Роль гормонов и йода в старении и омоложении организма

Разными авторами в качестве показателей социального благополучия рассмат­ривались: детская смертность, число убийств и самоубийств, частота венериче­ских заболеваний, ювенильных абортов и родов, число бракосочетаний и раз­водов, потребление алкоголя, уровень удовлетворенности жизнью, доход на душу населения; уровни бедности, коррупции, безработицы, имущественного неравенства (индекс Джини), образования и профессиональной подготовки граждан и даже их средний рост. Но особенно часто эта роль отводится дина­мике численности населения страны, средней и ожидаемой продолжительности жизни. Поэтому геронтологические проблемы волнуют не только медиков и биологов, но и социологов, демографов, психологов, экономистов, политиков. Новатор в области демографии С.А. Шербов предложил оценивать старение популяций не по среднему возрасту населения, а по разнице между ожидаемой средней продолжительностью жизни и этим показателем. Такой «устремленный в будущее» взгляд кардинально меняет некоторые тривиальные геронтологические оценки. По данной методике получается, что Западная Европа молодеет, так как там средняя продолжительность жизни растет темпами, превышающи­ми рост среднего возраста популяции. Напротив, развивающиеся страны (Ки­тай, Индия, Бразилия и Россия) неожиданно оказались самыми стареющими. Программа ограничения рождаемости в КНР привела к тому, что уже 144 мил­лиона, или 11% граждан Китая - старше 60 лет, и их число растет на 3,2% в год, что впервые в истории делает его стареющей страной. Для сравнения, в сосед­нем Непале стариков только 6,5%.

Гериатры выделяют болезни, зависящие от старения и связанные со старостью. В разряд первых, рассматриваемых как прямой и обязательный компонент ес­тественного старения, попадают сравнительно немногие недуги. К ним относят старческую катаракту, сенильную эмфизему, остеопороз и остеоартрит, гипер­плазию предстательной железы, вульво-вагинальную атрофию, понижение слу­ха, старческую дальнозоркость и, возможно, болезнь Паркинсона. Остальные старческие болезни, включая атеросклероз, нейродегенеративные заболевания и сахарный диабет II типа попадают в разряд связанных со старостью, то есть имеющих важные патогенетические механизмы, но независимые от самого ме­ханизма старения и требующие времени для своей реализации. Современные концепции старения организма, а их Ж.А. Медведев (1961) на­считал до 300 (!), пытаются определить конкретные механизмы этого процесса, трактуя его как изнашивание, либо обсуждая его генетическую программу и возможность повлиять на скорость ее исполнения. Рассматривая механизмы старения на уровне отдельных клеток, можно отметить, что до определенной фазы онтогенеза в органах и тканях не отмечается накопления старческих из­менений, а механизмы реактивности обогащаются и совершенствуются. Тенденция старения становится преобладающей не с первого дня жизни, а при­мерно в пятом ее десятилетии. Можно полагать, что старение связано с нарас­танием несовершенства, централизации и снижением эффективности реагиро­вания, увеличением жесткости внутренних связей и снижением пластичности системы.

Концепции старения, основанные на идее изнашивания, могут быть рассмотре­ны с позиций образования в организме активных кислородных радикалов (АКР). Инженер-химик Д. А. Хэрмен (1954), получивший врачебный диплом уже после приобретения всемирной известности, предположил, что изнашива­ние макромолекул организма (как и в органической химии) вызывается АКР. По его мнению, «старение есть аутоокисление».

М. Брайтбах придает значение гену митохондриального рибосомного белка YGR076C, при делеции которого резко увеличивается устойчивость клеток дрожжей к АКР, благодаря чему их жизнь удлиняется более чем на 60%. Этот белок в митохондриях принимает участие в обратном сигнальном пути, вовле­ченном в регуляцию апоптоза. Часть белков этого пути в клетках дрожжей и кожи человека гомологичны. Интересно, что в стареющей коже (геродерма) об­наружены такие же изменения экспрессии этих белков, как и в стареющих клетках дрожжей. Более того, оказалось, что и старые дрожжевые клетки, и стареющие клетки кожи человека увеличивают биосинтез стероидов с участием митохондрий и иначе, чем их молодые аналоги, метаболизируют витамин D.

