ.

Холецистокинин (панкреозимин, CCK) - нейромедиаторный пептид был обнаружен в мозге и пищеварительной системе человека. ССК взаимодействует с двумя типами рецепторов. CCK-A рецепторы стимулирует сокращения желчного пузыря, а CCK-B рецепторы участвуют в регуляции механизмов психической напряженности, страха и боли. Уровень ССК повышен у людей страдающих приступами беспричинной паники. Это довольно распространенное заболевание встречается у 2-4% населения, чаще у молодых. Женщины болеют в 2 раза чаще. В 3 из 4 случаев причиной заболевания является генетический дефект, вызывающий у человека повышенную чувствительность к эффектам CCK. Заболевание плохо поддается лечению. Кстати, от приступов паники так и не удалось избавить американскую актрису Ким Бессингер.

Холецистокинин используется в медицине как диагностическое и лечебное средство, в частности, применяется для купирования абстинентного синдрома при опийной наркомании.

Впервые анксиогенные свойства CCK были обнаружены De Montigny в 1989г. в опытах на здоровых добровольцах. Через 20 сек после внутривенной инъекции 20-100 мкг холецистокинина у 70% участников эксперимента отмечались панические реакции: беспокойство, страх, чувство приближающейся беды. Также отмечались изменения со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем: сердцебиение, боль или тяжесть в груди, одышка.

CCK-4 и вещества со сходным действием, аналоги:[1]

CCK-4 - тетрапептид (триптофан- метионин- аспаргиновая к-та- фенилаланин-NH2), наиболее типичный представитель анксиогенов группы CCK, хорошо изученный в опытах на человек и животных. Представляет собой фрагмент молекулы холецистокинина состоящий из 4 аминокислот. Наряду с лактатом натрия, углекислым газом и йохимбином часто используется для моделирования панических состояний. Избирательно связывается с CCK-B рецепторами центральной нервной системы. Внутривенное введение 50мкг CCK-4 вызывает чувство беспричинного страха и тревоги, примерно, у половины здоровых испытуемых (Bradwejn J et al.,1994). Другие эффекты: тошнота, рвота, головокружение, повышение артериального давлнния. Эти симптомы длятся 12-20 мин и сменяются чувством усталости и сонливостью.

N-терт-бутокси-карбонил-холецистокинин-4 (Boc CCK-4)- еще один избирательный избирательный агонист CCK-B рецепторов (крысы, 1-50 мкг/кг)[3].

Пентагастрин - гормональный пептид, имеющий в структуре последовательность аминокислот, идентичную CCK-4. В дозе 0,05 мкг/кг вызывает субъективный дискомфорт, а 2 мкг/кг - кратковременное паническое состояние[5].

Церулеин (Сaerulein) - анксиоген, неселективный агонист CCK-рецепторов. Эффективная доза для мышей - 1-5 мкг/кг[3].

Среди других анксиогенных аналогов холецистокинина более или менее изучены cholecystokinin-8S (CCK-8S) CCK27-33 (BDNL), BC 197.

Целенаправленная работа в этом направлении может привести к созданию высокоактивных инкпапаситантов с большей продолжительностью действия, чем у известных сегодня экспериментальных веществ. Кроме того, некоторые из недавно синтезированных аналогов ССК способны проникать через неповрежденную кожу.

Антагонисты холецистокинина

Вещества блокирующие эффекты ССК. Антагонисты холецистокинина - активно исследуемая в последние годы учеными новая группа транквилизаторов. Антагонисты CCK не вызывают сонливости, привыкания и симптомов отмены, они могли бы стать идеальными транквилизаторами [2]. А, возможно, идеальным несмертельным оружием.

L 365,260 - бензодиазепин, селективный антагонист CCK-B рецепторов. Прием 50мг L 365,260 за 1,5 часа перед инъекцией ССК-4 полностью устраняет эффекты последнего.

CI 988 - пептоид, блокирует эффекты анксиогенов, но как транквилизатор уступает L 365,260.

Побочные действия: головокружение (21%), часто сопровождается болями в мышцах, тошнотой и головной болью (12%).

Вакцина от страха

Интересная работа по выработке у животных антител к холецистокинину была проделана учеными из МГУ им. М.В. Ломоносова[4,7]. Животных иммунизировали комбинацией CCK-4 и антигена, а затем наблюдали за изменениями в поведении. Как оказалось, такая прививка, оказывает продолжительное успокаивающее действие на грызунов. Быть может, это первый шаг к иммунотерапии панических и тревожных расстройств у человека. Терапии, не требующей постоянного приема седативных препаратов и практически без побочных эффектов. А возможно и способ получить бесстрашных, но в то же время спокойных и хладнокровных "универсальных" солдат для будущих войн.

[1] Chaim M. Herskovic. Cholecyctokinin and panic disorder.
[2] Abelson, J.L. Journal of Psychiatric Research, 1995, 29, 389-396.
[3] Koks S.; Soosaar A.; Voikar V.; Volke V.; Ustav M.; Mannisto P.T.; Bourin M.; Vasar E. Neuropeptides, 1998, №3, 235-240
[4] Данилова Р.А.; Рудько О.И.; Короткова Т.М.; Обухова М.Ф.; Ашмарин И.П. Источник: Рос. физиол. ж. 2000, №9, с.1167-1174
[5] Radu D, Ahlin A, Svanborg P, Lindefors N. Anxiogenic effects of the CCK(B) agonist pentagastrin in humans and dose-dependent increase in plasma C-peptide levels. Psychopharmacology (Berl) 2002 Jun;161(4):396-403
[6] Radu D, Ahlin A, Svanborg P, Lindefors N. Pentagastrin test for anxiety - psychophysiology and personality. Psychopharmacology (Berl). 2003 Mar;166(2):139-45. Epub 2003 Jan 16.
[7] Данилова Р.А., Рудько О.И., Короткова Т.М., Обухова М.Ф., Ашмарин И.П. Влияние иммунизации к фрагменту холецистокинина (30-33) на поведение белых крыс. Рос. физиол. ж. 2000, №9, стр. 1167-1174.

