Пептидные биорегуляторы и их применение: от неонатологии до геронтологии

В. М. Студеникин Л. А. Пак С. В. Балканская В. И. Шелковский С. Ш. Турсунхужаева

#06/10 Клиническая фармакология

Пептидный препарат Кортексин, представляющий собой комплекс натуральных низкомолекулярных соединений мозга животных (высокоочищенная вытяжка ядерных белков), продолжает оставаться одним из самых широко обсуждаемых в периодической медицинской печати фармакологических средств. При этом внимание привлекают два аспекта: во-первых, применение Кортексина представителями различных врачебных специальностей (мультидисциплинарность в целевом назначении препарата), а во-вторых, отсутствие возрастных ограничений к его использованию. В современной фармакопее существует не слишком много подобных лекарственных препаратов, не имеющих возрастных противопоказаний и ограничений к применению. Поэтому Кортексин, обосновано называемый «препаратом XXI века», заслуживает более подробного рассмотрения [1].

Категоризация и состав Кортексина

Как известно, Кортексин принадлежит к фармакологической группе 9.7 («Ноотропы (нейрометаболические стимуляторы)»). По АТХ-системе (анатомо-терапевтически-химической) классификации препарат относится к рубрике N06BX («Другие психостимуляторы и ноотропные препараты»). Среди пептидных препаратов х-классов (цитогены, цитамины, цитомедины) Кортексин относится к цитомединам, которые представляют собой высокоочищенную вытяжку ядерных белков (фракции 1-10 кДа) и характеризуются подтвержденным свойством к регуляции иммунологической реактивности [2]. Кортексин - инновационный пептидный препарат; его субстанция и лекарственные формы защищены патентами РФ (РФ № 2104702, 2275924, 2195297) и других стран.

Кортексин - многокомпонентный препарат, состав которого не ограчивается нейропептидными субстанциями. Помимо нейропептидов, ингредиенты Кортексина представлены не менее чем тремя группами веществ: аминокислотами, витаминами и минеральными веществами. Есть основания полагать, что положительные эффекты препарата объясняются не только действием аминокислот и полипептидов, но и нейрохимической активностью макро- и микроэлементов, витаминов [3, 4].

В частности, в составе пептидов Кортексина имеется не менее двух стимулирующих аминокислот - аспарагиновой кислоты (446 нмоль/мг) и глицина (298 нмоль/мг). Помимо вышеназванных аспарагиновой кислоты и глицина, в Кортексине представлены следующие аминокислоты:

• треонин (212 нмоль/мг);
• серин (268 нмоль/мг);
• глутаминовая кислота (581 нмоль/мг);
• пролин (187 нмоль/мг);
• аланин (346 нмоль/мг);
• валин (240 нмоль/мг);
• изолейцин (356 нмоль/мг);
• тирозин (109 нмоль/мг);
• фенилаланин (162 нмоль/мг);
• гистидин (116 нмоль/мг);
• лизин (253 нмоль/мг);
• аргинин и другие аминокислоты (202 нмоль/мг).

Из представленной информации следует, что на долю аспарагиновой кислоты приходится до 12%, а глутаминовой кислоты - около 15% от общего содержания аминокислот в составе пептидов Кортексина. Метионина в препарате не содержится. Кроме того, стабилизатором препарата является свободная аминокислота глицин (12 мг), роль которой в нормализации функций коры головного мозга многократно доказана.

В Кортексине представлен ряд витаминов, в частности, водорастворимые: тиамин (витамин В1) - 0,08 мкг/10 мг, рибофлавин (витамин В2) - 0,03 мкг/10 мг, ниацин (витамин В3, витамин РР, никотиновая кислота) - 0,05 мкг/10 мг; а также жирорастворимые: ретинол (витамин А) - 0,011 мкг/10 мг, альфа-токоферол (витамин Е) - 0,007 мкг/10 мг. Надо признать откровенно, что такой витаминный состав является оптимальным для нейронов головного мозга, так как идеально сбалансирован природой!