Представления о старении как об эпифизарно-тимической гормональной недос­таточности развил выдающийся румынский эндокринолог академик К.И. Пархон. Интересно, что известный отечественный биолог А.М. Оловников, первым предсказавший теломерный механизм конечности пролиферативного потенциала клеток в культуре, важный для понимания клеточного старения, разрабатывает в настоящее время представления об укорочении гипотетических малых петлевидных копий регуляторных генов, названных им редумерами, как причине системного старения. Гипоталамическая разновидность редумер -хрономеры - кандидаты на роль больших биологических часов организма. Уко­рочение этих петель связано с циклической активацией гипоталамо-гипофизарного нейросекреторного аппарата при . новолуниях, а на роль гра­витационного сенсора новолуния автор выдвигает шишковидную железу с её эпифизарным песком. Известно, что слабые андрогены необходи­мы при стрессе, в частности - родовом, для понижения его патогенного и по­вышения защитного потенциала. Предполагается, что у женщин постмено-паузального возраста, когда эстрогены производятся исключительно из надпо-чечникового дегидроэпиандростерона (ДГЭА), снижение его уровня может обусловить дефицит антиоксидантных и антиатерогенных влияний эстрогенов и преждевременную старость. Имеются данные Э.-Э. Болье о снижении содер­жания ДГЭА в организме после 25 лет и даже попытки применять слабые анд-рогены (например, трибестан) с целью предупреждения ранней сенилизации. С возрастом все более характерна относительная инсулиновая недостаточность. По Л. Бернгарду, не менее 25% лиц старше 60 лет имеют явный или скры­тый сахарный диабет, а к 2075 г. больные этим недугом могут составить подав­ляющее большинство человечества. Многообещающими средствами, восста­навливающими чувствительность клеток-мишеней к инсулину, могут, по мне­нию М. Риттера, оказаться фитостильбены из кожуры винограда, оливок и арахиса, в частности - резвератрол, зарекомендовавший себя при лечении сер­дечно-сосудистых и раковых заболеваний как антипролиферативный агент и липофильный антиоксидант. Оказалось, что резвератрол в клетках инсулиномы способен ингибировать некоторые ионные каналы, что уменьшает секрецию инсулина, его аутокринный эффект и снижает уровень инсулинемии. Правда, длительное действие резвератрола может приводить к апоптозу инсулинпроду-цирующих в -клеток поджелудочной железы. Резвератрол снижает активность метаболических путей, зависящих от инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1). Роли этих путей в старении сейчас уделяется значительное внимание. Дело в том, что переедание усиливает, а низкокалорийная диета - снижает про­дукцию ИФР-1 и инсулина, которые через фосфатидилинозитоловый посредник и так называемый Akt-путь ускоряют клеточное старение, в частности - старе­ние эндотелиоцитов, способствуют экспрессии негативных регуляторов кле­точного цикла p53 и p21. Соматические мутации, выключающие этот регуля-торный путь, а также низкокалорийное питание продляют жизнь клеток разных видов - от дрожжей, до человека. Сахарный диабет II типа в этом контексте интерпретируется как эквивалент метаболического старения. Хотя все аспекты героэндокринологии бурно развиваются, по-прежнему глав­ным кандидатом на роль ключевого звена в эндокринном старении остается ЩЖ.

В 1910 г. врач-физиотерапевт курорта Карлсбад (ныне - Карловы Вары), А. Ло­ран впервые предположил, что основной механизм старения - прогрессирую­щая гипофункция ЩЖ, поскольку «при ее экстирпации возможно воспроизве­дение основных внешних признаков старения у молодых животных». Он отметил, что тироидные гормоны должны быть естественными геропротекто-рами.

ЩЖ играет ключевую роль в эндокринном старении организма. С возрастом нарастает частота ее гипофункции, основными причинами которой являются инволютивные процессы в ЩЖ, дефицит йода в отдельных регионах планеты, но особенно - повсеместно регистрируемый аутоиммунный тироидит Хасимото (АИТ).

Еще в 1962 г. АИТ при аутопсии нашли у 1/4 (!) всех британок старше 50 лет, умерших от различных причин. С тех пор частота этого прогредиентного социального заболевания, ведущего к гипотирозу в старости, катастрофически растет. Так, в 2005 г. при скрининговом ультразвуковом обследовании населе­ния Москвы - территории с легким йодным дефицитом - в случайной выбор ке 1103 человек в возрасте 17- 80 лет (из них 1004 женщины, 99 - мужчин) Е.А. Трошина и соавт. обнаружили патологическую эхоструктуру ЩЖ в 36% на­блюдений, причем описание ультрасонограмм, в большинстве случаев, соот­ветствовало критериям АИТ.