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

FG 7142 (N-метил-бета-карболин-3-карбоксамид). Вызывает у испытуемых в дозе 200-400мг чувство невыносимой тревоги, беспричинный страх смерти, беспокойство, нарушение концентрации внимания. Вегетативные нарушения - учащение дыхания, сердцебиение потливость, тошноту, чувство стеснения в груди, дрожь (Dorow R et al., 1983). Аналогично действует FG 7142 и на животных. Эффект непродолжителен.

DMCM (метил-6,7-диметокси-4-этил-бета-карболин-3-карбоксилат) - используется для моделирования страха и связанного с ним поведения у животных. В больших дозах вызывает судороги.

Интересной особенностью бета-карболинов является способность вызывать у людей паническое состояние при одновременном воздействии инфразвука частотой 9 гц.

Ro 15-3505 - вызывал у здоровых людей неприятные ощущения, такие как тревога, страх, беспокойство, раздражительность, неспособность ясно мыслить (Gentil V. et al.,1989).

Анксиогены в экспериментальной и клинической медицине.

Йохимбин - При приеме внутрь 30мг вызывает усиление субъективных ощущений беспокойства, которое сопровождается учащенным мочеиспусканием, сердцебиением, небольшим повышение артериального давления. С эти неприятным побочным эффектом часто сталкиваются люди применяющие препараты на основе йохимбина для лечения импотенции. По мнению Gershon и Lang, иохимбин не приводит к психическим расстройствам у совершенно здоровых людей, но вызывает тревогу у "нервных" субъектов. Кроме того, иохимбин обостряет симптоматику у больных шизофренией. Помимо йохимбина анксиогенное действие обнаружено и у других антагонистов альфа-2-адренорецепторов - идазоксана, пипероксана, RX-21361.

Бемегрид - как анксиоген даже нашел применение в медицинской практике. Бемегрид (5-10 мл 0,5%) раствора в комбинации с кетамином применяется в терапии алкоголизма. Галлюцинации устрашающего характера и тяжелые переживания возникающие под действием этого коктейля приводят к глубокому изменению психики и отказу от алкоголя[1]

Бензилпенициллин - психотическая реакция на введение больших дох пенициллина развивается в течение мин и проходит через стадии тревожности и сильного страха (включая боязни смерти), слуховых, двигательных, зрительных и вкусовых галлюцинаций, иллюзий. На более поздних стадиях у пациентов возникают проблемы с восприятием и ощущением собственного тела, иногда даже появляются легкие судороги). Интересные эффекты от введения прокаиновой соли пенициллина описаны [Jacobson S., 1968; Araszkievicz A., Rybakowski J.K., 1994, 1997]. В течение 30 сек после введения пациент почувствовал себя "необычным образом", и, описывая свои ощущения, констатировал наличие тревожности, а также розово-красные галлюцинации. Несколько позже он почувствовал себя так, словно он "собирается умереть", все время ощущая себя сторонним наблюдателем, однако подобное "острое" состояние постепенно прошло в течение 30 мин. Впоследствии пациент особо отметил также тот факт, что перед ним как бы прокручивались различные события и сцены из его собственной жизни, что может (правда, необязательно) означать какие-то эффекты препарата на память[7].

Коразол (пентилентетразол) - как и йохимбин, является "стандартным" анксиогеном при фармакологическом тестировании транквилизаторов на животных. Эффективная доза в опытах на животных - 20-30мг/кг, судороги возникают начиная с дозы 50 мг/кг.

Урокортин - один из недавно открытых анксиогенных нейропептидов[2].

Лосартан - лекарственный препарат используемый в терапии гипертонической болезни. При введении мышам (20мг/кг) вызывал у животных стремление зарыться под постилку экспериментального лабиринта[3].

Изатин (2,3-диоксоиндол) - эндогенное вещество, обнаруженное недавно в тканях и биологических жидкостях млекопитающих. Происхождение изатина и пути его метаболизма остаются неясными. Низкие дозы (10-20 мг/кг) изатина обладают анксиогенным действием на различных экспериментальных моделях, высокие дозы обладают седативным и антиконвульсивным действием.

[1] Е.М.Крупицкий А.Я.Гриненко. "Стабилизация ремиссий при алкоголизме" (путем кетаминовой терапии). "Гиппократ" 1996г
[2] Moreau Jean-Luc; Kilpatrick Gavin; Jenck Francois. NeuroReport, 1997, № 7, 1697-1701 
[3] Cresswell A.G.; Gard P.R. J. Pharm. and Pharmacol. 1998, 215. 
[4] Kask Ants; Rago Lembit; Harro Jaanus. NeuroReport, 1997, №16, 3645-3647.
[5] Sokhanenkova N.Yu.; Asmakova L.S.; Dubinin V.A.; Bespalova J.D.; Kamensky A.A. Biol. Psychiat. 1997, №1, 48. 
[6] Гловер В.; Медведев А.Е.; Синдлер М. Вопр. мед. химии.1997, №6, с. 515-521 
[7] Калуев А. В.Нейроторпные эффекты Бензилпенициллина в экспериментальных моделях стресса у крыс. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Киев 2002 г.