50 ЛЕТ В ПОИСКАХ «ГЕНА ДОЛГОЛЕТИЯ»

На протяжении развития человеческой цивилизации продолжительность жизни неуклонно возрастает. В эпоху Римской империи средняя продолжительность жизни составляла всего 22 года. В настоящее время, по данным Всемирной Организации Здравоохранения, в мире средняя продолжительность жизни составляет 67,2 года, максимальна она среди жителей Японии (82,8 года), минимальна среди населения Королевства Свазиленд (31,8 года). В России в настоящее время средняя продолжительность жизни составляет 70,3 года [51]. Однако необходимо отметить, что во все времена были долгожители, возраст которых достигал 100 лет и более. Согласно данным New England Centennarian Study (Harvard Medical School, Boston, MA, USA), с 1960 г. количество людей в возрасте старше  100 лет во многих странах увеличилось почти в 10 раз [45]. Это свидетельствует о том, что теоретически продолжительность жизни человека может быть существенно выше, чем нынешние средние показатели.

    Проблема поиска «гена долголетия» и возможности повлиять на продолжительность жизни занимала умы учёных всего мира с давних пор. Первые предположения о возможном влиянии генотипа на продолжительность жизни были сделаны ещё в 1930 г. Однако первая оформленная гипотеза была предложена П. Медаваром только в 1952 г. [39]. В настоящее время она известна как «теория накопления мутаций» (англ. mutations accumulation theory). Медавар отмечает, что животные в дикой природе редко доживают до старости. Основываясь на своих наблюдениях, он предложил теорию, согласно которой аллели, возникающие при мутации зародышевых клеток и проявляющиеся в старшем возрасте, подвергаются достаточно слабому эволюционному отбору. В связи с этим такие мутации, по мнению Медавара, накапливаются в геноме на протяжении длительного времени и у тех особей, которые не погибли до достижения зрелого возраста, начинают фенотипически проявляться в виде процесса старения. То же самое верно и для животных, живущих в неволе. В дальнейшем Д. Вильямс [49] предположил существование неких плейотропных генов, которые могут быть полезными для выживания в молодом возрасте, когда велико влияние естественного отбора, и вредными в старшем, когда роль естественного отбора уменьшается. Эта теория в настоящее время известна как «антагонистическая плейотропия» (англ. antagonistic pleiotropy).

    Одним из учёных, который серьёзно заинтересовался изучением генетики долголетия, был M. Класс. Он оценивал продолжительность жизни нематод в зависимости от присутствия тех или иных мутаций и предположил наличие групп генов, влияющих на продолжительность жизни [35]. Однако дальнейшего развития данная теория не получила. Работу в этом направлении продолжил T. Джонсон. Он выделил ген age-1(hx546), который предположительно мог влиять на продолжительность жизни нематод [32]. Позднее в лаборатории С. Кейон этот ген был идентифицирован как первый «геронтоген» - ген, контролирующий старение и продолжительность жизни [33]. Это открытие стало своеобразной «отправной точкой» в изучении генетики долголетия.

    После выявления ассоциации генетических маркёров с продолжительностью жизни у животных учёные предположили, что долголетие у людей также может быть обусловлено генетическими факторами. В исследовании, проведённом с использованием близнецового метода, было показано, что продолжительность жизни обусловлена влиянием генетических факторов только на 25%. [46]. Анализ приблизительно 20 тыс. пар близнецов в северных странах между 1870 и 1910 гг. подтвердил эти данные. Также было показано, что генетическое влияние на продолжительность жизни минимально до 60 лет, а после достижения этого возраста значительно увеличивается. Эти данные стали основой для изучения генетической обусловленности продолжительности жизни, особенно среди людей, достигших пожилого возраста [29]. В ходе дальнейших исследований было выявлено, что по наследству может передаваться предрасположенность к развитию заболеваний, ограничивающих продолжительность жизни, таких как артериальная гипертензия, атеросклероз и др.   В других исследованиях были получены данные, свидетельствующие о возможной наследственной предрасположенности к долгожительству. Так, у сиблингов людей в возрасте 100 лет и старше вероятность прожить более 85 лет в 4 раза выше, чем у сибсов тех, кто умер до 73 лет [42]. Схожие результаты были получены в исследовании, основанном на изучении родословных мормонов [34]. При проведении популяционного исследования в Исландии было установлено, что у родственников первой линии родства пробандов, доживших до 95 лет, шансы дожить до такого же возраста в 2 раза выше, чем в популяции в целом [28]. И, наконец, Schoenmaker с коллегами показал, что уровень смертности у родственников первой линии долгожителей в Голландии на 30% ниже, чем среди населения страны в целом [44]. Исследователи из Америки и Японии отмечали, что многие долгожители либо практически здоровы, либо имеют небольшое количество заболеваний [12].