Кроме пяти эссенциальных витаминов, в препарате Кортексин содержится немало минеральных веществ (макро- и микроэлементов):

• медь (Cu): 0,2129 мкг/10 мг;
• железо (Fe): 2,26 мкг/10 мг;
• кальций (Ca): 22,93 мкг/10 мг;
• магний (Mg): 8,5 мкг/10 мг;
• калий (K): 19,83 мкг/10 мг;
• натрий (Na): 643,2 мкг/10 мг;
• сера (S): 152,65 мкг/10 мг;
• фосфор (P): 91,95 мкг/10 мг;
• цинк (Zn): 4,73 мкг/10 мг;
• молибден (Mb): 0,0203 мкг/10 мг;
• кобальт (Co): 0,0044 мкг/10 мг;
• марганец (Mn): 0,0061 мкг/10 мг;
• селен (Se): 0,0745 мкг/10 мг;
• алюминий (Al): 0,3104 мкг/10 мг;
• литий (Li): 0,0340 мкг/10 мг [4].

Практически все из перечисленных минеральных веществ, входящих в состав препарата Кортексин, обладают нейромодулирующими и иными функциями.

Традиционные и новые области применения Кортексина

Кортексин применяется не только в Российской Федерации. Он зарегистрирован и используется в таких странах, как Украина, Беларусь, Армения, Узбекистан, Казахстан, Азербайджан, Киргизия, Таджикистан и Молдова (применению Кортексина во всех случаях предшествовала доклиническая и клиническая экспертиза).

Важнейшим свойством Кортексина, определяющим области его использования, считается коррекция когнитивных функций, но когнитивно-модулирующий эффект препарата является далеко не единственным. Описаны ноотропный, нейротрофический, антиконвульсантный, иммуномодулирующий (иммунорегуляторный) и нейропротекторный эффекты препарата, а также его антистрессорное, антиоксидантное и метаболическое действие. В связи с последним хотелось бы особенно отметить способность Кортексина к нормализации обмена нейромедиаторов и регуляции баланса активирующих/тормозных аминокислот.

Поэтому на протяжении последних 10 лет Кортексин активно использовался российскими врачами в различных областях клинической медицины (в неврологии, педиатрии, офтальмологии, геронтологии и т. д.): при черепно-мозговых травмах, нейроинфекциях, детском церебральном параличе (ДЦП), перинатальном поражении нервной системы, нарушениях (задержка) психомоторного и речевого развития, нарушениях мышления, сниженной способности к обучению, невротических расстройствах, синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), синдроме эмоционального выгорания, вегетативной дисфункции, гипертензивной ангиоретинопатии, глаукоме, диабетической нейропатии, амблиопии и т. д. [1-6].

Следует отметить, что для препарата Кортексин обнаруживаются все новые области применения. Так, Бочкова Л. Г. и Носова О. М. (2008) сообщают об опыте использования Кортексина при лечении натальной цервикальной травмы у новорожденных, Каменских Т. Г. и соавт. (2006) - в терапии частичной атрофии зрительного нерва (ЧАЗН), Утаганова Г. Х. (2010) - в коррекции шейно-спондилогенных поражений у детей раннего возраста [7-9].

Кортексин активно используется в геронтологии (нарушения мозгового кровообращения, астенические состояния, энцефалопатии различного генеза и т. д.) [10]. Достаточно вспомнить, что препарат был впервые внедрен в клиническую практику сотрудниками Военно-Медицинской Академии (на полях сражений в Афганистане [16, 17]), а затем сотрудниками Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН. По утверждению член-корреспондента РАМН, проф. Хавинсона В. Х., являющегося вице-президентом Геронтологического общества РАН, «использование пептидных препаратов позволяет эффективно проводить профилактику преждевременного старения, а также лечить заболевания, ассоциированные с возрастом…».

