Отменить возраст. Можно ли прожить несколько столетий?

Проект «Ионы Скулачева», реализуемый специалистами ведущих отечественных институтов в содружестве со шведскими, американскими и немецкими лабораториями, вызывает разноречивые отклики. Слишком смелая концепция, чересчур яркие результаты, поистине фантастические перспективы… Как меняются современные представления о механизмах старения, можно ли воздействовать на них, к каким последствиям это приведет? На эти и другие вопросы согласился ответить основатель и научный руководитель проекта Владимир Петрович Скулачев.

В течение XX века продолжительность жизни в развитых странах увеличилась в среднем вдвое. А есть ли предел роста? Сколько в принципе может прожить человек?

Думаю, что предела нет и рано или поздно люди придут к практическому бессмертию. Раньше я боялся так говорить, потому что это звучало слишком уж провокационно, но сейчас, пожалуй, уже можно. Развитие биологии идет такими фантастическими темпами, что лет уже через 100 будет совершенно реально изменить природу человека... Это, конечно, не будет бессмертие в его идеальной форме - когда на человека, допустим, падает железобетонная плита, а у нас есть способ вернуть его в прежнее состояние. Но если исключить такие абсолютные катастрофы, вполне возможно предположить реальность Мафусаилова века, жизни длиной в несколько столетий.

Мы в принципе не дошли до такого состояния, когда люди умирали бы от изнашивания организма. Пока что, я уверен, человек погибает потому, что получает приказ от своего генома - хватить жить, дай место другим. Это чисто эволюционный механизм, совершенно не нужный современному человеку, который перестал приспосабливаться к среде и начал приспосабливать среду к своим нуждам. Чем это кончится, насколько опасна такая ситуация - это уже другой вопрос.

Если все будут жить как Мафусаил, не хватит ресурсов…

Типичная ошибка. На самом деле ресурсов очень много и они растут пропорционально человеческому знанию. Это вопрос технический и он вполне решаем: надо будет - найдутся и ресурсы. Но я хотел бы еще раз подчеркнуть, что наша цель - не бессмертие. Мы ставим себе значительно более простую задачу: перевести человека из разряда стареющих организмов в разряд нестареющих. Это, по-видимому, уже реально. Подтверждение тому - наличие нестареющих организмов в живой природе. Их описано достаточно, причем среди них есть и растения, и животные. Но, пожалуй,самый яркий пример - голый землекоп, удивительное млекопитающее с очень интересным образом жизни, сложной социальной организацией. Они не страдают онкологическими, сердечно-сосудистыми, инфекционными заболеваниями, а продолжительность их жизни необыкновенно велика для мелких грызунов - более 30 лет. Так вот, недавние работы биохимиков показывают, что у голых землекопов отключен ряд регуляторных систем, активных у генетически близких к ним мышей. И очень похоже на то, что в результате прерывается сигнал, запускающий механизм старения.

Голый землекоп. Изображение с сайта naked-mole-rat.org.

Получается, что старение - это генетическая программа. Все ли научное сообщество согласно с таким пониманием этого процесса?

Нет, большинство ученых с этим по-прежнему не согласны, наша гипотеза - все еще диссидентская. Но ведь если не знаешь, что искать, то никогда не найдешь. Сначала нужна гипотеза. Как сказал И.П. Павлов, фактов не увидишь без идеи. Для биологии это абсолютно железное правило. Когда я начинал заниматься старением как программой - 15- 16 лет тому назад - я был практическим единственным в мире, считалось неприличным вслух говорить о таких вещах. Доминировало представление о том, что старение - это следствие износа организма, накопления различных ошибок. Если так, то и поделать со старением ничего нельзя, а все, кто занимается борьбой с ним - шарлатаны. Но в последнее время одна за другой стали появляться научные публикации, в которых прямо говорится о программе старения. Еще несколько лет назад подобных выражений старались избегать - ни один рецензент не пропустил бы такую публикацию…

Но, собственно, человеческие гены старения по-прежнему неизвестны?