    Однако, несмотря на убедительные данные, исследования подобного рода указывают лишь на наличие генетического влияния на продолжительность жизни. Не стоит забывать о том, что длительность жизни определяется не только генетическими, но и во многом средовыми факторами. При использовании близнецового и генеалогического методов на результат исследования, помимо других факторов, могут влиять и особенности образа жизни в определённой семье.

    Таким образом, несмотря на множество работ по изучению генетики долголетия, вопросов остаётся больше, чем ответов. Почему некоторые долгожители имеют хорошее здоровье [12], а другие страдают от множества заболеваний, но, тем не менее, доживают до преклонных лет [7]? Почему другим людям и вовсе не удаётся достичь «почтенного возраста»? В поисках ответов на эти вопросы учёные попытались выявить гены, которые могли бы претендовать на роль «генов долголетия».

    В 1994 г. Ф. Шахтер [43] впервые предложил классификацию кандидатных генов, оказывающих влияние на продолжительность жизни человека.

    Один из первых кандидатных генов, влияние которого на продолжительность жизни человека было достоверно доказано, - ген аполипопротеина Е (АпоЕ). Выделяют три изоформы этого белка: АпоЕ2, АпоЕ3 и АпоЕ4, кодируемые соответствующими полиморфными вариантами гена АпоЕ. Изоформа АпоЕ2 относительно редко встречается в популяции и ассоциирована с низким содержанием холестерина крови, в то время как изоформа АпоЕ4 связана с высоким количеством холестерина и, соответственно, с повышенным риском развития ишемической болезни сердца. У людей старше  100 лет выявлено чёткое преобладание аллеля Е2 гена АпоЕ над аллелем Е4 [43]. При этом у носителей аллеля Е4 повышен риск возникновения болезни Альцгеймера¹, гиперхолестеринемии, ишемической болезни сердца [20].

    При дальнейшем изучении распространённости полиморфных маркёров гена АпоЕ в различных возрастных группах было выявлено, что частота аллеля Е4 варьирует у людей молодого возраста в зависимости от исследуемой популяции (25% у финнов, 17-20% у датчан и 10% среди французов, итальянцев и японцев). Однако вне зависимости от популяции его частота среди долгожителей приблизительно в 2 раза ниже. При этом у  носителей  аллеля  E 2 предполагаемый средний риск смерти во взрослом возрасте на 4-12% ниже, чем у носителей  аллеля  E 3, а у носителей аллеля  Е4 - на 10-14% выше, чем у тех же носителей аллеля  E 3 [27].  Таким образом, ген АпоЕ можно скорее рассматривать в качестве гена «болезненности», который влияет на возрастную смертность, нежели в качестве гена «долголетия», который «гарантирует» долгую жизнь. Схожие данные получены при 5-летнем изучении большой когорты (1555 человек) в Дании.  В ходе данного исследования было показано, что  ген АпоЕ  оказывает небольшой, но статистически значимый эффект на вероятность дожить до 90 лет, однако не влияет на сохранность когнитивной функции [11].

    Рассматривались и другие гены, влияющие на метаболизм липидов. В одном из исследований показано, что распространённость аллеля P гена AпoAl значительно повышена у долгожителей, но при этом, как ни парадоксально, у мужчин среднего возраста его частота коррелирует с увеличением содержания липидов низкой плотности и холестерина [25]. При изучении другого гена, вовлечённого в метаболизм липидов, микросомального транспортера триглицеридов (MTTP), в одном исследовании установлено влияние его аллелей на продолжительность жизни [26], а в других ассоциации полиморфизма этого гена с долгожительством не обнаружено [41, 9].

