Открыт фермент фермент 5-липоксигеназа, воздействие на который может замедлить старение. Ингибитор Зилеутон

В FASEB Journal опубликовано исследование, установившее, что фермент 5-липоксигеназа играет ключевую роль в программируемой клеточной смерти лимфоцитов, обусловленной пребыванием организма в невесомости. По мнению авторов во главе с Мауро Маккарроне из Университета Терамо, путем ингибирования этого фермента можно предотвратить или снизить ослабление иммунитета, возникающее у космонавтов. Кроме того, поскольку космические условия вызывают проблемы со здоровьем, напоминающие процесс старения на Земле, данное открытие может помочь в создании лекарств, способных продлевать жизнь за счет укрепления иммунной системы престарелых, считают ученые. Как отмечают авторы публикации, ингибиторы 5-липоксигеназы уже используются в медицине для борьбы с воспалительными заболеваниями.

Открытие было сделано в результате экспериментов на Международной космической станции. Использовались две группы человеческих лимфоцитов, взятых у здоровых доноров. Одну из них поместили в центрифугу, создававшую гравитацию, как на Земле. В результате наблюдений за апоптозом у обеих групп клеток оказалось, что у лимфоцитов, пребывавших в невесомости, уровни смертности были больше нормы, а у второй группы отклонений не было.

В последние годы были синтезированы 4 класса антилейкотриеновых препаратов:

1. Прямые ингибиторы 5-липооксигеназы (зилеутон, АВТ-761, Z-D2138).

2. Ингибиторы активирующего протеина (ФЛАП), предупреждающие связывание этого мембраносвязанного белка с арахидоновой кислотой (МК-886, МК-0591, BAYxl005 и др.).

3. Антагонисты рецепторов сульфидопептидных (С4, D4, Е4) лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст, томелукаст, побилукаст, верлукаст и др.).

4. Антагонисты рецепторов лейкотриенов В4 (U-75, 302 и др.).

Наиболее изучены терапевтические эффекты ингибиторов 5-липооксигеназы (зилеутона) и антагонистов рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов (зафирлукаста, монтелукаста, пранлукаста). Зилеутон (zyflo, lentrol), селективный и обратимый ингибитор 5-липооксигеназы, уменьшает образование сульфидопептидных лейкотриенов (ЛТ) и ЛТВ4. Установлено, что этот препарат оказывает бронхорасширяющее действие (его начало в течение 2-х часов, продолжительность - 5 часов после приема) и предупреждает развитие бронхоспазма, вызываемого аспирином и холодным воздухом. В многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных испытаниях показано, что зилеутон, назначаемый больным легкой и среднетяжелой астмой в суточной дозе 1,6-2,4 г в течение 1-6 месяцев, уменьшает выраженность дневных и ночных симптомов заболевания, снижает потребность в глюкокортикоидах и ингаляциях адреномиметиков. а также приводит к достоверному приросту ОФВ. Однократный прием 800 мг препарата по сравнению с плацебо предупреждал появление затруднения носового дыхания и чихания у пациентов с аллергическим ринитом после интраназального введения антигена. Зилеутон выпускается в таблетках по 300 и 600 мг. Его особенностью является короткий период полувыведения, что требует 4-кратного приема в течение суток. Следует подчеркнуть, что зилеутон снижает клиренс теофиллина, поэтому при их совместном использовании доза последнего должна быть снижена. При длительном применении препарата необходимо контролировать у больных уровень печеночных ферментов. Антагонисты сульфидопептидных ЛТ (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст и др.) являются высокоселективными, конкурентными и обратимыми блокаторами рецепторов ЛТД4. В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что они обладают бронхорасширяющей активностью (начало в течение 2-х часов, продолжительность - 4-5 часов после приема), предупреждают развитие ранней и поздней астматической реакции при ингаляции аллергена, а также эффективны для профилактики бронхоспазма, вызываемого ЛТД4, фактором активации тромбоцитов, аспирином, физической нагрузкой, холодным воздухом [27, 47, 55]. В двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных испытаниях было установлено, что продолжительный (1-12 месяцев) прием этих препаратов достоверно снижает выраженность дневных и ночных симптомов астмы, вариабельность обструкции бронхов. Уменьшает потребность больных в адреномиметиках и глюкокортикоидах, а также улучшает показатели бронхиальной проходимости. Установлено, что зафирлукаст существенно снижает генерацию активных форм кислорода макрофагами, а также количество лимфоцитов, базофилов и гистамина у больных БА в жидкости бронхоальвеолярного лаважа после бронхопровокационного теста с аллергеном. 4-недельная терапия монтелукастом достоверно уменьшала содержание эозинофилов в мокроте и крови у пациентов с легкой астмой. В настоящее время осуществляется промышленный выпуск зафирлукаста (аколат, таблетки по 20 и 40 мг, суточная доза 40-160 мг делится на 2 приема), монтелукаста (сингуляр, таблетки по 5 и 10 мг назначаются 1 раз в сутки, на ночь), пранлукаста (Ultair). Таким образом, результаты цитируемых выше работ свидетельствуют о противовоспалительном и бронхорасширяющем действии антилейкотриеновых соединений. В настоящее время уточняются показания для их применения при БА. Эксперты национального института сердца, крови и легких США рекомендуют использовать их в качестве базисных средств первого ряда при лечении астмы легкого течения. Стероидсберегающая активность открывает перспективы их назначения больным БА средней тяжести и тяжелого течения для снижения дозы и уменьшения числа побочных эффектов глюкокортикоидов. В качестве других показаний рассматриваются аспириновая астма и астма физического усилия. Дополнительным преимуществом антилейкотриеновых соединений считается наличие их таблетированных форм для перорального приема 1-2 раза в сутки. Некоторые исследователи рассматривают их в качестве альтернативы ингаляционным препаратам у больных с низкой дисциплиной и плохой техникой ингаляций. Таким образом, синтезированные в последние 25 лет антилейкотриеновые соединения являются новым классом средств для лечения бронхиальной астмы. Ожидается, что их внедрение в клиническую практику позволит существенно повысить эффективность лечения различных форм этого заболевания.

