Жизнь без старости?

Л. В. Львова, канд. биол. наук

«Жили те люди, как боги, со спокойной и ясной душой, 
горя не зная, не зная трудов.
И печальная старость к ним приближаться не смела…
А умирали как будто объятые сном…»

Гесиод «Труды и дни»

Давно уже завершился Золотой век, описанный Гесиодом. Осталась лишь мечта о том прекрасном времени, а вместе с ней и стремление победить старость. С 27 по 29 мая в помещении Харьковского национального университета проходил очередной V международный симпозиум «Биологические механизмы старения».

Как и на предыдущих симпозиумах, в нынешнем году, по словам Анатолия Божкова, председателя оргкомитета, директора НИИ биологии ХНУ, основная часть докладов была посвящена анализу адаптивных изменений различных систем организма в процессе старения, т. е. по сути, анализу следствий. В остальных докладах затрагивались «структурно-функциональные изменения тех или иных метаболических систем клетки, далеко не всегда отражающие процессы старения организма».

Что же касается самих причин старения, то они совершенно неуловимы, считает Божков, ссылаясь при этом на то, что, во-первых, биологические системы высоко динамичны и на молекулярном уровне «причины» и «следствия» быстро сменяют друг друга. Во-вторых, причин старения чрезвычайно много, и к тому же они могут взаимодействовать и формировать индивидуальные особенности механизмов старения, из-за чего трудно установить популяционные закономерности. В-третьих, биологические системы высоко адаптивны, и поэтому отделить процессы старения от адаптации практически невозможно.

И не только гормоны

О возрастных изменениях взаимоотношений функции адреналовых и половых желез говорено много. И все же феномен, обнаруженный у мелких лабораторных животных, до недавнего времени не был подтвержден для человека.

Этим вопросом занялись сочинские исследователи (Н. Д. Гончарова, Б. А. Лапин «Функции адреналовых и половых желез при старении и некоторых хронических заболеваниях у приматов»).

Полученные ими данные свидетельствуют о сходстве хронического стресса и старения: и в том, и в другом случае у человека происходит абсолютное или относительное увеличение уровня кортизола и эстрогенов при одновременном снижении концентрации прегненолона, 17-оксипрегненолона, дегидроэпиандростерона и его сульфатной фракции, тестикулярных андрогенов. Вполне возможно, что именно гормональный дисбаланс, возникающий при хроническом стрессе, ускоряет развитие возрастных дегенеративных процессов.

Небезынтересно, что и в старости тимус продолжает участвовать в реализации реакции на стресс (Г. М. Бутенко, Л. В. Магдич и др. «Возрастные особенности взаимодействия тимуса и коры надпочечников при стрессе»). Правда, с возрастом взаимоотношения тимуса и коры надпочечников меняются. Впрочем, сам тимус тоже меняется: по мере старения происходит постепенное уменьшение ширины кортикальной зоны и площади, занимаемой лимфоидной тканью, при одновременном увеличении площади, занимаемой лимфоидной тканью. Претерпевает изменения и гемато-тимический барьер. Утолщается базальная мембрана коркового вещества, перикапиллярное пространство расширяется, превращаясь с возрастом в хранилище коллагеновых фибрилл (С. П. Малышева «Возрастные изменения структуры и ультраструктуры тимуса»).

Кстати говоря, возрастными изменениями взаимоотношений половых и адреналовых желез, тимуса и коры надпочечников дело не ограничивается. При старении меняется характер функционирования эпифиза, гипоталамо-гипофизарно-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-гонадной систем, что, по-видимому, может привести не только к нарушениям функции различных гормонокомпетентных органов, тканей и клеток, но и развитию возрастной патологии.

Не исключено, что со временем некоторые эндокринные дисфункции у человека можно будет устранять медикаментозно, при помощи эпиталамина и эпиталона. Ведь на престарелых приматов введение этих пептидных препаратов действует весьма благотворно, обеспечивая восстановление продукции мелатонина и циркадный ритм секреции кортизола. А у старых мышей введение эпиталамина, активизируя функции тимуса и эпифиза и одновременно снижая функции коры надпочечников, способно замедлить развитие возрастных изменений дифференцировки Т-лимфоцитов на уровне костного мозга и тимуса (Н. Д. Гончарова, Т. Э. Оганян и др. «Возрастные нарушения эндокринных функций и перспективы их коррекции», И. Ф. Лабунова, Л. В. Магдич и др. «Влияние пептидного фактора эпифиза на дифференцировку Т-лимфоцитов при старении»).