    При анализе возрастного распределения частот аллелей гена АпоС-III среди жителей Санкт-Петербурга, возраст которых составил от 70 до 106 лет, и в контрольной группе школьников 6-17 лет выявлено, что частота возникновения мутации в гене АпоС-III положительно коррелирует с продолжительностью жизни [8]. В другом исследовании, проведённом в России, не было обнаружено достоверных возрастных различий в частоте распределения полиморфных вариантов генов АпоЕ, PON1, AGT и LMYC1. Однако необходимо отметить, что были установлены тенденция к увеличению частоты аллеля Е3 гена АпоЕ с возрастом и исчезновение носителей генотипов Е2/Е2, Е4/Е4 и Е2/Е4 в возрасте старше 60 лет [6].

    Другая группа генов, рассматриваемых в качестве «генов долголетия», - гены ренин-ангиотензиновой системы. Поскольку продукты этих полиморфных генов играют важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, являющихся одной из основных причин смерти человека, можно предположить, что они непосредственно влияют и на продолжительность жизни. При проведении когортного исследования в Германии выявлено, что распространённость аллеля D гена ангиотензиногена (ACE) и гомозигот по этому аллею среди людей старше 80 лет была выше, чем предполагали изначально [38]. Полученные немецкими учёными данные частично были подтверждены в длительном исследовании, проведённом в Дании с использованием близнецового метода. Относительный риск смерти был повышен у носителей II генотипа гена ACE по сравнению с носителями генотипов ID и DD [24]. Однако эти находки не получили подтверждения в двух крупных исследованиях с участием долгожителей во Франции и Дании [14]. При изучении распределения частот аллей и генотипов гена АСЕ у пациентов в возрасте от 35 до 87 лет с ишемической болезнью сердца и 66 здоровых человек обнаружено достоверное увеличение частоты генотипа DD и аллеля D по сравнению с генотипом II и аллелем I у пациентов с ишемической болезнью сердца. Поскольку генотип DD гена АСЕ - фактор риска развития инфаркта миокарда, то он может быть предиктором преждевременной гибели [4]. При изучении полиморфных генов ренин-ангиотензиновой системы в различных возрастных группах жителей Санкт-Петербурга выявлено достоверное уменьшение частоты аллеля I и генотипа II гена АСЕ у людей 75-89 лет по сравнению с лицами 69-74 лет [2].

    Не последнюю роль в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы, а соответственно и в определении продолжительности жизни играет тип питания. Установлено, что ограничение калорийности пищи ведёт к увеличению продолжительности жизни биологических объектов [50]. При этом один из определяющих биологических параметров - низкий уровень инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1). Соответственно изменения на уровне генов, участвующих в регуляции концентрации этих веществ, могут фенотипически проявляться в виде увеличения продолжительности жизни. Было показано, что наличие специфического  аллеля  IGF 1 R приводит к уменьшению содержания  IGF-1 в плазме крови, а также, что такой генотип чаще встречается у долгожителей [15]. При наблюдении за двумя когортами людей старше 85 лет Van Heemst с коллегами установили, что генетически сниженная активация системы «инсулин - IGF-1» значима для достижения пожилого возраста, но только у женщин [47].

    Ключевым звеном регуляции активации патологического пути «инсулин - IGF-1» служит транскрипционный фактор семейства forkhead box O3A (FOXO3A). Была выявлена чёткая связь продолжительности жизни и генотипа GG этого гена у представителей японской [48], немецкой и французской [23] популяций. Однако влияние генов FOXO1, FOXO4 и FOXO6 на продолжительность жизни в немецкой популяции не подтвердилось [36].

    Другой кандидат на роль «гена долголетия», связанный с процессами метаболизма, - ген HFE, мутация в котором приводит к развитию наследственного гемохроматоза. В северной Европе 10-15% популяции являются носителями мутации этого гена. В ранних работах было показано, что в популяциях с высокой частотой носительства мутантного аллеля гена HFE существует зависимое от возраста уменьшение частоты носительства гетерозигот по наиболее часто встречающемуся варианту мутации гена HFE - Cys282Tyr. Полученные результаты указывают на ассоциацию данного полиморфного маркёра с меньшей продолжительностью жизни [10]. Однако в более позднем исследовании было обнаружено, что клиническая пенетрация с развитием гемохроматоза варианта Cys282Tyr была очень низкой - менее 1% [13]. В дополнение к этому при исследовании 492 долгожителей во Франции было показано, что пациенты с гемохроматозом могут доживать до пожилых лет [17].

