Человек стареет не как телега, а как лошадь

Секрету долгой жизни нас научат голый землекоп и летучая мышь: они размножаются всю жизнь и не болеют раком

О том, что такое старение, о роли генов в продолжительности жизни «Газете.Ru» рассказал доктор биологических наук, руководитель лаборатории молекулярной радиобиологии и геронтологии Института биологии Коми НЦ УрО РАН Алексей Москалев.

- Сегодня существует множество теорий механизмов старения. Какая из них вам наиболее близка?

- Как известно, старение - это процесс постепенного угнетения основных функций организма (регенерационных, репродуктивных и др.), вследствие которого организм теряет способность поддерживать внутреннее постоянство, противостоять стрессам, болезням и травмам, что делает гибель неизбежной. Я считаю, что старение - одно из наиболее комплексных биологических явлений, и какая-либо одна теория к нему вряд ли применима. На разных уровнях (молекулярном, клеточном, системном) протекает множество разрушительных процессов, вызванных разными причинами, и, какая из причин будет главной в данной ткани у данного индивидуума, будет определять спектр возрастных болезней, скорость их протекания, различия продолжительности жизни и причины смерти.

Однако важную роль я отвожу снижению с возрастом продуктивности систем защиты от различных видов стресса, в частности, репарации повреждений ДНК и белков.

На организменном уровне нарушение регенерации связано с изменением уровней определенных белков - факторов роста и гормонов.

- Что сегодня известно о роли генов в продолжительности жизни?

- Анализ имеющихся у нас сведений позволяет обобщить роль генов продолжительности жизни следующим образом:

1. «Регуляторы» продолжительности жизни. Играют роль переключателей программы продолжительности жизни между режимом бурного роста и размножения (при ускоренном старении), с одной стороны, и режимом самоподдержания (и долгой жизни) - с другой. Например, когда условия жизни благоприятны, организм усиленно растет и оставляет потомство, но стареет быстрее, он как бы перебрасывает силы от стрессоустойчивости к более важным процессам. В условиях умеренного стресса (недостатка пищи, жары или холода) рост и оставление потомства невыгодны, организм должен «сконцентрироваться» на том, чтобы пережить неблагоприятный период, ресурсы перетекают на защиту от стресса, старение замедляется. Переключателями этих двух режимов жизнедеятельности служат гены, продукты которых отвечают за восприятие и передачу внешнесредовых сигналов, синтез, рецепцию и трансдукцию гормонов инсулинового пути, вторичных липофильных гормонов. Большая часть из них способствует росту и размножению, но подавляет стрессоустойчивость. Некоторые гормоноподобные пептиды, напротив, стимулируют устойчивость к стрессу (например, Klotho).

2. «Медиаторы» долголетия (различные киназы, деацетилазы белков, транскрипционные факторы). Под действием регуляторов они осуществляют переключение программ стрессоустойчивости в ответ на сигналы из окружающей среды (наличие пищи, гипоксию, условия температурного и светового режимов, облучение) или внутриклеточный окислительный стресс. Тканеспецифичным образом продукты этих генов регулируют активность различных эффекторных генов либо непосредственно активность или время жизни эффекторных белков. Кроме того, «медиаторы» взаимодействуют между собой, подавляя или стимулируя эффекты друг друга.

3. «Эффекторы» продолжительности жизни. Прежде всего, это гены стрессоустойчивости: гены белков теплового шока, антиоксидантной защиты, репарации белков и ДНК, компонентов протеасомы, белков автофагии, врожденного иммунитета, детоксификации ксенобиотиков, регуляторов метаболизма. В определенном смысле это гены антистарения, и их индукция в эксперименте, как правило, увеличивает продолжительность жизни модельных животных. Зачастую они действуют аддитивно, то есть под действием отдельных «медиаторов» активируются сразу несколько «эффекторов», что способствует увеличению продолжительности жизни в условиях умеренного стресса. Ряд «медиаторов», напротив, подавляют активность «эффекторов».

4. Гены жизнеспособности. Их еще называют гены «домашнего хозяйства» (housekeeping genes). Функционируют повсеместно, на всех стадиях жизненного цикла, и обеспечивают структуру клетки, биосинтез аминокислот, липидов и нуклеотидов, гликолиз, цикл трикарбоновых кислот и т. д. Их мутации либо летальны, либо ведут к патологиям. В условиях стресса некоторые из них могут временно репрессироваться под действием «медиаторов», что позволяет сэкономить ресурсы для функционирования «генов-эффекторов» и увеличить продолжительность жизни.