Возрастные изменения не обходят стороной и центральную нервную систему. Возникающий в старости дисбаланс процессов возбуждения и торможения обусловлен, скорее всего, изменением метаболизма возбуждающих и тормозящих нейромедиаторов. В пользу такого предположения свидетельствуют возрастные изменения биосинтеза глутаминовой кислоты - медиатора возбуждения.

В зрелости и старости фосфатактивируемая глутаминаза - ключевой фермент биосинтеза глутаминовой кислоты из глутамина, присутствующая в синаптосомах коры больших полушарий, перестает реагировать на тиреоидные гормоны. В этот период глутаминовая кислота, становясь основным модулятором активности фосфатактивируемой глутаминазы, меняет характер ее взаимодействия с другими эндогенными модуляторами (в том числе и с тиреоидными гормонами). Этот факт желательно учитывать при назначении препаратов с глутаминовой кислотой, воздействующих на ЦНС. Особенно, когда речь идет о больных с сопутствующей тиреоидной патологией (В. В. Мартыненко, Е. А. Гордиенко «Возрастные особенности аутомодуляции процессов синтеза глутаминовой кислоты в метаболическом и медиаторном компартментах глутамергических систем коры больших полушарий мозга крыс»).

Меняются с возрастом и психофизиологические функции (О. К. Кравченко, Л. І. Юхименко «Психофізіологічні функції у людей з різним рівнем індивідуально-типологічних властивостей вищої нервової діяльності»).

Постепенное снижение памяти, внимания, функциональной подвижности и интенсивности нервных процессов начинается примерно в 21 год. В первый период зрелости (т. е. от 21 года до 35 лет) это снижение протекает медленно, «набирая силу» во время второго периода зрелости (между 36 и 60 годами). У людей с разным уровнем развития индивидуально-типологических особенностей высшей нервной деятельности характер изменения психических функций не отличается. Однако люди с высоким уровнем развития психических функций оказываются в явном выигрыше: у них намного лучше обстоят дела с памятью и вниманием, да и угасать эти функции начинают попозже и не так интенсивно, как у людей с плохо развитыми психическими функциями.

Любопытно, что с возрастом «качество» переработки информации (т. е. объем произвольного внимания, коэффициент операционного мышления, ошибка восприятия времени и объем кратковременной памяти) у мужчин и женщин меняется по-разному.

У мужчин в группе 50-60 лет все три показателя ниже в сравнении с группой 30-39 лет.

У женщин возрастные отличия (и то по двум показателям - ошибке восприятия времени и коэффициенту операционного мышления) прослеживаются лишь между двумя возрастными группами - 30-39 лет и 50-60 лет. Тогда как у мужчин ухудшение операционного мышления отмечается уже в возрасте 40-49 лет.

Нетрудно заметить, что по мере старения психофизиологические функции ухудшаются и у женщин, и у мужчин. Однако у женщин возрастные изменения выражены гораздо слабее, чем у мужчин (особенно когда речь идет о близких возрастных группах 30-39 лет и 40-49 лет).

Кстати говоря, аналогичную закономерность обнаружила Л. Белозарова, сравнивая «паспортный» и биологический возраст мужчин и женщин: по ее данным в возрасте от 20 до 59 лет женщины стареют медленнее (Л. М. Белозерова «Сравнительная оценка методов определения биологического возраста»).

Рецепты молодости

«…я знаю средство сделать тебя молодым:
поставь на дворе два котла - один с козлиным
молоком, другой - с водой». Иван выкупался
и стал таким молодцом, что и нельзя сказать.

Русская народная сказка

Современные «молодильные рецепты», к сожалению, намного сложнее сказочных.