    Ещё один из предположительных механизмов, влияющих на продолжительность жизни, - хронический воспалительный процесс [21, 22]. Большое значение в этом процессе придают интерлейкину-6. Исследования с использованием близнецового метода показали, что индивидуальные вариации в экспрессии интерлейкина-6 имеют генетическую природу [18, 19]. Полиморфизм −174G/C гена IL6 изучали в большом количестве исследований [40, 30]. Хотя полученные данные были несколько противоречивы, однако установлено значительное повышение с возрастом частоты гомозигот по аллелю −174G гена IL6 [18, 31].

    В числе генетических факторов долголетия называют также полигенную систему главного комплекса гистосовместимости (HLA). У долгожителей Европы в 2 раза чаще встречаются аллели A, C и DR гена HLA, однако результаты этого исследования отличались от таковых у долгожителей Сардинии и других популяций [20, 37].

    В качестве кандидатных генов долгожительства человека также изучали гены СYP2D и CYP2C19 из семейства генов цитохрома Р 450, ген PARP, ген тканевого активатора плазминогена TPA, ген тиреоидной пероксидазы TPO, различные онкогены, в том числе ген L-MYC TH, гены, кодирующие факторы свёртывания крови, ген параоксоназы PON1, гены системы детоксикации и др. Однако полученные результаты оказались противоречивыми, и многие вопросы остались без ответов. Неясны популяционные и географические особенности ассоциации различных полиморфных маркёров с продолжительностью жизни и старением.  Выявленные противоречия могут быть обусловлены сложностями адекватного отбора лиц для проведения исследования, особенно группы контроля, в дополнение на результатах работы так или иначе сказывается этническая разнородность исследуемых групп. Изучение полиморфизма генов, связанных с развитием некоторых тяжёлых заболеваний, в качестве кандидатных генов долголетия часто приводит к парадоксальным выводам, как в случае с высокой частотой генотипа D/D АСЕ или 4G/4G РАI-1 у людей старше 100 лет [1]. В связи с этим необходимы поиск и более подробное изучение генетических и феногенотипических маркёров, определяющих продолжительность жизни. Одним из таких маркёров может быть генетически детерминированный промежуточный фенотип - скорость Na⁺-Li⁺-противотранспорта (Na⁺-Li⁺-ПТ) в мембране эритроцита. Ещё Ю.В.  Постнов в ранних работах сделал предположение о том, что долгожители имеют более низкую скорость Na⁺-Li⁺-ПТ по сравнению с популяцией в целом [5]. При изучении М.А. Макаровым и В.Н. Ослоповым связи смертности больных артериальной гипертензией (в том числе при сочетании с онкологической патологией) с величиной Na⁺-Li⁺-ПТ в мембране эритроцита была выявлена тенденция к её увеличению при высокой скорости Na⁺-Li⁺-ПТ [3].  Считаем актуальным изучение генетических основ долголетия в контексте связи с мембранными нарушениями. Необходимо отметить, что исследование «сцепки» генов-кандидатов в ассоциации с факторами риска и определением скорости Na⁺-Li⁺-ПТ может выявить закономерности, нивелируемые при исследовании популяции  en   masse , то есть без учёта генетически детерминированной квартильной принадлежности пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1.  Анисимов В.Н . Молекулярные и физиологические механизмы старения. - СПб.: Наука, 2003. -  468 с.

2.  Глотов О.С., Баранов В.С . Генетический полиморфизм, мультифакториальные болезни и долголетие // Мед. генетика. - 2007. - Т. 6, №4. - С. 17-30.

3.  Макаров   М.А., Ослопов   В.Н . Результаты длительного наблюдения за динамикой заболеваемости первичной артериальной гипертензией в мужской когорте в зависимости от функционального состояния клеточных мембран // Практ. мед. - 2011. - №4. - С. 49-52.

4.  Малыгина   Н.А., Костомарова   И.В., Криводубская   Т.Ю. и др . Анализ полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца и гипертонией // Кардиология. - 2000. - №4. - С. 19-22.

5.  Постнов Ю.В., Орлов С.Н . Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. - М.: Медицина, 1987. -  192 с.

6.  Хавинсон В.Х., Анисимов С.В., Малинин В.В., Анисимов В.Н . Пептидная регуляция генома и старение. - М.: изд-во РАМН, 2005. - 208 с.