5. Гены, участвующие в функционировании митохондрий. Это компоненты электронотранспортной цепи, аппарата биосинтеза митохондриальных белков, рассопрягающие белки. Регулируют энергетический метаболизм, уровень свободных радикалов, а некоторые из них - апоптоз.

6. Гены - регуляторы репликативного старения и апоптоза (p53, p21, p16, pRB). Участвуют в предотвращении рака, регуляции клеточного цикла и гибели ненужных или вредных клеток в раннем онтогенезе и зрелости. Побочным действием в старости является прекращение деления старых клеток соединительной ткани или убыль постмитотических клеток (нервной и мышечной систем).

- В чем генетические отличия животных-долгожителей?

- В настоящее время наиболее изученным практически нестареющим млекопитающим является грызун голый землекоп, который в неволе живет более 30 лет.

Зверек практически не теряет репродуктивную способность с возрастом, не заболевает раком.

Его клетки сложно убить веществами-оксидантами. Они способны быстро утилизировать поврежденные белки и в десятки раз устойчивее клеток мыши к действию стрессоров (тяжелых металлов, перекиси водорода).

- Расскажите про ваши исследования ночницы Брандта. Чем она замечательна и какие генетические особенности у нее удалось обнаружить?

- В России водится не менее уникальный медленно стареющий зверек - летучая мышь ночница Брандта. На всемирном конгрессе геронтологов в Париже в 2009 году я присутствовал на докладе американца Стивена Остада, который в соавторстве с новосибирскими коллегами выяснил, что

этот мелкий зверек (в среднем весит 7 г) способен в условиях дикой природы дожить до 41 года.

Зоологи из Кирова и Сыктывкара готовы были отловить несколько образцов этой летучей мыши, а гарвардский профессор Вадим Гладышев, уже расшифровавший к тому моменту геном голого землекопа, согласился взяться за геном ночницы. Говоря о загадке выдающегося долголетия ночницы Брандта, стоит еще раз указать на то, что это одно из мельчайших млекопитающих.

Как оказалось, в ее геноме имеются мутации, снижающие эффективность ростовых гормонов (гормона роста и инсулиноподобного фактора роста), ускоряющих рост и старение организма.

Кстати сказать, комбинация диеты и мутации, снижающей эффективность гормона роста, позволила другим исследователям, Миллеру и Бартке, продлить жизнь обычным мышам с 2 до 4 лет. В геноме летучих мышей обнаружилось еще как минимум три особенности, потенциально способные объяснить ее долголетие, однако проверка этих предположений - дело дальнейших исследований.

- Какая связь выявляется между заболеваемостью раком и продолжительностью жизни?

- Обычные мыши практически все умирают от рака. У человека смертность от рака с возрастом достигает 25%. Вместе с сердечно-сосудистыми патологиями рак является самым распространенным возрастзависимым заболеванием.

Млекопитающие-долгожители (голый землекоп, обыкновенный слепыш, вероятнее всего, и ночница Брандта) раком не болеют. Большая загадка, почему.

Обладая уникальной возможностью изучать обитающих у нас слепыша и ночницу, совместно с коллегами из Рочестерского университета в США мы подали на мегагрант правительства России, объясняя необходимость подобных уникальных исследований, но поддержку властей не получили, сейчас размышляем, как выполнить эту работу за рубежом.

- Многие исследования показывают, что увеличение продолжительности жизни некоторых животных сопровождается карликовостью. Каков механизм этой связи?

- Рост и деление клеток конкурируют за энергетические и пластические ресурсы со стрессоустойчивостью, клетке всегда приходится выбирать: либо расти, либо бороться с повреждениями.

Гормон роста и регулируемый им инсулиноподобный фактор роста запускают в клетках каскад реакций, ведущих к росту и делению клеток при одновременном отключении клеточных механизмов стрессоустойчивости. Снижение чувствительности к этим гормонам приводит к карликовости при деблокировании клеточных систем противодействия стрессам, в результате продолжительность жизни возрастает.

- Какой стресс ускоряет старение?