Взять хотя бы концепцию омоложения под названием ювенология (Г. Д. Бердышев «Эколого-генетическая теория омоложения человека»).

По замыслу автора ювенология призвана бороться не только «с глубинными, фундаментальными механизмами старения, вызванными в первую очередь супероксидным радикалом кислорода, образующимся при дыхании», но и «с добавочными, дополнительными механизмами старения, вызванными плохой водой, пищей» и другими не менее вредоносными факторами.

И главное в этой борьбе - обеспечить надежную защиту структуры и функции генов и регулирующих их деятельность клеточных мембран. А поскольку эти повреждения весьма разнообразны и «разыгрываются на многих уровнях организации живой материи», то и методы борьбы должны быть комплексные, организованные в стройную систему (то бишь «ювенологическую лестницу»).

Реальное воплощение эта «лестница» нашла в ювенатории, действующем с недавнего времени в Киеве (Г. Д. Бердышев, К. Г. Казакова, Н. М. Уланов «Лечебно-профилактическое учреждение нового типа - ювенаторий»).

Занимается лечебно-профилактическое учреждение нового типа прежде всего оздоровлением и омоложением людей с ускоренным старением, проживающих в чернобыльских зонах.

На какую ступеньку «ювенильной лестницы» «поднимется» пациент, зависит от его финансовых возможностей: ювенаторий предлагает три «уровня» омоложения - народный, элитный и суперэлитный.

Все три предлагаемые метода предусматривают замену в организме «грязной» воды на «чистую», «свободную от земного, космического и информационного загрязнения». Столь удивительными качествами, да еще и способностью «гасить» процессы фундаментального и ускоренного старения, по мнению Бердышева, обладает вода с пониженным содержанием дейтерия и трития.

Для подъема на следующие ступеньки лестницы омоложения в ход идет все: от фитопрофилактического питания с элементами сыроедения и пищевыми добавками, насыщающими организм витаминами, микро-, макро- и ультрамикроэлементами, продуктов пчелововодства, фиточаев, внешней и внутренней минерализации организма до глубокого прогревания позвоночника, криосаун, инфракрасной и финской саун, применения установки «Горный воздух», трансплантации стволовых клеток и назначения генно-инженерных препаратов - соматотропина, интерферона, мелатонина. По желанию клиента ему могут повысить репродуктивный потенциал и обучить природной косметике, «которая эффективно омолаживает кожу лица и рук, сохраняет волосы и ногти».

Москвич В. Чернилевский предложил свой способ продления молодости (В. Е. Чернилевский «Общебиологическое решение проблемы старения», В. Е. Чернилевский «Возможный способ продления жизни»).

На его взгляд, старение есть не что иное, как «снижение жизнеспособности организма вследствие замедления самообновления клеток, органов и тканей».

В течение всей жизни самообновление обеспечивается за счет системы стволовых клеток. В процессе морфогенеза до полового созревания самообновление преобладает над апоптозом - запрограммированной гибелью клеток. В этот период основная функция стволовых клеток - обеспечение роста и соматического развития организма. В последующем главная задача стволовых клеток меняется - они начинают участвовать в репродуктивной функции, одновременно продолжая восполнять гибель клеток (правда, не так активно, как раньше). В стареющем организме меняется микроокружение стволовых клеток, а вместе с ним меняются и их функции.

Скорректировать возрастные изменения и увеличить среднюю продолжительность жизни человека можно при помощи клеточной терапии (т. е. подсадки стволовых клеток). Дальнейшее продление возможно при воздействии на старение организма.

Гипобиоз, столь эффективный у животных с лабильным обменом веществ, у человека желаемого эффекта не дает: из-за особенностей терморегуляции в этом случае не происходит значительного снижения метаболизма. По мнению В. Чернилевского, снижения основного обмена (а значит, и значительного продления жизни) человека можно добиться при помощи специальных тренировок.