Иммуногеронтология доказала, что старение сопровождается облигатными из­менениями в иммунной системе. У стариков чаще и в более высоких титрах ре­гистрируются аутоантитела, причем доказана связь между генерацией аутоан-тител к антигенам ЩЖ, белкам цитоскелета, ядерным антигенам, антигенам желудка, Fc-фрагментам иммуноглобулинов - и повозрастной смертностью. В старости снижаются супрессорные функции лимфоцитов. Сторонники теории физиологического аутоиммунитета, к которым принадлежат и авторы этого доклада, отводят аутоантителам роль синхронизаторов онтогенетических процессов в различных органах и тканях. Не исключено, что аутоантитела - тот «указующий перст», который побуждает клетки разных органов и тканей реа-лизовывать генетическую информацию и стареть синхронно. Уже И.И. Мечников (1904) считал аутоагрессию фагоцитов против «благородных кле­точных элементов» и аутоинтоксикацию, связанную с провоцирующей иммун­ную систему ролью гнилостной кишечной микрофлоры, основными механиз­мами старения. В 2008 г. на пекинской международной конференции «Много­гранная проблема старения и связанных с ним заболеваний» нами было по­казано, что у стариков прогрессивно нарастают аутоаллергические процессы против ЩЖ с исходом в АИТ и гипотироз. Еще в 1977 г. А.Ш. Зайчиком установлено, что гипотироз замедляет запрограммированную клеточную гибель. Известно, что устранение аутореактивных лимфоидных клонов в организ­ме происходит путем апоптоза. Можно полагать, что дефицит тироидных гор­монов при АИТ нарушает физиологическую регуляцию аутоиммунитета в ор­ганизме, мешая устранению аутореактивных лимфоидных клонов, что, очевид­но, усугубляет аутоаллергию и непредсказуемо расширяет ее спектр, способст­вуя старению.

На сегодня идеальным средством лечения АИТ и гипотироза является синтети­ческий левотироксин. На международных конференциях в Пекине, Токио и Шанхае нами было показано, что использование левотироксина при аутоиммунном тироидите оказывает не только заместительный, но и явный иммуномодулирующий эффект. По мере достижения эутироза у больных АИТ понижаются титры аутоантител не только к тироидным, но и к экстратироид-ным (например, тромбоцитарным) аутоантигенам. В отличие от иммунодепрес-сивных кортикостероидов, применение которых у стариков для борьбы с ауто-аллергией нежелательно из-за риска инфекций, тироксин стимулирует антибак­териальный иммунитет и может служить перспективным средством в борьбе с аутоаллергическими аспектами старения. Он способствует экспрессии генов долгожительства - сиртуинов (SIR-генов), которые считаются главными канди­датами на роль интегрального звена клеточного и системного эндокринно-метаболического старения. Известные медицине стимуляторы сиртуинов (например, вышеупомянутый резвератрол, полифенолы)- это не только ант и-оксиданты, но и мощные регуляторы энергетического метаболизма, препятст­вующие старению. Некоторые из них сходны с тироидными гормонами по структуре. В настоящее время показано, что тироидные гормоны и сами по се­бе являются феноловыми антиоксидантами. Австрийский биохимик А. Лапин обращает внимание на важность показателей эффективности инсулиновой регуляции энергетического обмена и параметров конверсии тироксина (Т4) в трийодтиронин (Т3) для оценки метаболического старения. АИТ как одна из причин преждевременной сенильности - пандемическая про­блема. Но нельзя недооценивать в отдельных обширных регионах и роль энде­мических факторов, определяющих состояние ЩЖ. Так, в популяциях, под­верженных йодному дефициту, ведущую роль в профилактике эндемического зоба, гипотироза и преждевременного старения по-прежнему играют йод и йо-диды. Йод был открыт B. Courtois относительно недавно (1811), но тысячеле­тиями жители планеты (за исключением лиц, проживающих в йоддефицитных районах) вполне довольствовались его естественными микродозами. Однако в последние годы во многих странах возникает необоснованная тенденция бес­контрольного поголовно-обезличенного использования йодидов и йодсодер-жащих продуктов без прямых к тому показаний, даже при АИТ. Этому спо­собствует реклама содержащих йод биодобавок как универсального оздорови­тельного средства. Патогенное влияние на организм злоупотребления йодом давно известно как йодизм. Сам йод как гаптен может вызывать иммунный от­вет и аллергию, его избыток считается важным провоцирующим фактором в развитии АИТ, что подкреплено как экспериментами на животных, так и эпи­демиологическими исследованиями (Akamizu T. et al., 2008). Не вызывает удивления тот факт, что АИТ был впервые выявлен и описан Х. Хасимото поч­ти 100 лет назад именно на острове Кюсю, славящемся крупнейшими залежами йодсодержащих минералов и традиционным постоянным насыщением населе­ния морепродуктами, особенно, водорослями. Как это ни парадоксально, зло­употребление йодидами, может провоцировать и развитие острого йод-индуцированного гипотироза - эффекта Вольффа-Чайкова. Поголовное (по­рой - декретированное) употребление населением Европы и Китая йодирован­ной соли без учета региональных и индивидуальных отличий в геохимической ситуации и реактивности организма уже привело к росту пораженности болез­нями ЩЖ. Бесконтрольное употребление йодидов после чернобыльской аварии оказалось в перспективе даже более вредоносным для ЩЖ, чем воздействие на нее радионуклидов йода.