- К стрессам приводят существенные отклонения внешних и внутренних параметров жизни клеток от оптимальных (концентрации питательных веществ, рН, уровня кислорода, температуры). Оксидативный, генотоксический стресс, митохондриальный стресс, стресс эндоплазматической сети - разные виды сложных внутриклеточных процессов, приводящих к накоплению повреждений клеточных структур. Поврежденная клетка хуже справляется со своими задачами, не способна участвовать в физиологических функциях и регенерации тканей.

Геронтологи часто говорят о принципиальном различии старения «телеги» от старения «лошади». «Телега» накапливает поломки и перестает выполнять свою функцию. «Лошадь» активно противостоит внутренним поломкам на уровне каждой клетки до тех пор, пока не ломаются сами механизмы борьбы с поломками, которые и называются стрессоустойчивостью.

Механизмы ответа на повреждение ДНК, белков, липидов мембран, детоксификации токсинов с возрастом либо снижают свою эффективность, либо начинают работать неадекватно.

Поэтому настоящей причиной старения является не собственно накопление повреждений клеток, а утрата механизмов борьбы с повреждениями.

Искусственная индукция активности по крайней мере одного из генов стрессоустойчивости, GADD45, в нервной системе мух позволила нам продлить жизнь этим модельных животным на 70%.

- Вы говорили о найденной ассоциации обоняния и продолжительности жизни. У каких животных это обнаружено? Как можно объяснить эту связь?

- Удивительно, но некоторые млекопитающие-долгожители, в частности голый землекоп, ночница Брандта и человек, имеют сниженную обонятельную чувствительность. Кроме того, модельные генетические эксперименты на червях, мухах, а сейчас и мышах показали, что

мутации генов обонятельных рецепторов продлевают жизнь.

Причина, похоже, в тех же генах-регуляторах, которые в ответ на запах пищи активируют инсулиноподобный сигнальный путь роста и развития. Кстати, эксперименты на мухах показали, что если фактор низкокалорийной диеты, продлевающей жизнь, сочетать с запахом любимой их пищи (дрожжей), замедление старения практически исчезает.

- Что такое старение - этап развития? Болезнь? Можно ли его отменить или отодвинуть?

- Многие болезни характеризуются экспоненциальным ростом с увеличением возраста, что говорит об их непосредственной связи со старением. Это позволяет говорить о том, что старение является причиной большинства этих болезней (многие виды опухолей, сердечно-сосудистые болезни, ретинопатия, катаракта, диабет II типа и т. д.) и важным фактором риска других причин смерти (вирусные заболевания, несчастные случаи и т. д.). Некоторые авторы, в частности главный редактор журнала Aging Михаил Благосклонный, считают, что

пора говорить о самом старении как о болезни, а возрастзависимые патологии являются его проявлениями или биомаркерами. Принятие этого подхода может изменить современную медицину.

Борясь с конкретными проявлениями (отдельными возрастзависимыми патологиями) единой болезни - старения, врачи достигают лишь кратковременных успехов. Подавляя причины старения, в частности возрастзависимое снижение активности генов стрессоустойчивости, возможно ожидать гораздо большего продления жизни и улучшения качества жизни.

- Вы руководите лабораторией в Институте биологии в Сыктывкаре и в то же время лабораторией старения и продолжительности жизни в МФТИ. Почему в МФТИ? Какие исследования там проводятся?

- МФТИ - один из ведущих научно-образовательных центров страны, в этом вузе как нигде велика концентрация талантливой молодежи, на высоком уровне финансируются биотехнологические разработки. Моя лаборатория в МФТИ существует всего лишь месяц, и в настоящее время идет грантовый поиск. Хотелось бы на базе МФТИ внедрять инновационные исследовательские подходы - комплексный анализ биомаркеров старения человека (сочетание анализа метаболома, транскриптома и протеома), выявление новых генов долголетия и лекарств-геропротекторов на уникальной модели - короткоживущей (живет всего 6-7 месяцев) рыбке нотобранхе.

- По вашему мнению, появятся ли в ближайшем будущем лекарственные средства, продлевающие жизнь или замедляющие старение человека?

- Принципиальных причин, делающих невыполнимой задачу замедления старения человека, нет.

Об этом говорят исследования на модельных животных, которым удалось продлить продолжительность жизни от примерно в два раза (мыши) до в 10 раз (нематоды). Данные успехи были достигнуты генетическими методами, но, поскольку эти гены кодируют белки, существует вероятность найти низкомолекулярные вещества, которые будут регулировать функцию этих белков и замедлять старение.