Нет, какие именно гены управляют этим процессом у людей - непонятно, хотя у одного из растений - резушки ( Arabidopsis thaliana ) - они уже найдены. Было бы, конечно, приятно сказать - «вот он, ген старения человека», но пока я не могу показать на него пальцем. Ведь до сих пор не установлена функция большинства человеческих генов. Но я думаю, что в конце концов это будет сделано. Впрочем, практический смысл такого открытия, если оно состоится, сомнителен. Функции генов находятся в очень сложной взаимосвязи, и невозможно предсказать, как аукнется воздействие на один из них для всего организма. Проводить такие эксперименты с человеком - очень большой риск.

Допустим, программа старения существует. Но что позволяет утверждать, что она запускается процессами, которые происходят в митохондриях?

Мы этого не утверждаем, это всего лишь гипотеза. Впервые ее в середине XX века высказал американский геронтолог Денхам Харман , который предположил, что старение является результатом работы ядовитых форм кислорода. А двумя десятилетиями позже он уточнил, что эти ядовитые формы образуются именно в митохондриях. Сейчас накоплено большое количество экспериментальных данных, которые подтверждают его правоту. Мы предлагаем сделать шаг вперед: загнать антиоксидант внутрь митохондрии - с помощью наших SkQ1 (ионов Скулачева), - чтобы он обезвредил радикалы кислорода. И мы прервем эту цепочку. И гены по этому поводу ничего не смогут поделать. Будут посылать новые сигналы на образование радикалов - а мы их снова обезвредим. Отсюда и вся идеология нашего проекта.

Нередко спрашивают о том, как митохондриальная теория старения соотносится с теломерной теорией. Открытие теломеразы было не так давно удостоено Нобелевской премии, и понятно, что этот процесс связан с обновлением тканей, а следовательно - со старением…

Непонятно, почему обновление клеток обязательно связано со старением. Да, у тканевых клеток, фибробластов например, есть лимит деления. Но его нет у стволовых клеток, которые и являются источником новых фибробластов. Как нет лимита и у эмбриональных и раковых клеток. Впрочем, я не считаю, что теломерная теория находится в неразрешимом противоречии с нашей. Кстати, Алексей Матвеевич Оловников, первым постулировавший существование теломер, и, к сожалению, обнесенный Нобелевской премией, был одним из первых моих дипломников. Он многократно модифицировал свою гипотезу, и в конце концов у него получилось, что недорепликация ДНК в процессе деления - лишь одна из причин укорочения теломер. Другая возможная причина - все то же воздействие кислородных радикалов. Потому что на концевых участках хромосом ДНК не прикрыта белком и может легко окислятся активными формами кислорода. Это предположение подтверждается экспериментально: в присутствии радикалов кислорода лимит Хейфлика (число делений, которые могут совершать клетки), резко сокращается. Так что противоречия нет, на каком-то этапе обе теории могут оказаться совместимыми.

Отношение научного сообщества к Вашей теории постепенно меняется…

Да, только что, в мае, были опубликованы сразу три работы, подтверждающие разные положения нашей гипотезы. Первая из них принадлежит Дун Шен Кэю (Dongsheng Cai) - китайцу, работающему в Нью-Йорке. В его работе речь идет о той части нашей гипотезы, которая говорит о «больших биологических часах», отмеряющих начало старения для различных систем и органов. Скорее всего, в молодости действует запрет на старение, который постепенно отменяется генетически заданной программой. Соответственно, должен быть общий сигнал на старение и сигналы вторичные, адресованные конкретным тканям и органам. И вот Кэй нашел один из таких вторичных сигналов - гонадотропин-рилизинг гормон, вырабатываемый в гипоталамусе. Его функция проста - запустить синтез гонадотропного гормона в гипофизе. Как выяснилось, у стареющих мышей выработка гонадотропин-рилизинг гормона тормозится клетками микроглии - это фагоциты головного мозга. С возрастом они начинают вырабатывать некие белки, атакующие нейроны гипоталамуса, образующие гормон. И если эту цепочку заблокировать, ряд ключевых признаков старения не развивается. Более того, подкожное введение гонадотропин-рилизинг гормона приводит к частичному обращению старения.