Использование Кортексина при мигрени, рекомендуемое Пак Л. А. и соавт. (2005, 2006, 2008), Иззати-Заде К. Ф. и соавт. (2006) и др., уже прочно вошло в практику российских неврологов, занимающихся этой группой первичных цефалгий [11-14]. Указывается, что во время приступа мигрени Кортексин стабилизирует мембраны тромбоцитов, тормозит развитие «серотонинового каскада», подавляет нейрональную корковую депрессию Лео, снижает нейрогенное воспаление сосудов твердой оболочки мозга, подавляет высвобождение нейропептидов боли и воспаления из периваскулярных афферентных волокон тройничного нерва [14].

Предварительные исследования сотрудников НЦЗД РАМН позволяют предположить, что в ближайшем будущем Кортексин будет применяться в качестве средства для коррекции различных форм неврологического дефицита, сопутствующего некоторым разновидностям пищевой непереносимости (целиакия, лактазная недостаточность и др.) в детском возрасте, а впоследствии - у совершеннолетних пациентов. Но, по-видимому, наиболее впечатляющей является возможность применения препарата в лечении эпилепсии.

Кортексин и эпилепсия

Терапия эпилепсии - сравнительно недавнее показание к применению Кортексина. Об использовании Кортексина в комплексном лечении различных форм эпилепсии сообщается в работах Гузевой В. И. и Трубачевой А. Н. (2003), Головкина В. И. (2005, 2006) и Звонковой Н. Г. (2006) [15-18]. Хоршев С. К. и соавт. (2002, 2008) рассматривают Кортексин в качестве корректора нейроиммунной составляющей эпилептогенеза и, основываясь на данных собственных биохимических и нейроиммунофизиологических исследований, рекомендуют этот нейропептидный препарат для профилактического лечения эпилепсии [19, 20]. Эффективности Кортексина в терапии эпилепсии у детей и взрослых посвящены публикации Цыгана В. Н. и соавт. (2008) и Федуновой Г. В. и соавт. (2008) [21, 22]. На необходимость коррекции когнитивных нарушений ноотропными препаратами при эпилепсии указывают Балканская С. В. и соавт. (2007, 2008) и Калинин В. В. и соавт. (2009) [23-25]. Именно Кортексину в этом плане принадлежит немаловажная роль.

Наконец, в апреле 2010 г. на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» при поддержке компании «Герофарм» был проведен симпозиум «Нейропротекция в терапии эпилепсии» (под председательством проф. Гехт А. Б.). В ходе работы указанного симпозиума докладчики (Калинин В. В., Калачева И. О., Одинцова Г. В.) отразили как теоретические аспекты, так и собственный опыт применения препарата Кортексин в лечении эпилепсии у детей и совершеннолетних пациентов.

В частности, в Институте мозга РАН (Н. Ю. Королева и Г. В. Одинцова) имеется положительный опыт применения Кортексина у 8 000 пациентов, и, как отметила А. Б. Гехт, в это учреждение поступают «далеко не самые легкие больные».

Не исключено, что в дальнейшем Кортексин найдет широкое применение в превентивном лечении фебрильных судорог (ФС), являющихся наиболее частым хроническим нарушением церебральных функций у детей.

Кортексин для детей - новая форма нейропептидного препарата

Новая форма препарата под названием «Кортексин для детей» была зарегистрирована в Российской Федерации 27 апреля 2009 г. [26].

Кортексин для детей - это лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения. В 1 флаконе (емкость 3 мл) содержатся 5 мг Кортексина (комплекс водорастворимых полипептидных фракций с молекулярной массой не более 10000 Да) вместо 10 мг, присутствующих в стандартной форме препарата Кортексин, а также глицин 6 мг как стабилизатор.

Фактически, Кортексин для детей - это чуть ли не единственный пример, когда препарат ноотропного действия адресно предназначается для пациентов педиатрического возраста. Предполагается, что новая форма пептидного препарата (Кортексин для детей) окажется востребованной и найдет самое широкое применение как в России, так и за ее пределами.