Источник: http://meduniver.com/Medical/pulmonologia/234.html 

Ингибирование синтеза и активности лейкотриенов

С теоретической точки зрения ингибировать выработку лейкотриенов можно путем подавления активности любого фермента, участвующего в их синтезе (рис. 1), или нарушения связывания арахидоно вой кислоты с белком, активирующим 5-липоксигеназу [30]. Однако в настоящее время удалось селективно ингибировать активность лишь одного фермента - 5-липоксигеназы [29].

Цистеиновые лейкотриены приводят к обструкции дыхательных путей у человека за счет стимуляции специфических рецепторов, называемых сейчас рецепторами цистеиновых лейкотриенов 1-го типа (ЦисЛТ₁-рецепторы) [31]; ранее они были известны как рецепторы лейкотриена D₄ (или лейкотриено вые рецепторы R_d) [32]. Они представляют собой мембранные белки массой 45 кДа [33-36]. Стимуляция этих рецепторов приводит к сокращению гладких мышц; сигнал передается через фосфоинозитоль ную систему [37-40]. Выделено множество различных по структуре селективных антагонистов этих рецепторов - антилейкотриенов [41-49], действие которых изучалось в исследованиях, посвященных лечению БА у человека (см. таблицу).

Рис.1 . Биосинтез цистеиновых лейкотриенов (ЛТ).

На рисунке указаны также основные места действия (подавление синтеза или активности цистеиновых ЛТ) различных классов антилейкотриенов: антагонистов белка, активирующего 5-липоксигеназу (BAYх1005, MK-886); ингибиторов 5-липоксигеназы (зилеутон, генлеутон); антагонистов ЦисЛТ₁-рецепторов (циналукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст, зафирлукаст).

Таблица.  Антилейкотриены, эффективность которых изучалась в клинических исследованиях

Препарат	Класс	Доступность в настоящее время
Зилеутон	Ингибитор 5-липоксигеназы	Имеется в продаже в США
Генлеутон	Ингибитор 5-липоксигеназы	Исследования прекращены
BAYx1005	Антагонист белка, активирующего 5-липоксигеназу	Исследования прекращены
MK-886	Антагонист белка, активирующего 5-липоксигеназу	Исследования прекращены
LY171883	Антагонист ЦисЛТ1-рецепторов*	Исследования прекращены
MK-571	Антагонист ЦисЛТ1-рецепторов	Исследования прекращены
Циналукаст	Антагонист ЦисЛТ1-рецепторов	Исследования прекращены
Монтелукаст	Антагонист ЦисЛТ1-рецепторов	Проходит III фазу клинических испытаний
Пранлукаст	Антагонист ЦисЛТ1-рецепторов	Имеется в продаже в Японии; проходит III фазу клинических испытаний в США
Верлукаст	Антагонист ЦисЛТ1-рецепторов	Исследования прекращены
Зафирлукаст	Антагонист ЦисЛТ1-рецепторов	Имеется в продаже в США и некоторых странах Европы