Нами изучены уровни Т3, Т4 и тиротропина (ТТГ) у лиц с АИТ, которые по со­вету несведущих лиц использовали йодсодержащие продукты и препараты на фоне компенсации функции ЩЖ тироидными гормонами. В контрольную группу вошли лица с АИТ, йод не употреблявшие.

Прием йода и йодидов у всех лиц с АИТ снизил уро­вень Т4 до 75,5±4,2 нМ/л (свободного Т4 - до 13,9±2,2 нМ/л) при Т4 в контроле - 114,3±1,6 нМ/л (р<0,001), Т3 - до 1,8±0,18 нМ/л (свободного Т3 - до 5,53±0,87 нМ/л) при Т3 в контроле - 2,09±0,04 нМ/л (р<0,05). При этом уро­вень ТТГ иногда вообще не определялся, а в среднем был крайне понижен: 0,05±0,02 (при 2,06 ± 0,05 мкЕд/мл в контроле; р<0,001). Прекращение злоупот­ребления йодом постепенно приводило к эутирозу, причем процесс нормализа­ции показателей ТТГ, Т3 и Т4 мог занять несколько месяцев. Мы считаем, что высокая частота АИТ требует осторожного, регионально и индивидуально дифференцированного подхода к рекомендациям по йодной профилактике. Недопустимо чрезмерное йодирование населения планеты. Производство рядом стран только йодированной поваренной соли, ограничен­ная для населения доступность соли нейодированной (например, в провинции Чжэцзян в КНР) вызывают крайнее удивление. Следует весьма осторожно ис­пользовать йодотерапию, применять йод и содержащие его лекарства (корда-рон) только в отсутствие АИТ, тщательно взвешивая иммунологический и се­мейный анамнезы пациента, учитывая любую аутоиммунную патологию у его кровных родственников. Во всех случаях неадекватного падения уровня ТТГ нужно собрать «йодный анамнез» индивида. Все вышесказанное делает сомни­тельным неразборчивое применение и безответственное рекламирование йоди­рованной поваренной соли, йодсодержащих пищевых добавок и продуктов в качестве универсальных саногенных средств. Вряд ли злоупотребление йоди-дами будет способствовать росту интеллектуального потенциала населения, улучшению здоровья и продлению жизни.

Следует признать, что в организме нет ведущего места старения. Но нельзя и уподоблять организм равнопрочной конструкции, которая старится синхронно. Важную роль при старении может играть нарушение взаимодействия основных интегративных систем организма - нейроэндокринной и иммунной. В старости наступают каскадные отказы в их работе, различные интеграторы жизнедея­тельности конфликтуют между собой (примером чего служат аутоиммунные эндокринные и нервные заболевания престарелых), надежность системы в це­лом все более ограничивается. Старость - не только сумма изнашивания элементов организма, но и изменение связей между ними, а значит - пермис-сивной ситуации. По-видимому, чем пациент старше, тем он более «нетипи­чен». Основоположник научной геронтологии А. Вейсман считал (1882), что старение предопределено эволюционно сложившейся погрешимой конструкци­ей организма и предназначено для его самоустранения в интересах следующих поколений и вида в целом. Современные геронтологические данные убеди­тельно свидетельствуют: природа дала человеку несовершенные механизмы соматической адаптации. Поэтому важнее растить детей, чем жить вечно..