О чем умалчивает «Формулярная система»

Ранее нами уже неоднократно указывалось, что в «Формулярной системе» России отсутствует даже упоминание о Кортексине [2, 4, 6]. Приходится констатировать, что в XI выпуске (2010 г.) этого ежегодно обновляемого издания информация о Кортексине вновь отсутствует [27]. Это тем более странно, когда даже в интернет-энциклопедии «Википедия» представлены данные об этом «фармакопейном полипептидном биорегуляторе с биологической активностью».

Состав Кортексина в «Регистре лекарственных средств» (2010) представлен следующим образом: «в 1 флаконе Кортексина - 10 мг, глицина - 12 мг» (глицин, присутствующий в препарате, одновременно выполняет роль стабилизатора) [28]. В «Справочнике Видаль» (2010) состав Кортексина описан еще лаконичнее: «комплекс полипептидных фракций, выделенных из коры головного мозга крупного рогатого скота и свиней - 10 мг» [29]. На самом деле, как указывается выше, ингредиенты гораздо более многочисленны.

Мы постараемся представить информацию о препарате Кортексин, использовав форму, подобную обычно применяемой в «Федеральном руководстве по использованию лекарственных средств».

Кортексин (cortexin).  Пептидный препарат, представляющий комплекс низкомолекулярных пептидов, выделенных из коры головного мозга крупного рогатого скота (телят) и свиней, не достигших 12-месячного возраста. Для выделения препарата используется метод уксусно-кислой экстракции. С целью получения фракции полипептидов с молекулярной массой, не превышающей 10000 Да (10 кДа), полученный экстракт подвергается многоступенчатой очистке и многократной фильтрации на специальных фильтрах. Очистка активной субстанции Кортексина обеспечивает инфекционную и антигенную безопасность препарата (отсутствие инфекционных агентов, нуклеиновых кислот, амилоидов, функционально активных проонкогенов и других нежелательных примесей).

Кортексин обладает выраженной метаболической активностью: нормализация обмена нейромедиаторов; регуляция баланса тормозных/активирующих аминокислот и уровней серотонина и дофамина; ГАМКергическое действие; антиоксидантный эффект; нормализация биоэлектрической активности (БЭА) мозга. Обладая выраженным тканеспецифическим действием на клетки коры головного мозга, этот нейропептидный препарат оказывает церебропротекторное, ноотропное, нейротрофическое), нейрометаболическое, стимулирующее, антистрессорное, антиоксидантное, противосудорожное и иммунорегуляторное действие.

Показания. Черепно-мозговая травма (ЧМТ), нарушения мозгового кровообращения (НМК - острые и хронические), нейроинфекции (вирусные и бактериальные), астенические состояния, энцефалопатии различного генеза, энцефалит (острый и хронический) и энцефаломиелит, эпилепсия, различные формы ДЦП, критические состояния новорожденных с перинатальным поражением нервной системы (ППНС), нарушения психомоторного и речевого развития, нарушения (снижение) памяти, мышления; нарушения других когнитивных функций (КФ), головные боли различного генеза и т. д.

Противопоказания.  Индивидуальная непереносимость препарата, беременность, лактация.

Побочные эффекты . При применении по показаниям побочных эффектов Кортексина не выявлено.

Взаимодействие . Лекарственное взаимодействие препарата Кортексин с другими лекарственными средствами (ЛС) не описано.

Дозы и применение . Препарат назначают во внутримышечных введениях детям с массой тела до 20 кг - в дозе 0,5 мг/кг, а с массой тела более 20 кг - в дозе 10 мг. Продолжительность курса лечения Кортексином обычно составляет 10 дней. При необходимости предусмотрен повторный курс через 1-6 (чаще 3-6) месяцев.

Содержимое 1 флакона растворяют в 1-2 мл 0,5%-го раствора новокаина, воды для инъекций или 0,9%-го изотонического раствора NaCl.

