NPY (Нейропептид Y)

Нейропептид Y (NPY) представляет собой 36-аминокислотный нейропептид, который действует как нейромедиатор в мозге и вегетативной нервной системе человека; небольшие вариации пептида можно найти и у многих других животных. В автономной системе он в основном производится нейронами симпатической нервной системы и служит в качестве сильного сосудосуживающего средства, а также вызывает рост жировой ткани. Данный нейропептид производится в различных участках мозга, включая гипоталамус, и, как полагают, имеет несколько функций, в том числе: увеличение аппетита и количества принимаемой пищи, а также сохранение энергии в виде жира, снижение тревожности и напряжения, ослабление восприятия боли. Вещество также оказывает влияние на циркадный ритм, снижает добровольное потребление алкоголя, уменьшает артериальное давление и помогает контролировать эпилептические припадки.

После изоляции нейропептида-Y (NPY) из гипоталамуса свиньи в 1982 году исследователи начали высказывать гипотезы о вовлечении NPY в гипоталамо-опосредованные функции. В исследовании 1983 года, NPY-аксонные окончания были обнаружены в паравентрикулярном ядре (PVN) гипоталамуса, а наиболее высокие уровни иммунореактивности NPY были найдены в паравентикулярном ядре гипоталамуса. Шесть лет спустя, в 1989 году, Моррис и др. сфокусировали внимание на расположении ядер NPY в мозге. Кроме того, результаты гибридизации показали, что наиболее высокие клеточные уровни NPY мРНК находятся в дугообразном ядре гипоталамуса. В 1989 году Хаас и Джордж сообщили о том, что местные инъекции нейропептида Y в паравентикулярное ядро гипоталамуса приводят к быстрому высвобождению кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) в мозге крысы, что доказывает тот факт, что активность NPY непосредственно стимулирует высвобождение и синтез КРГ. Последние данные представляют собой важнейший материал в исследованиях NPY. Значительный объем работ по КРГ и его роли в стрессе и расстройствах пищевого поведения, таких как ожирение, был проведен в 1970-х гг. Эти исследования, в совокупности, положили начало пониманию роли NPY в орексигенезе или приеме пищи.

Для подтверждения того факта, что повышение активности NPY действительно увеличивает потребление пищи, были проведены поведенческие анализы в исследованиях пищевого поведения крыс, совместно с иммунологическими и полевыми исследованиями гибридизации. Исследования показывают, что стимуляция активности NPY через введение некоторых агонистов NPY увеличивает потребление пищи у крыс по сравнению с исходными данными. Воздействие активности NPY на потребление пищи также демонстрируется блокадой определенных рецепторов нейропептида Y (рецепторов Y1 и Y5), которые, как ожидалось, ингибируют активность NPY, уменьшая, таким образом, потребление пищи. Тем не менее, исследование 1999 года, проведенное Кингом и соавторами, продемонстрировало эффекты активации NPY ауторецептора Y2, который, как было показано, ингибирует высвобождение NPY и таким образом регулирует потребление пищи после его активации. В этом исследовании высокоселективный антагонист Y2, BIIE0246, вводили местно в ядро гипоталамуса. Радиоиммунологические данные после инъекции BIIE0246 показывают значительное увеличение высвобождения NPY по сравнению с контрольной группой. Хотя фармакологический полураспад экзогенного NPY, других агонистов и антагонистов по-прежнему остается латентным, этот эффект не является длительным и организм крысы способен регулировать и нормализовать аномальные уровни NPY и, следовательно, потребление пищи.

В1995 году Драйден и соавт. провели исследование с использованием генетически тучных крыс, чтобы продемонстрировать роль NPY в расстройствах пищевого поведения, таких как ожирение. Исследование выявило четыре основных фактора, способствующих ожирению у крыс:

 Увеличение концентрации глюкокортикостероидов в плазме крови;
 Нечувствительность или резистентность к [[инсулин/инсулину]];
 Мутация рецептора лептина; 
 Увеличение мРНК NPY и высвобождения NPY. 

Кроме того, эти факторы также коррелируют друг с другом. Устойчивые повышенные уровни глюкокортикостероидов стимулируют глюконеогенез, что впоследствии приводит к повышению уровня глюкозы в крови, активируя высвобождение инсулина для регулирования уровня глюкозы, вызывая его обратный захват и сохраняя в виде гликогена в тканях организм. В случае ожирения, которое, как полагают исследователи, имеет мощные генетические и диетические предпосылки, резистентность кинсулину снижает регулирование глюкозы в крови, что приводит к изменениям уровней глюкозы и развитию сахарного диабета. Кроме того, высокие уровни глюкокортикоидов вызывают увеличение NPY путем прямой активации глюкокортикостероидных рецепторов II типа (которые активизируются только при относительно высоких уровнях глюкокортикостероидов) и, косвенно, путем отмены отрицательной обратной связи кортикотропин-рилизинг фактора (КРФ) при синтезе и высвобождении NPY. Между тем, индуцированная ожирением резистентность к инсулину и мутация рецептора лептина приводит к отмене ингибирования активности NPY и, в конечном счете, потребления пищи, через другие негативные механизмы обратной связи для их регулирования. При адреналэктомии или гипофизэктомии ожирение у крыс значительно сокращалось.

Исследования на мышах и обезьянах показали, что повторяющиеся стрессы и диета с высоким содержанием жира и сахара стимулируют высвобождение нейропептида Y, в результате чего наблюдается скопление жира на животе. Исследователи полагают, что, управляя уровнями NPY, можно убирать жир из областей, где он нежелателен и перемещать его туда, где он необходим. Более высокие уровни NPY могут быть связаны с устойчивостью к и восстановлением от посттравматического стрессового расстройства. При ослаблении реакций страха они позволяют людям лучше работать в ситуациях крайнего напряжения.

Результаты показывают, что NPY может выступать в качестве средства от алкоголизма:

 Мыши с удаленным геном, у которых был удален тип рецепторов NPY, демонстрируют повышенную степень добровольного потребления алкоголя и повышенное сопротивление седативным эффектам алкоголя, по сравнению с нормальными мышами; 
 В организме обычной плодовой мухи имеется нейропептид, похожий на NPY, известный как нейропептид F. Уровни нейропептида F у сексуально неудовлетворенной самцов мух существенно ниже, чем у удовлетворенных, что провоцирует этих самцов увеличивать добровольное потребление алкоголя. 

Рецепторный белок, с которым работает NPY, является G-протеин связанным рецептором из родопсиноподобной 7-трансмембранной GPCR семьи. У млекопитающих было выявлено пять подтипов рецепторов NPY, четыре из которых функционируют в организме человека. Подтипы Y1 и Y5 играют важную роль в стимулировании вскармливания, в то время как Y2 и Y4 важны при ослаблении аппетита (обеспечении чувства сытости). Некоторые из этих рецепторов являются одними из наиболее сохраняемых нейропептидных рецепторов.