Нейротропные средства

Снижение с возрастом уровня и обмена катехоламинов в голов ном мозге (главным образом в гипоталамусе) и нарушение их соотношения с другими биогенными аминами, в частности с серотонином, рассматривают как один из ключевых механизмов, определяющих возрастные изменения в нейроэндокринной системе, и, в конечном счете, старение организма (Анисимов, 1979). Достигаемое с помощью фармакологических средств или электролитического раз рушения снижение содержания катехоламинов в гипоталамусе уменьшает продолжительность жизни животных и увеличивает частоту развития новообразований, тогда как введение крысам нейростимулятора пентилентетразола уменьшало морфологические изменения в головном мозге, наступающие при старении (Anisimov, 2001a).

Добавление к корму предшественника катехоламинов ДОФА в больших дозах (500 мг/кг) увеличивало длительность репродуктивного периода и продолжительность жизни мышей (Cotzias et al., 1974). Авторы не приводят данных о частоте спонтанных опухолей у контрольных и подопытных мышей. Ежедневное введение ДОФА в дозе 60-90 мг/кг мышам-самкам СЗН не влияло существенно на среднюю продолжительность их жизни, но на 5.5 месяца увеличило максимальную ее длительность (рис. 23). При этом существенно уменьшалась множественность возникновения опухолей молочной железы и увеличивался их латентный период (Dilman, Anisimov, 1980).

Добавление в корм 0.1-0.05% тирама (дисульфида тетраметилтиурама), угнетающего активность дофамин--дегидрогеназы и других микросомальных монооксигеназ, снижало частоту развития спонтанных лейкозов, опухолей гипофиза и щитовидной железы, но не влияло на продолжительность жизни животных (Takahashi et al., 1983). Близкий к тираму нейротропный препарат дисульфирам, также ингибирующий активность дофамин--оксидазы, в опытах на крысах снизил частоту спонтанных опухолей гипофиза у самцов и самок и опухолей молочной железы у самок. При содержании крыс на рационе, дефицитном по триптофану, приводящем к снижению содержания серотонина в мозге, наблюдалось замедление процесса старения репродуктивной системы и организма в целом и снижалась частота развития спонтанных опухолей (Segall, Timiras, 1976; Ooka et al., 1988).

Введение мышам линии СЗН антиэпилептического препарата дифенина, увеличивающего в ЦНС уровень биогенных аминов, прежде всего дофамина, на 25 % увеличивало среднюю продолжительность жизни животных и в 2.3 раза снижало частоту развития спонтанных опухолей (Dilman, Anisimov, 1980) (рис. 23).

Дифенин не влиял на продолжительность жизни и общую частоту спонтанных опухолей у самок крыс, однако снижал частоту развития злокачественных новообразований и замедлял старение репродуктивной системы и продлевал циклическую эстральную функцию (Анисимов, 1980).

В механизме ингибирующего влияния ДОФА и дифенина на развитие опухолей молочной железы у мышей и крыс первостепенное значение имеет их угнетающее влияние на секрецию пролактина, играющего важную роль в патогенезе опухолей этой локализации. Дифенин может оказывать свой эффект, ингибируя секрецию инсулина и глюкокортикоидов (Dilman, 1994). Имеются также данные о влиянии ДОФА и дифенина на клеточный иммунитет (Cotzias et al., 1974). Вопрос о возможности применения дифенина в качестве геропротекторного средства крайне важен, так как по заключению экспертов Международного агентства по изучению рака (МАИР) дифенин является для человека канцерогеном. Вместе с тем дифенин лишен мутагенной активности, является сильным индуктором печеночных микросомальных ферментов, метаболирующих ксенобиотики, тормозит канцерогенез, индуцированный уретаном в легких мышей и индуцированный ДМБА в молочной железе крыс, и, как описано выше, лишен канцерогенной активности в опытах на мышах и крысах, более того, угнетает спонтанный канцерогенез (Anisimov, I987,2001а).

Перспективными геропротекторами могут оказаться средства, вмешивающиеся в обмен серотонина и катехоламинов и угнетающие аппетит (анорексанты). Недавно было показано, что обладающий свойствами анорексанта фенфлюрамин снижает потребление корма у старых крыс более эффективно, чем у молодых (Jourdan etal.,2003).

Имеются данные о том, что применение депренила, известного ингибитора моноаминооксидазы-В, увеличивает продолжительность жизни плодовых мух, мышей, крыс и собак и у больных болезнью Паркинсона (Kitani et al., 1994, 2002). Наиболее эффективно применение депренила при начале его введения с середины жизни (у крыс с возраста около 18 месяцев). При этом отмечается улучшение катехоламинергических функций животных, что проявляется, в частности, в снижении уровня пролактина и повышении уровня IGF-1, вероятно, из-за стимуляции секреции гормона роста. У старых крыс при введении депренила улучшаются иммунитет, память и способность к обучению, а у самок восстанавливаются эстральные циклы. Максимальная продолжительность жизни возрастает примерно на 2 месяца. В то же время исследования, в которых депренил вводился крысам начиная с молодого возраста, привели к противоречивым результатам. Так, в одной серии опытов на крысах линии Вистар длительное введение депренила (0.5 мг/кг) сопровождалось повышением возрастной смертности. Депренил увеличивал продолжительность жизни голых бестимусных мышей и гибридных мышей B6D2F1 и B6CBAF1 при введении, начатом в возрасте 18 месяцев, однако у мышей C57BL/6J никаких эффектов по продолжительности жизни и функциональным тестам не наблюдалось, хотя активность монооксидазы-В была снижена.