Кортексин.  Лиофилизированный порошок (лиофилизат) или пористая масса белого/белого с желтоватым оттенком цвета - для приготовления раствора для внутримышечного введения (флак.), 1 мл (1 мл = 10 мг).

Кортексин для детей.  Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения (флак.), 3 мл (5 мг).

* * *

В новом англоязычном научном журнале The Open Neuropsychopharmacology Journal, издаваемом с 2008 г. в Нидерландах, в конце 2009 г. появилась совместная публикация российских и итальянских ученых (Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова, компания «Герофарм», L’Istituto Superiore di Sanita, Рим), посвященная применению препарата Кортексин и его влиянию на когнитивные функции и поведенческие реакции (в условиях эксперимента).

В частности, Adriani W. и cоавт. (2009) сообщают о подтвержденном анксиолитическом эффекте Кортексина, одновременно подчеркивая активность препарата при использовании в малых дозах и отсутствие побочных реакций при его применении в лечебных целях [30]. Такие публикации указывают не только на эффективность нейропептидного биорегулятора Кортексин с позиций доказательной медицины, но и на международное признание этого российского препарата.

Тканеспецифичность и высокая биодоступность Кортексина определяют все больший спектр возможностей для применения этого препарата в лечении пациентов, начиная с периода новорожденности и до старческого возраста.

Реальность дел в сегодняшней фармакологии такова, что фактически имеется очень скудный перечень препаратов, разрешенных для применения у детей, и в этом плане высокие терапевтические свойства Кортексина делают его препаратом выбора.