Хорошо известно, что прекрасным средством для этого является сон: на фоне мышечного расслабления основной обмен веществ снижается на 20%. Еще большего эффекта можно достичь тренировкой дыхания. С умением ограничивать вдох, а затем и замедлять частоту дыхания с помощью задержек дыхания и ступенчатого дыхания, постепенно приходит автоматическое замедленное дыхание. В результате на фоне существенного уменьшения потребления кислорода и выделения углекислого газа повышаются коэффициент потребления кислорода и устойчивость к гипоксии, возрастают жизнеспособность и неспецифическая резистентность организма к различным заболеваниям. В специальной литературе описаны случаи, когда при погружении тренированных людей в недельный сон в герметичной камере у некоторых из них частота дыхания снижалась в 10 раз, а сами они буквально на глазах молодели.

Учитывая все эти данные, В. Чернилевский предлагает следующий «рецепт» продления жизни: 7-8-часовой сон с автоматическим ритмом 2 дыхания в минуту на фоне полного мышечного расслабления и дозированного голодания в сочетании со специальными упражнениями и периодическим воздействием на организм гипокси-гиперкапнических газовых сред (т. е. сред, содержащих 15% кислорода и 6% углекислого газа).

Эффективность предлагаемого способа объясняется просто. Во время сна повышается секреция анаболических гормонов, что ведет к активации синтеза белка и нуклеиновых кислот, т. е. самообновлению тканей. Днем эти процессы усиливаются при помощи физических упражнений и газовых сред.

Что же касается геропротекторов - веществ, продлевающих жизнь, то здесь, по имеющимся данным не все так просто, как хотелось бы. В первую очередь это относится к антиоксидантам - β-каротину, витаминам А, Е и С (Л. К. Обухова «Экспериментальное продление жизни антиоксидантами: границы возможного»).

Давно уже не секрет, что бесконтрольное применение природных антиоксидантов может привести к пагубным последствиям. В то же время нельзя забывать и том, что их индивидуальная вариабельность в плазме крови чрезвычайно велика, а возрастные изменения выражены крайне слабо.

Однако число липопротеиновых переносчиков с возрастом уменьшается. (У старых животных, к примеру, при высоком уровне каротина в крови отмечается его недостаток в органах. ) К тому же синтетические витамины, вроде бы «идентичные натуральным», лишены столь важных компонентов как сопутствующие растительные комплексы. (А ведь именно такие комплексы являются чувствительными регуляторами антирадикальной активности. ) Использование же «ударных» доз антиоксидантов может привести к подавлению энергетически значимых реакций активных форм кислорода.

Тем не менее исследователи не прекращают поиск новых эффективных антиоксидантов-геропротекторов. Недавно, к примеру, обнаружилось, что комплексы рения с органическими лигандами, не уступают по активности природным антиоксидантам (Н. И. Штеменко «Кластерные соединения рения с органическими лигандами как регуляторы свободно-радикальных процессов»). А эллаговая кислота, выделенная учеными Национальной фармацевтической академией Украины из соплодий ольхи клейкой и серой, в доклинических исследованиях проявила себя как весьма эффективный антиоксидант и кардиопротектор (Л. В. Яковлева, И. В. Карбушева «Экспериментальное изучение возрастных особенностей влияния эллаговой кислоты на систему ПОЛ/АОС в миокарде интактных крыс»).

Впоследствии выяснились ее способности восстанавливать возникающий с возрастом дисбаланс между перекисным окислением липидов и антиоксидантной системой защиты. Фармакологические исследования эллаговой кислоты продолжаются.

Не исключено, что в ближайшем будущем арсенал геропротекторов пополнится препаратом энергизирующего типа, производным янтарной кислоты, калукцином (О. Я. Мищенко «Изучение стресспротективного действия калукцина»). Произойдет это в том случае, если для человека калукцин окажется столь же эффективным профилактическим средством, способным инициировать адаптивную метаболическую перестройку в антиоксидантной системе защиты организма. (В опытах на крысах подтверждение его антистрессовой активности уже получены.)

Не секрет, что ускорять старение может не только стресс, но и гипоксия: нарушения кислородного режима сопровождаются увеличением уровня продуктов перекисного окисления липидов и снижением активности ферментов антиоксидантной защиты в различных отделах мозга - гиппокапме, стволе и особенно в коре больших полушарий. В подобных случаях полезным может оказаться широко известный ноотроп пирацетам: по предварительным данным при дефиците кислорода его введение не только улучшает окислительно-антиоксидантный баланс, но и полностью восстанавливает нарушения памяти (Е. Т. Зленко, Т. А. Скочко-Волкова «Роль пирацетама в оптимизации окислительно-антиоксидантного баланса в головном мозге при гипоксии»).

