Кинетин - ингредиент крема против морщин успешно борется с наследственной формой болезни Паркинсона

Активный ингредиент антивозрастного крема -кинетин - способен не только предупреждать образование морщин, но и замедлять или предотвращать пагубное воздействие на клетки головного мозга, оказываемое болезнью Паркинсона с ранним началом.

Эта связь была установлена в ходе биохимических экспериментов и на клеточных культурах, но сейчас открывшие этот эффект американские ученые тестируюткинетин на животных моделях болезни Паркинсона. Их исследование опубликовано в журнале Cell.

«Кинетин - замечательная с точки зрения изучения молекула, так как он уже продается в аптеках в составе крема против морщин», - говорит Кеван Шокат(Kevan Shokat), PhD, из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (University of California, San Francisco), научный сотрудник Медицинского института Говарда Хьюза (Howard Hughes Medical Institute). «Так что этот препарат безопасен и уже используется на людях».

Болезнь Паркинсона - нейродегенеративное заболевание, вызывающее гибель нейронов головного мозга. На начальной стадии болезнь сказывается на моторике - вызывает тремор, трудности при ходьбе, невнятную речь. На более поздних стадиях развивается слабоумие, возникают более серьезные проблемы со здоровьем. В 2004 году, изучая итальянскую семью с высоким уровнем заболеваемости болезнью Паркинсона с ранним началом, ученые идентифицировали мутации в киназе PINK1, связанные с наследованной формой этого заболевания.

Дальнейшие исследования показали, что в норме PINK1 вклинивается в мембрану поврежденных митохондрий - органелл, отвечающих за выработку энергии, - что привлекает к митохондриям другой белок, известный как Паркин (Parkin). Нейронам необходим высокий уровень энергии, и повреждение митохондрий может привести к их гибели. Однако, если на поврежденных митохондриях присутствует Паркин, клетка способна успешно противостоять различным повреждениям. Но у больных с наследственными мутациями в PINK1 митохондрии не могут получить помощь со стороны Паркина, что приводит к более частой гибели нейронов.

Кеван Шокат (Kevan Shokat), PhD. (Фото: hhmi.org)

Доктор Шокат и его коллеги поставили своей целью разработать способ «включения», или активации, PINK1 и за счет этого предотвратить массовую гибель клеток у пациентов с наследственной формой болезни Паркинсона. Но включить функцию того или иного мутантного фермента, как правило, гораздо трудней, чем подавить активность его гиперактивного варианта.

«Когда мы начинали этот проект, мы действительно думали, что не существует никаких мыслимых способов сделать что-то, что может напрямую включить этот фермент», - говорит доктор Шокат. «Мы знаем, как создать ингибиторы для любого известного нам фермента, вызывающего то или иное заболевание, но реальных способов повысить активность фермента просто не существует».

Ученые ожидали, что для восстановления активности PINK1 и привлечения Паркина им придется искать обходной путь. В надежде глубже понять, как работает PINK1, они начали с изучения того, как этот фермент связывается с АТФ - включающей его, в норме, энергетической молекулой. В одном из тестов они добавили к ферменту не аденозинтрифосфат, а его аналоги - варианты АТФ с другими химическими группами, незначительно изменяющими форму молекулы. Связаться с такими аналогами способны только разработанные учеными новые варианты белков, так как аналоги структурно не соответствуют - и, значит, не вписываются - в обычный сайт связывания, «рассчитанный» на АТФ. Но к удивлению доктора Шоката один из аналогов - кинетинтрифосфат (kinetin triphosphate), или КТФ, - активировал не только нормальную PINK1, но и ее мутантный вариант, неспособный связаться с АТФ.

«Это соединение делает то, что с нашей точки зрения химически невозможно», - продолжает доктор Шокат. «Но это говорит о том, что, если найти подходящий ключ к нужному замку, дверь откроется».

Роль митохондрий в патогенезеболезни Паркинсона является общепризнанной. Мутации в митохондриальной киназе PINK1, снижающие ее активность, связаны с повреждением митохондрий и приводят к развитию аутосомно-рецессивной формы болезни Паркинсона с ранним началом. Терапевтические подходы к повышению активности PINK1 не разработаны, так как неизвестны аллостерические регуляторные сайты PINK1. Для повышения активности как связанной с болезнь Паркинсона мутантной PINK1^G309D, так и PINK1^WTамериканские ученые предложили альтернативную стратегию - нео-субстратный подход с использованием аналога АТФкинетинтрифосфата (КТФ). Обработка клеток предшественником КТФ кинетиномприводит к биологически значимому повышению активности PINK1, проявляющемуся в более высоких уровнях привлечения Паркина к деполяризованным митохондриям, в снижении подвижности митохондрий в аксонах и более низком уровне апоптоза. Открытие нео-субстратов для киназ может дать недооцененную на сегодня возможность регулирования их активности. (Рис. Cell)

Чтобы проверить, приводит ли связывание КТФ с PINK1 к тем же результатам, что и обычное связывание этого фермента с АТФ, ученые измерили как непосредственно активность PINK1, так и последствия этой активности, в том числе количество привлеченного к поверхности мембран митохондрий Паркина и уровень гибели клеток. Как удалось установить, добавление предшественника КТФ - кинетина - к клеткам как с мутированной PINK1, так и с ее нормальным вариантом усиливало активность PINK1, повышало уровень Паркина на поврежденных митохондриях, а также снижало уровень гибели нейронов.

«Это один из тех случаев, когда в генетических исследованиях болезни Паркинсона показано значение определенной молекулярной мишени», - говорит доктор Шокат. «И теперь у нас есть препарат, специфически воздействующий на эту мишень и устраняющий клеточные причины заболевания».

Аналогичные результаты на клетках с мутациями в PINK1 и без таковых показывают, что предшественник КТФ кинетин может быть использован для лечения не только пациентов с болезнью Паркинсона с известными мутациями в PINK1, но и для замедления прогрессии заболевания у больных без семейного анамнеза за счет снижения апоптоза нейронов.

Сейчас доктор Шокат занят изучением эффектов кинетина на мышей с различными формами болезни Паркинсона. Однако практическая значимость животных моделей в исследовании болезни Паркинсона является предметом споров. Поэтому, по мнению ученого, положительные результаты, полученные в исследованиях на клетках, являются таким же хорошим индикатором, как и результаты на животных, и этот препарат обладает потенциалом в области лечения болезни Паркинсона у человека. Клинические испытания, скорее всего, начнутся с небольшой группы пациентов с мутациями в PINK1, и в случае успеха препарат может быть протестирован на больных с более широким спектром форм этого заболевания.

По материалам

A New Wrinkle in Parkinson’s Disease Research

Оригинальная статья:

Nicholas T. Hertz, Amandine Berthet, Martin L. Sos, Kurt S. Thorn, Al L. Burlingame, Ken Nakamura, Kevan M. Shokat. A Neo-Substrate that Amplifies Catalytic Activity of Parkinson’s-Disease-Related Kinase PINK1