А другие работы?

Прежде чем рассказать о них, нужно пояснить, что в рамках нашего проекта мы занимаемся не только старением, но и в целом так называемыми контрпродуктивными генетическими программами, которые ведут к преждевременной гибели индивида - вероятно, в интересах сохранения вида и его дальнейшей эволюции. Для обозначения всех этих процессов мы используем термин «феноптоз» - его по моей просьбе придумал выдающийся филолог, мой друг, ныне уже, к сожалению, покойный Михаил Гаспаров. Речь идет о том, что самоубийство организма посредством самоотравления ядовитыми формами кислорода, вырабатываемыми в митохондриях, может использоваться в разных ситуациях. Медленный вариант - старение. Быстрый - различные формы внезапной смерти после стресса. Существует страшный закон: если организм по каким-то биохимическим параметрам вышел за пределы допустимого, то потом он должен сам себя уничтожить.

Можете привести примеры?

Септический шок. Он вызывается липополисахаридом, который входит в состав клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Сама бактерия не использует его для борьбы с организмом, но организм опознает ее по этому веществу. И такое узнавание приводит к массовому воспалению в самых различных частях тела, нарушению проницаемости кровеносных сосудов, поражению внутренних органов - все это нарастает, как снежный ком, и человек погибает в течение нескольких дней. Проблема в том, что это никак не зависит от агрессивности бактерий. Можно ввести крысам «голый» липополисахарид - и это тоже приведет к гибели животных. Принято считать, что происходит слишком сильная реакция иммунной системы. Но я считаю, что столь хорошо организованная гибель должна быть зачем-то нужна.

Зачем же?

Чтобы предотвратить эпидемию. Первый признак септического шока - страшная слабость, полная невозможность передвигаться. Индивид не справился с бактериями и ему лучше умереть, чтобы не заразить других. И некоторые лабораторные исследования, проведенные нами, свидетельствуют о том, что механизм самоуничтожения здесь тот же, что и при старении. И наши ионы тут также помогают: в экспериментах в контрольной группе погибало до 80% животных с аналогичными патологиями, а среди тех, кто получал SkQ1, выживаемость была 100%. Я встречался с реаниматологами - у них огромный интерес к проекту, потому что сейчас эффективных средств борьбы с этим состоянием очень мало.

Другому такому механизму посвящена статья, опубликованная исследовательницей Стефани Фогель (Stefanie Vogel). Она показывает, что в воспалительной реакции при тяжелом течении гриппа участвуют те же белки, что и при септическом шоке. Сепсис, но без бактерий. Ранее мы предполагали, что тут имеют место сходные механизмы, теперь же это положение доказано экспериментально.

И, наконец, третья работа, выполненная нашим конкурентом, британцем Майклом Мерфи (Michael P Murphy).Он первым придумал соединить ионы Скулачева с антиоксидантом, синтезировал молекулу MitoQ и пытался лечить ею болезнь Паркинсона. Ничего не получилось, так как для его вещества оказалось очень сложно определить терапевтическую дозу. На этот раз Мерфи тоже использовал наш ион, но присоединил к нему не антиоксидант, а некий яд. В итоге получилось соединение, направленно действующее на митохондрии, временно выключающее фермент, необходимый для генерации активных форм кислорода. Правда, оно быстро разлагается на составные части и выводится из организма. И, как оказалось, его воздействие очень благотворно при инфаркте миокарда. Площадь поражения миокарда у подопытных крыс, получавших это вещество, сократилась в три раза! То есть Мерфи показал, что при инфаркте запускается все та же программа самоуничтожения, которая действует через митохондрии. И временное нарушение дыхательной цепи в митохондриях в пораженном участке вопреки ожиданиям может оказаться благотворным, а не губительным.