7.  Andersen-Ranberg K . Healthy centenarians do not exist, but autonomous centenarians do: a population-based study of morbidity among Danish Centenarians // J. Am. Geriatr. Soc. - 2001. - Vol. 49. - P. 900-908.

8.  Anisimov S.V., Volkova M.V., Lenskaya L.V . Age-associated accumulation of the apolipoprotein C-III gene T-455C polymorphism C allele in a Russian population // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. - 2001. - Vol. 56. - P. 27-32.

9.  Bathum L . No evidence for an association between extreme longevity and microsomal transfer protein polymorphisms in a longitudinal study of 1651 nonagenarians // Eur. J. Hum. Genet. - 2005. - Vol. 13. - P. 1154-1158.

10.  Bathum L . Association of mutations in the hemochromatosis gene with shorter life expectancy // Arch. Intern. Med. - 2001. - Vol. 16. - P. 2441-2444.

11.  Bathum L . Apolipoprotein E genotypes: relationship to cognitive functioning, cognitive decline, and survival in nonagenarians // J. Am. Geriatr. Soc. - 2006. - Vol. 54. - P. 654-658.

12.  Berzlanovich A.M . Do centenarians die healthy? An autopsy study // J. Gerontol. A. - 2005. - Vol. 60. - P. 862-865.

13.  Beutler E . Penetrance of 845G>A (C282Y) HFE hereditary haemochromatosis mutation in the USA // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 211-218.

14.  Blanche H., Cabanne L., Sahbatou M., Thomas G . A study of French centenarians: are ACE and APOE associated with longevity? // CR Acad. Sci. III. - 2001. - Vol. 324. - P. 129-135.

15.  Bonafe M . Polymorphic variants of insulin-like growth factor I (IGF-I) receptor and phosphoinositide 3-kinase genes affect IGF-I plasma levels and human longevity: cues for an evolutionarily conserved mechanism of lifespan control // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 3299-3304.

16.  Christiansen L . Modest implication of interleukin-6 promoter polymorphisms in longevity // Mech. Ageing. - 2004. - Vol. 125. - P. 391-395.

17.  Coppin H . Longevity and carrying the C282Y mutation for haemochromatosis on the HFE gene: case control study of  492 French centenarians // BMJ. - 2003. - Vol. 327. - P. 132-133.

18.  De Maat M.P . Genetic influence on inflammation variables in the elderly // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2004. - Vol. 24. - P. 2168-2173.

19.  De Craen A.J . Heritability estimates of innate immunity: an extended twin study // Genes Immun. - 2005. - Vol. 6. - P. 167-170.

20.  Finch C.E., Ruvkun G . Genetics of aging // Annu. Rev. Genomics. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 2. - P. 435-462.

21.  Finch C.E., Crimmins E.M . Inflammatory exposure and historical changes in human life-spans // Science. - 2004. - Vol. 305. - P. 1736-1739.

22.  Francheschi C . Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence // Ann. NY Acad. Sci. - 2000. - Vol. 908. - P. 244-254.

23.  Flachsbart F .  Association of FOXO3A variation with human longevity confirmed in German centenarians // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106, N 8. - P. 2700-2705.

24.  Frederiksen H . Angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene polymorphism in relation to physical performance, cognition and survival-a follow-up study of elderly Danish twins // Ann. Epidemiol. - 2003. - Vol. 13. - P. 57-65.

25.  Garasto S., Rose G., Derango F. et al . The study of APOA1, APOC3 and APOA4 variability in healthy ageing people reveals another paradox in the oldest old subjects // Ann. Human Gen. - 2003. - Vol. 67. - P. 54-62.

26.  Geesaman B.J . Haplotype-based identification of a microsomal transfer protein marker associated with the human lifespan // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100. - P. 14115-14120.

27.  Gerdes L.U . Estimation of apolipoprotein E genotype-specific relative mortality risks from the distribution of genotypes in centenarians and middle-aged men: apolipoprotein E gene is a «frailty gene», not a «longevity gene» // Genet. Epidemiol. - 2000. - Vol. 19. - P. 202-210.

28.  Gudmundsson G . Inheritance of human longevity in Iceland // Eur. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 8. - P. 743-749.

29.  Hjelmborg J.V . Genetic influence on human lifespan and longevity // Human Genet. - 2006. - Vol. 119. - P. 312-321.

30.  Humphries S.E., Luong L.A., Ogg M.S. et al . The interleukin-6 −174G/C promoter polymorphism is associated with risk of coronary heart disease and systolic blood pressure in healthy men // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22. - P. 2243-2252.