Зилеутон - новый эффективный и безопасный препарат в лечении акне Опубликовано: Среда, 19 мая 2010 г. - 08:50

Воспаление является одним из основных компонентов в патогенезе угревой болезни. Лейкотриен В4 - ключевой провоспалительный цитокин, играющий главную роль в тканевом воспалении, первый стабильный продукт липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. Его синтез происходит под влиянием фермента 5-липоксигеназы. Зилеутон - антилейкотриеновый препарат, блокирующий фермент 5-липоксигеназу. В настоящее время проведены экспериментальные и клинические исследования, в которых изучался механизм действия зилеутона. Доказана клиническая эффективность данного антилейкотриенового препарата в лечении лёгкой и среднетяжёлой форм бронхиальной астмы. Кроме этого, проводится изучение эффективности и безопасности данного препарата в лечении угревой болезни. Клетки сальных желёз человека (себоциты SZ95) и воспалительные клетки  in vitro  экспрессируют ферменты, которые вовлечены в синтез лейкотриена, на иРНК, а белки и ферменты, вовлечённые в биосинтез лейкотриена В4, активируются в сальных железах в области угревых поражений. Влияние зилеутона на себоциты SZ95 заключается в частичном предотвращении недлительных эффектов, индуцированных арахидоновой кислотой, таких как индукция синтеза лейкотриена В4, увеличение содержания нейтральных жиров и стимуляция высвобождения интерлейкина-6. Долговременные эффекты зилеутона заключаются в непосредственном снижении количество нейтральных жиров и высвобождение интерлейкина-6 из себоцитов. В первом пилотном клиническом исследовании у 10 пациентов с папулло-пустулёзными формами акне зилеутон назначался по 600 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 4 месяцев. На фоне лечения отмечалось уменьшение индекса тяжести акне с течением времени, что составило 41% от первоначальной оценки к неделе 12 (р<0,05). Это было связано, в основном, со снижением количества воспалительных очагов на 29% (р<0,01). Кроме того, общее количество липидов, содержащихся в кожном сале, статистически достоверно уменьшилось (35%, р<0,05), а также в процессе лечения отчётливо снизилось количество провоспалительных свободных жирных кислот (22%) и липопероксидов (26%) в секрете сальных желёз. Выраженность клинического улучшения четко коррелирует со снижением общего количества липидов в секрете сальных желёз (р=0,0009) и свободных жирных кислот (р=0,0003). По результатам многоцентрового клинического исследования II фазы, проведённого в США у 101 пациента с лёгкими и среднетяжёлыми формами угревой болезни с преимущественным поражением кожи лица и с выраженными воспалительными элементами, оказалось, что зилеутон обладает выраженной эффективностью в подгруппе пациентов со среднетяжёлыми формами акне - у них отмечалось достоверное снижение числа воспалительных очагов по сравнению с группой, получавшей плацебо. По данным проведённых исследований зилеутон характеризовался хорошей переносимостью и безопасностью. Zouboulis C.C. Zileuton, a new efficient and safe systemic anti-acne drug. Dermatoendocrinol. 2009; 1(3): 188-92. Открыт фермент, воздействие на который может замедлить старение В FASEB Journal опубликовано исследование, установившее, что фермент 5-липоксигеназа играет ключевую роль в программируемой клеточной смерти лимфоцитов, обусловленной пребыванием организма в невесомости. По мнению авторов во главе с Мауро Маккарроне из Университета Терамо, путем ингибирования этого фермента можно предотвратить или снизить ослабление иммунитета, возникающее у космонавтов. Кроме того, поскольку космические условия вызывают проблемы со здоровьем, напоминающие процесс старения на Земле, данное открытие может помочь в создании лекарств, способных продлевать жизнь за счет укрепления иммунной системы престарелых, считают ученые. Как отмечают авторы публикации, ингибиторы 5-липоксигеназы уже используются в медицине для борьбы с воспалительными заболеваниями. Открытие было сделано в результате экспериментов на Международной космической станции. Использовались две группы человеческих лимфоцитов, взятых у здоровых доноров. Одну из них поместили в центрифугу, создававшую гравитацию, как на Земле. В результате наблюдений за апоптозом у обеих групп клеток оказалось, что у лимфоцитов, пребывавших в невесомости, уровни смертности были больше нормы, а у второй группы отклонений не было.