Обратимся к уже имеющимся практическим результатам Вашей работы.

Когда я представлял свой проект инвесторам, то сразу предупредил: старение мы, может быть, и не вылечим, но от заусенец безусловно поможем! И сейчас у нас уже есть чем похвастаться.

В прошлом году на российский рынок был выведен принципиально новый офтальмологический препарат на основе SkQ1 для лечения синдрома сухого глаза - старческой болезни, считавшейся неизлечимой. Капли, содержащие SkQ1 в качестве активного начала, приводили к исчезновению всех болезненных симптомов у 60% пациентов в НИИ Глазных болезней им. Гельмгольца уже через три недели лечения. Сейчас исследования продолжаются в восьми клиниках России и двух на Украине. Есть основания думать, что положительный эффект при более длительном применении SkQ1 может быть еще большим.

Очень часто скептики спрашивают: а не должно ли вещество, вмешивающиеся в столь фундаментальные процессы на клеточном уровне, обладать онкогенными свойствами?

Напротив, оно может лечить некоторые онкологические заболевания, мы это нашли в опытах на животных. Но никаких данных об онкогенности SkQ в ходе наших, да и независимых исследований получено не было. Тут есть два аспекта. Во-первых, крайне низкая терапевтическая концентрация SkQ - благодаря направленности действия вещество эффективно в ничтожных дозах. И второе - оно достаточно быстро распадается в организме. Тот же Мерфи показал, что собственно ион Скулачева, введенный в организм, затем выводится с мочой практически в неизменном виде, ни с чем не взаимодействуя. А второй компонент, пластохинон, мы каждый день получаем вместе с растительной пищей. В общем, нет никаких оснований даже теоретически предполагать какие-либо токсические эффекты.

А как обстоят дела с международным признанием этих достижений?

Сейчас начинается процесс регистрации нашего лекарства в США. Поскольку клинические исследования, которые для этого нужно проводить в Америке, дело очень дорогостоящее, мы начали с орфанного заболевания - увеита. Это позволит сократить число участников, и, соответственно, затраты. Увеит - крайне неприятное состояние, при котором ткани глаза становятся мишенью для собственной иммунной системы. Лечится оно лошадиными дозами стероидных гормонов, с очень серьезными нежелательными последствиями. Сейчас три независимые лаборатории в Миннеаполисе, Эндовере и Санни Вэйле (США) уже подтвердили наши опыты, выполненные на животных ранее в России.

В каких еще направлениях планируется применять SkQ1?

Уже завершены клинические испытания по глаукоме и катаракте, проходившие в России. Результаты готовятся к публикации. В ближайшее время собираемся получить разрешение Минздрава на исследование SkQ1 для лечения макулодистрофии. Есть надежда завершить этот процесс зимой текущего года. Нужно отметить, что первоначально в Министерстве встречали наш проект с большим скепсисом. Слишком уж необычные результаты… Но, к счастью, мы опираемся на принципы доказательной медицины, и всегда можем объяснить, как и почему работает наш препарат. Наш проект - это прецедент поиска. Если мы в результате вылечим какие-то неизлечимые болезни, а старение не вылечим, я буду считать, что проект состоялся. Но самое главное - показать, что работу в этом направлении вести можно, что она финансируется, публикуется в хороших журналах, и что занимаются этим вполне серьезные люди: президент шведской академии наук Б. Кеннон, нобелевские лауреаты Г. Блобель и А. Чехановер, ректор МГУ академик В.А. Садовничий и его группа с мехмата МГУ, президент Российского геронтологического общества В.Н. Анисимов. Среди других участников проекта - ученые из Москвы, Питера, Новосибирска, Германии, США. Уже получен и испытан на животных препарат SkQ для перорального применения. На днях мы подаем заявку в наш Минздрав на клинические испытания SkQ как средства от одной из старческих болезней. Вот тут-то и выяснится, продлевает ли препарат SkQ молодость, как он это делает в наших опытах на лабораторных мышах и крысах.