31.  Hurme M., Lehtimaki T., Jylha M. et al . Interleukin-6 −174G/C polymorphism and longevity: a follow-up study // Mech. Ageing. - 2005. - Vol. 26. - P. 417-418.

32.  Johnson T.E . Increased life-span of age-1 mutants in Caenorhabditis elegans and lower Gompertz rate of aging // Science. - 1990. - Vol. 249, N 4971. - P. 908-912.

33.  Kenyon  С ., Dorman J.B., Albinder B., Shroyer T . The age-1 and daf-2 genes function in a common pathway to control the lifespan of Caenorhabditis elegans // Genetics. - 1995. - Vol. 4. - P. 1399-1406.

34.  Kerber R.A . Familial excess longevity in Utah genealogies // J. Gerontol. A. - 2001. - Vol. 56. - P. 130-139.

35.  Klass M.R . A method for the isolation of longevity mutants in the nematode Caenorhabditis elegans and initial results // Mech. Ageing. - 1983. - Vol. 22. - P. 279-286.

36.  Kleindorp R .,  Flachsbart F .,  Puca A.A . et al . Candidate gene study of FOXO1, FOXO4, and FOXO6 reveals no association with human longevity in Germans // Aging Cell. - 2011. - Vol. 4. - P. 622-628.

37.  Lio D . Inflammation, genetics, and longevity: further studies on the protective effects in men of IL-10 −1082 promoter SNP and its interaction with TNF-α −308 promoter SNP // J. Med. Genet. - 2003. - Vol. 40. - P. 296-299.

38.  Luft F.C . Bad genes, good people, association, linkage, longevity and the prevention of cardiovascular disease // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1999. - Vol. 26. - P. 576-579.

39.  Medawar P.B., Lewis H.K . An unsolved problem of biology. In: Uniqueness of the Individual // New York Basic books, 1952. -  284 p.

40.  Nauck M . The interleukin-6 G(−174)C promoter polymorphism in the LURIC cohort: no association with plasma interleukin-6, coronary artery disease, and myocardial infarction // J. Mol. Med. - 2002. - Vol. 80. - P. 507-513.

41.  Nebel A . No association between microsomal triglyceride transfer protein (MTP) haplotype and longevity in humans // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102. - P. 7906-7909.

42.  Perls T., Kunkel L.M., Puca A.A . The genetics of exceptional human longevity // J. of Molec. Neur. - 2002. - Vol. 19. - P. 233-238.

43.  Schachter F . Genetic associations with human longevity at the APOE and ACE loci  // Nat. Genet. - 1994. - Vol. 6. - P. 29-32.

44.  Schoenmaker M . Evidence of genetic enrichment for exceptional survival using a family approach: the Leiden Longevity Study // Eur. J. Hum. Genet. - 2005. - Vol. 14. - P. 79-84.

45.  Silve M.H .,  Jilinskaia  E., Perls T.T . Cognitive functional status of age-confirmed centenarians in a population-based study // J. Gerontol. B. Psychol. Sci. Soc. Sci. - 2001. - N 56. - P. 134-140.

46.  Skytthe A . Longevity studies in Genom EU twin // Twin Res. - 2003. - Vol. 6. - P. 448-454.

47.  Van Heemst D . Reduced insulin/IGF-1 signalling and human longevity // Aging Cell. - 2005. - Vol. 4. - P. 79-85.

48.  Willcox B.J . FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105, N 37. - P. 13 987-13 992.

49.  Williams G.C . Pleiotropy, natural selection and the evolution of senescence // Evolution. - 1957. - Vol. 11. - P. 398-411.

50.  Weindruch R., Walford R.L . The retardation of aging and disease by dietary restriction on the transcriptional profile of skeletal muscle from rhesus monkeys // Proc. Nat. Acad. Sci. - 2001. - Vol. 98. - P. 5093-5098.

51. World health statistics, 2010. World Health Organization. - Geneva, 2010. - 177 p.

¹Прим. ред. В русскоязычной литературе устоялось написание «Альцгеймер», однако речь о немецком враче Альцхаймере (Aloise Alzheimer, 1864-1915).

Диана Наилевна   Чугунова, Владимир Николаевич Ослопов

Казанский государственный медицинский университет