Полагают, что депренил также увеличивает активность антиокислительных ферментов, в частности СОД и каталазы в мозге, что может играть важную роль в его геропротекторном эффекте, и обладает собственной антиоксидантной активностью, проявляющейся в ингибировании перекисного окисления липопротеинов (Kitani et al., 1994). В этой связи представляет интерес исследование влияния депренила на продолжительность жизни плодовых мушек D. melanogaster. Насекомых содержали либо на стандартной среде, либо на такой, где глюкоза была заменена на галактозу, являющуюся более сильным гликирующим агентом. Продолжительность жизни дрозофил, которых кормили галактозой, снижалась. Только у таких дрозофил, но не у тех, которые содержались на нормальном корме, продолжительность жизни возрастала при действии депренила. Имеются данные, что депренил тормозит развитие спонтанных и индуцированных опухолей у животных (Kitani et al., 1994,2002).

Пептид дельта-сна (DSIP, Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu) является одним из нейромодуляторных пептидных биорегуляторов, проявляющих полифункциональное и пролонгированное действие на организм (Graf, Kastin, 1986). Одним из характерных эффектов пептида является его способность подавлять индуцированное стрессом перекисное окисление липидов клеточных мембран в мозге и на периферии. Обнаружена способность пептида модулировать активность ряда мембраноассоциированных и мембранных ферментов, существенных в регуляции метаболизма клеток и тканей, выявлено регуляторное воздействие пептида на дыхательную активность митохондрий мозга крыс и подавление ее падения в условиях экспериментальной гипоксии (Graf, Kastin, 1986; Прудченко, Михалева, 1994). Важным свойством DSIP является его стресс-протективная и адаптогенная активность. Учитывая вышесказанное, можно предполагать, что DSIP способен увеличивать продолжительность жизни животных. В последние годы разработан лекарственный препарат на основе синтетического нонапептида DSIP, получивший название "дельтаран". Этот препарат создан Институтом биоорганической химии им. М. Н. Шемякина и Ю. Н. Овчинникова РАН совместно с НИИ фармакологии РАМН (Прудченко, Михалева, 1994). Биологический эффект этого препарата оказался сходным с эффектом эндогенного DSIP. В наших опытах было изучено влияние дельтарана на продолжительность жизни и возникновение спонтанных опухолей у мышей линии SHR (Попович и др., 2003).

Масса тела мышей, получавших дельтаран, в отдельные сроки опыта была меньше, чем у соответствующих контрольных мышей. При этом по поведению и общему состоянию животные обеих групп не различались. Величина потребления корма при введении дельтарана на протяжении почти всей жизни мышей изменялась незначительно и не отличалась от контроля, и лишь к концу регистрируемого срока показатель снижался по сравнению с контролем. До 24-месячного возраста гибель мышей в обеих группах происходила примерно с одинаковой скоростью. Однако в дальнейшем скорость вымирания животных, получавших дельтаран, резко замедлялась, К возрасту 25 месяцев все мыши контрольной группы пали, тогда как животные, получавшие дельтаран, еще длительное время были живы (рис. 24, а). Как можно видеть из табл. 50, средняя продолжительность жизни (СПЖ) мышей под влиянием введений дельтарана по сравнению с контролем не изменилась, однако на 19% увеличилась СПЖ последних 10% животных (р<0.05). Максимальная продолжительность жизни мышей, получавших дельтаран, была больше, чем в контроле, на 6 месяцев. Эти данные свидетельствует о том, что дельтаран обладает выраженным геропротекторным эффектом.

Анализ результатов, представленных в табл. 50, позволяет заключить, что применение дельтарана оказывает угнетающее влияние на спонтанный канцерогенез у мышей SHR, что выразилось в снижении частоты развития всех опухолей (в 2.1 раза), злокачественных новообразований (в 2.4 раза), множественности развития опухолей (в 1.5 раза). Под влиянием дельтарана у мышей в 5 раз реже развивались аденокарциномы молочной железы и в 6 раз - лейкозы. Аденокарциномы молочной железы в 7 раз реже метастазировали в легкие по сравнению с новообразованиями этой локализации в контрольной группе. Кривая возникновения опухолей (рис. 24, б) в группе, получавшей дельтаран, была существенно сдвинута вправо по сравнению с контролем.

Таким образом, дельтаран увеличивал продолжительность жизни животных и угнетал развитие у них спонтанных новообразований. Следует подчеркнуть, что некоторое увеличение СПЖ мышей под влиянием дельтарана было отмечено и у мышей, у которых в течение всего периода наблюдения не было выявлено никаких фатальных опухолей (450±28 против 416±38 дней), то есть наблюдался непосредственный геропротекторный эффект препарата. Особенно отчетливо он проявился при сравнении показателей СПЖ 10% последних мышей в этих группах (761 ±32 и 692 ±7 дней соответственно, р<0.05). Следует отметить, что дельтаран существенно (на 20%, р<0.05) снижал частоту хромосомных аберрации у мышей по сравнению с контролем. Проведенные эксперименты показали, что дельтаран обладает геропротекторными и антиканцерогенными свойствами. Что касается механизмов выявленного биологического эффекта дельтарана, то они могут быть связаны как с его антиоксидантными свойствами (многие антиоксиданты известны как геропротекторы и антиканцерогены), так и с его действием на нейроэндокринную систему. Об этом может свидетельствовать его влияние на обменные процессы (динамику массы тела). Возможно, что одним из механизмов является антистрессорный эффект дельтарана, поскольку стресс способствует старению.

Таким образом, несмотря на ограниченное число имеющихся данных, исследования геропротекторного и противоопухолевого эффекта воздействий, модифицирующих уровень биогенных аминов в головном мозге, представляется весьма перспективным.