В Институте геронтологии АМНУ церебральные нарушения при старении рекомендуют корректировать другим способом - с помощью нейрогеропротекторного препарата, состоящего из ноотропа, a-адреноблокатора, антиагрегата и антиоксидантов (И. С. Безверхая, М. У. Заика и др. «Коррекция церебральных нарушений новым комбинированным препаратом нейрогеропротекторного действия»).

Препарат этот, как показали экспериментальные исследования его токсических и специфических свойств, имеет широкий спектр фармакотерапевтического действия. Его введение улучшает способности животных к обучению и повышает их физическую работоспособность. При экспериментальной амнезии препарат проявляет антиамнестическое действие. Кроме того, он оказывает анксиолитическое действие, положительно влияет на локомоторную активность и эмоциональное состояние лабораторных животных.

Немаловажно и то, что новый комбинированный препарат малотоксичен - его постоянное введение не оказывает какого-либо негативного влияния на биохимические показатели метаболических процессов, на функции и гистоморфологическую структуру внутренних органов.

Грани старения

Многочисленное семейство теорий старения пополнилось.

С точки зрения ее создателей, сотрудников Львовского медицинского университета и в старении, и в естественной, не связанной с болезнью, смертью наследственность играет ведущую роль. Вся разница лишь в том, что естественная смерть генетически запрограммирована, а старение генетически детерминировано. Сам же процесс старения организма медленно, но неотвратимо ведет к развитию дегенеративно-дистрофических повреждений внутренних органов. Иными словами, механизм старения организма по сути сводится к механизму развития возрастных дегенеративно-дистрофических изменений различных органов коагуляционно-гипотрофического генеза (В. А. Монастирський «Коагуляціонно-гіпотрофічна теорія старіння»). Подтверждений тому много.

Две хорошо известные ферментативные системы - коагуляционную и фибринолитическую - фактически представляют собой подсистемы тромбин-плазминовой системы.

Основная функция этой сложнейшей регуляторной системы состоит в обеспечении двух процессов - биокоагуляции и биорегенерации - во всех основных средах организма - клеточной цитоплазме, крови и промежуточной соединительной ткани. За биокоагуляцию, функционирующую как коагуляционно-гипотрофический механизм, отвечает подсистема тромбина. За биорегенерацию, функционирующую как регенерационно-нормо(гипер)трофический механизм «ответственность возложена» на подсистему плазмина.

Под воздействием какого-либо болезнетворного агента коагуляционно-гипотрофический механизм из физиологического может превратиться в патофизиологический. При этом в основных средах организма меняется структура белков: в крови и промежуточной соединительной ткани фибриноген превращается в фибрин, происходит полимеризация клеточного актина, многие белки денатурируют. В результате в основных средах организма «запускается» основное патогенетическое звено так называемой коагуляционной дистрофии, т. е. возникают первичные коагуляционные повреждения со всеми признаками дегенеративных изменений. И поскольку «в работу» включаются все три звена снижения трофики - клеточное, циркуляторное и нейротрофическое, в итоге развиваются вторичные дистрофические повреждения органов.

В сущности, развитие коагуляционной дистрофии, по данным львовян, и является процессом старения, в котором события развиваются следующим образом.

С возрастом генное регулирование тромбиновой и плазминовой подсистем претерпевает изменения. Результаты не заставляют себя ждать: снижение синтеза ингибиторов тромбогенеза и активаторов плазминогенеза постепенно приводит к преобладанию биокоагуляции над биорегенерацией и, как следствие такого дисбаланса, возникает возрастная коагуляционная дистрофия.

Еще одну грань процесса старения попытались приоткрыть московские исследователи (Т. Л. Маршак, И. В. Урываева, Г. Д. Делоне, С. Т. Захидов «Возрастзависимые изменения частот аберрантных хромосом в интактной печени мышей линии SAM»).