Литература

1. Дьяконов М. М. Кортексин - препарат XXI века. Лечение и профилактика заболеваний головного мозга // Aqua Vitae. 2001. № 3. С. 22-23.
2. Студеникин В. М. Применение препарата кортексин в нейропедиатрии // Мед. вестник. 2006. № 37 (380). С. 14.
3. Шабалов Н. П., Платонова Т. Н., Скоромец А. П. Кортексин в нейропедиатрии. Метод. реком. СПб. 2006. 64 с.
4. Студеникин В. М., Пак Л. А., Шелковский В. И. и др. Применение кортексина в детской неврологии: опыт и перспективы // Фарматека. 2008. № 14. С. 23-29.
5. Гранстрем О. К., Сорокина Е. Г., Сторожевых Т. П. и др. Последние новости о кортексине (нейропротекция на молекулярном уровне) // Terra Medica Nova. 2008. № 5. С. 1-4.
6. Студеникин В. М., Пак Л. А., Шелковский В. И. и др. Об опыте и перспективах применения отечественного нейропептидного препарата в детской неврологии // Леч. Врач. 2009. № 5. С. 42-45.
7. Бочкова Л. Г., Носова О. М. Ноотропная и нейропротекторная терапия новорожденных с натальной цервикальной травмой // Перинатология и педиатрия. 2008. № 1. С. 32-34.
8. Каменских Т. Г., Башкатов А. Н., Тучин В. В. и др. Клинико-экспериментальное обоснование применения препарата «Кортексин» в лечении частичной атрофии зрительного нерва // Русский мед. ж. 2006. № 4. С. 147-150.
9. Утаганова Г. Х. Натальные шейно-спондилогенные поражения у детей раннего возраста (клиника, диагностика, лечение). Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2010. 28 с.
10. Морозов В. Г., Хавинсон В. Х. Перспективы применения цитомединов в клинической медицине и геронтологии // Клин. геронтология. 2000. Т. 78. № 2. С. 42-45.
11. Пак Л. А., Горюнова А. В., Студеникин В. М. и др. Оценка эффективности терапии первичных головных болей у детей пептидным биорегулятором кортексин // Педиатр. фармакология. 2005. Прилож. С. 121.
12. Пак Л. А., Горюнова А. В., Студеникин В. М. и др. Oпыт клинического применения препаратов топирамат и кортексин в превентивной терапии мигрени у детей // Вопр. совр. педиатрии. 2006. Т. 5. № 1. С. 441.
13. Пак Л. А., Горюнова А. В., Студеникин В. М. и др. Опыт терапии первичной головной боли у детей // Доктор.ру. 2008. № 4. С. 28-30.
14. Иззати-заде К. Ф., Лодочникова Л. Н., Шутов А. А. Мигрень - еще одна мишень для лечения кортексином // Нейроиммунология. 2006. Т. 4. № 3-4. С. 63-70.
15. Гузева В. И., Трубачева А. Н. Применение кортексина в комплексном лечении эпилепсии у детей // Terra Medica. 2003. № 2. C. 19-21.
16. Головкин В. И. Кортексин в лечении эпилепсии. В кн.: Кортексин - пятилетний опыт в отечественной неврологии / Под ред. Скоромца А. А., Дьяконова М. М. СПб.: Наука. 2005. С. 107-113.
17. Головкин В. И. Кортексин в лечении эпилепсии // Медико-фармацевт. вестн. Татарстана. 2006. № 6 (234). С. 15.
18. Звонкова Н. Г. Иммунологические показатели у детей с эпилепсией при использовании традиционных и альтернативных методов терапии. Автореф. дис. … к.м.н. М., 2006. 26 с.
19. Хоршев С. К., Поляков Ю. И., Бессмельцев С. С. Кортексин как корректор нейроиммунной составляющей эпилептогенеза. Мат. XI Всеросс. конф. «Нейроиммунология». СПб. 2002. С. 301-302.
20. Хоршев С. Л., Корсакова Е. А., Столяров И. Д. и др. Профилактическое лечение эпилепсии: возможности кортексина (нейроиммунофизиологическое и биохимическое исследование) // Нейроиммунология. 2008. Т. VI. № 1. С. 22-26.
21. Цыган В. Н., Миролюбов А. В., Богословский М. М. и др. Эффективность Кортексина при лечении эпилепсии // Terra Medica Nova. 2008. № 4. С. 20-24.
22. Федунова Г. В., Сысоева Е. Н. Опыт применения кортексина при симптоматической эпилепсии у детей // Глав. врач. 2008. № 4 (16). С. 32.
23. Балканская С. В., Студеникин В. М., Кузенкова Л. М. и др. Ноотропные препараты в коррекции когнитивных функций у детей с эпилепсией // Вопр. совр. педиатрии. 2007. Т. 6. № 2. С. 92-96.
24. Балканская С. В., Студеникин В. М., Кузенкова Л. М. и др. Когнитивные нарушения и их коррекция у детей с эпилепсией // Практика педиатра. 2008. № 3. С. 24-27.
25. Студеникин В. М. Кортексин для детей - новая форма популярного нейропептидного препарата // Мед. вестник. 2009. № 24. С. 13.
26. Калинин В. В., Железнова Е. В., Соколова Л. В. и др. Когнитивные и психотропные эффекты препарата Кортексин при лечении больных эпилепсией // Психиатрия и психофармакотерапия. 2009. Т. 11. № 3. С. 50-54.
27. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. XI. М.: Эхо. 2010.
28. Регистр лекарственных средств России «Энциклопедия лекарств». Изд-е 18-е, перераб. и доп. М.: РЛС-2010.
29. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. Изд. 16-е, перераб., исправл. и доп. М.: АстраФармСервис. 2010.
30. Adriani W., Granstrem O., Romano E. et al. Modulatory effects of cortexin and cortagen on locomotor activity and anxiety-related behavior in mice // Open Neuropsychopharmacology Journal. 2009. Vol. 2. P. 22-29.

В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор 
Л. А. Пак, кандидат медицинских наук 
С. Ш. Турсунхужаева 
В. И. Шелковский, кандидат медицинских наук 
С. В. Балканская, кандидат медицинских наук 
НЦЗД РАМН, Москва