Проводя эксперименты на мышах, склонных к ускоренному старению, они обнаружили весьма любопытную особенность: сохранение гепатоцитами интактной печени способности к пролиферации является одним из следствий высокой нестабильности генома подопытных животных.

Дальше - больше.

И у мышей, склонных к ускоренному старению, и у мышей, устойчивых к ускоренному старению, частоты спонтанных хромосомных аномалий с возрастом монотонно увеличиваются. Только у мышей первой группы темп накопления дефектных клеток почти вдвое выше.

Кстати говоря, в последние годы появилось много сообщений о мутациях, продлевающих жизнь традиционных объектов изучения - дрожжей, нематод, плодовых мушек и мышей.
Почему же нарушения функции определенных генов приводят к увеличению срока жизни и почему подобные мутации не вытеснят в природе аллель дикого типа?

Размышления над этими вопросами привели А. Халявкина и А. Яшина к парадоксальному, на первый взгляд, выводу (А. В. Халявкин, А. И. Яшин «Почему мутации, значительно увеличивающие продолжительность жизни, не распространены в природе»).

По их мнению, нельзя исключать того, что в природе из-за более адекватной работы систем организма скорость старения существенно снижается. Предположение кажется вполне логичным, но проверить его, воссоздав в неволе естественную среду обитания, практически невозможно.

Между тем мутации генов, продукты которых задействованы в регуляции физиологических и внутриклеточных систем организма, могут исказить реакцию организма на воздействие окружающей среды и изменить режим жизнедеятельности. Порой это может привести к тому, что в лабораторных условиях мутанты начнут функционировать подобно нормальным организмам в естественной среде. Другими словами, продолжительность жизни мутантов увеличится, а нормальных особей, наоборот, уменьшится в сравнении с «дикими» собратьями, поскольку активирующее воздействие сигналов нормальной среды у них идет на фоне измененных параметров регулирующих систем. Кроме того, у некоторых видов появление подобных мутаций сопровождается снижением фертильности, что, естественно, мешает распространению мутантов-долгожителей.

У людей, судя по данным эпидемиологических исследований киевских ученых, «темп старения может программироваться в раннем онтогенезе» или, проще говоря, длительность жизни во многом зависит от сезона рождения ребенка. (А. М. Вайсерма, Н. М. Кошель и др. «Влияние сезона рождения на смертность жителей г. Киева»). Причем люди, рожденные во втором квартале года, гораздо чаще погибают от несчастных случаев или кончают жизнь самоубийством. Рожденным же в четвертом квартале такая участь практически не грозит, что, по-видимому, свидетельствует о хорошей социальной адаптированности. Причем время смерти вследствие суицида и несчастного случая в определенной степени коррелировало с сезоном рождения.

Что же касается других причин смерти, то здесь картина получилась иная. При отсутствии какой-либо «сезонной» склонности к заболеваниям, была обнаружена выраженная связь между сезоном рождения и временем смерти от заболеваний, наиболее ассоциированных с возрастными процессами - болезней органов кровообращения и злокачественных новообразований.

В меньшей степени подобная зависимость прослеживалась у мужчин, умерших от инфекционных заболеваний.

Среди внутренних факторов, влияющих на продолжительность жизни, важная роль отводится скорости деления клеток и интенсивности метаболизма: у млекопитающих ускоренный обмен веществ, как и высокая скорость деления клеток в период роста, приближают время смерти. По этой причине Л. Прохоров рекомендует «больше внимания уделять препаратам, уменьшающим скорость метаболизма и скорость деления клеток» (Л. Ю. Прохоров «Продолжительность жизни, пролиферация и уровень метаболизма: причинно-следственные связи»).

Между тем в ожидании чудодейственных лекарств продлевать жизнь можно старым, испытанным способом - почаще испытывать положительные эмоции. Благо, научное подтверждение уже есть: периодическая активация опиоидных рецепторов повышает жизнеспособность стареющего организма (Н. М. Кошель, Л. В. Желтоноженко и др. «Влияние морфина на продолжительность жизни Drosophila melanogaster»).