Фенотропил. За и против.

Цирк дрессированных демонов имени Корбиниана Бродмана - Фенотропил

Ну давайте разбираться с фенотропилом.
Во первых строках хочу оговорить,- вся информация, которую представляет производитель «Валента-Фарм», включая все результаты клин.исследований,- это развесистый наукообразный вздор, где сложными словами нам рассказывают, что все цветет и пахнет, и соловьи щебечут в розовых кустах. Нейропротектор и нейропластик, блин. Вообще, «нейропротектор» это слово-маркер. Это я на кухне могу заявить в том духе, что витамин В1 обладает нейропротективным действием, потому что иначе придется в несколько абзацев объяснять что и как. Но если вы слышите это слово на полном серьезе в инструкции по применению или в клиническом исследовании,- значит вас разводят втемную. Это подходит для рекламы шампуня с коэнзимом Q10, но для отчета по лекарственному препарату это позорище. Впрочем, Минздрав скушал и ладно. Во всяком случае, нам это не подходит. 
К кому еще можно обратиться? Нигде за пределами РФ, а если быть точным,- нигде за пределами Щелковского витаминного завода,- фенотропил не синтезируется. В PubMed обращаться бесполезно, они ничего внятного не скажут, по причине того, что не знают про такого. К отечественной академической науке тоже обращаться бесполезно, ничего внятного они не скажут, по причине, кхм, в общем, не скажут они ничего. Придется разбираться самим.

Смотрим химическую формулу фенотропила. По составу это фенильное кольцо, к которому приварили молекулу пирацетама (он же ноотропил). Известно, что фенотропил произошел от фенибута, и был изобретен в одном и том же НИИ. Видимо, им было любопытно, что будет, если скрестить фенибут с пирацетамом. Фенибут по хим.формуле относится к фенэтиламинам. Кроме фенибута в этой группе находится дофамин,- один из самых прекрасных и любимых нейромедиаторов. А еще,- не столь прекрасные, но тоже любимые многими амфетамин, метамфетамин, МДМА, кокаин и множество других. Полным списком можно полюбоваться вот тутhttp://en.wikipedia.org/wiki/Template:Amphetamines
Я это себе так представляю. Когда в 50- 60х стало окончательно ясно, что старик амфетамин,- штука конечно хорошая, но граждане слишком уж с воодушевлением к нему относятся, стали искать что-то с мордой попроще. Был метилфенидат, который продавался в СССР до конца 60х, и продается поныне в US как Ritalin, был сиднокарб. И был фенибут, но он оказался слишком уж вялый, и решили, видимо, улучшить породу пирацетамом. 

Тут хочу сделать необязательно, но интересное отступление. Фенэтиламины,- это группа с дофамином. Триптамины это серотонин. Фенэтиламинов и триптаминов существует неимоверное множество соединений, и в огромной массе своей они имеют психоактивное действие, самых разнообразных направлений. Серотониновых рецепторов 7 типов, 13 вариантов, нас интересует 5НТ-2а. Полным сродством к нему обладает DOI, TCB-2, Bromo-DragonFLY и 2C-семейство. Все поголовно галлюциногены, один другого свирепей. Например, DOI вдвое жестче LSD, действует около 30 часов с 12-часовым пиком, спать нельзя, отвлекаться на посторонние вещи нельзя, сиди наслаждайся. Вот что значит быть на короткой ноге с нужными акцепторами. Дофаминовых рецепторов 2 семейства, 5 типов, у каждого свои варианты. Нас интересует D2R- рецептор, на который действует амфетамин. Там все несколько сложнее, потому как в эффекте чистых стимуляторов еще участвуют VMAT2 и DAT - транспортные системы, но для простоты понимания давайте округлим, и оставим только дофаминовый рецептор. То есть у нас 2 кнопки. Нажимаем на одну,- крыша съезжает, нажимаем на другую- крыша взлетает. Можно комбинировать. А еще есть семейства катехоламиновых, опиатных и ГАМК-рецепторов. Что мы в итоге имеем? Вперед-назад, стрейф, прыжок и приседание. Все просто. 
Понимаете, нет проблемы сделать вещество, разовая доза которого на 12 часов превратит ваш мозг в радужную бутылку Клейна на реактивном ходу. Нет проблем создать вещество, которое быстро и надежно остановит вам дыхательный центр. Нет проблем с веществом, которое пройдет организм насквозь, никого не тронув. А вот создать вещество, которое делает что-то хорошее, но не так чтобы очень хорошо, а чуть-чуть, и при этом желательно, чтобы плохого вовсе не делало,- вот это настоящая проблема. 

Это была химия. Теперь жизнь. 
Фенотропил препарат популярный, его кушают мальчики и девочки, гопники и хипстеры, клаберы и офисный планктон. Они делятся своими переживаниями по форумам. Сотни и тысячи отзывов. Если этот смысловой белый шум прогнать через фильтры наших клинических представлений, мы можем составить достаточно корректное и адекватное представление. 
Препарат оказывает стимулирующий эффект, ускоряет психические реакции, дает приподнятое настроение, улучшает память, однако только в пределах кратковременного запоминания, потом все так же быстро забывается. Также дает физическое оживление, оживляет мимику и жестикуляцию, вызывает обострение и недержание аффекта, беспокойство, раздражительность, ажитацию, эмоциональную лабильность, оказывает сексуально растормаживающее действие, повышает либидо. Снижает критику и повышает конфликтность. На длительном приеме и/или при передозировках в итоге перестает действовать, в рамках синдрома отмены может проявиться психическое истощение, апатия, болезненная и/или раздражительная слабость, подавленность, ангедония, нарушения сна, трудности с концентрацией и запоминанием. Ничего не напоминает, а?

Вопрос. Если нечто произошло от амфетамина, по химсоставу относится к амфетаминовому ряду, имеет клинические проявления как амфетамин, осложнения, побочки и последействие как амефтамин, значит это что? Товарищ сержант, это нейропротектор! Ага, нейропротектор у нас на кармане, а в пакете у нас смесь восточных специй, а инсулиновый шприц мы купили, потому что дедушка-диабетик, а идем мы на почту письмо отослать, вот, пожалуйста, и марочку заранее приобрели. В жизни не слышал ничего более убедительного.

Я уверен, что это банальнейший, обычный, без затей стимулятор амфетаминового ряда. Он совершенно ровно и гладко укладывается в общий ряд. Да, самый слабый, с самым размытым действием, насколько это возможно. Да, с низким сродством к рецепторам и слабой потентностью к системами дофаминового транспорта. Самый младшенький в семье. Над ним риталин, на риталином аддералл, и дальше вверх до самых высот. Так что если вы хотите почитать настоящую инструкцию к фенотропилу, а не тот спам, который производитель в коробку сует, почитайте инструкцию к риталину и поделите на два.
Если я это вычислил, изучая препарат в общей сложности часов 5, и пользуясь только интернетом, то почему этого не знают фармакологи, которые занимались фенотропилом 30 лет и в распоряжении имели всю аналитическую мощь химлабораторий? Я думаю, они знают получше моего. Но по-человечески, людей можно понять. Ну представьте, вы стучитесь во врата Мордора в двери Росздравнадзора, и сообщаете им, что такие дела, парни, - мы тут придумали амфетамин, но вы не подумайте чего, он добрый и ручной, хотим как безрецептурное средство продавать, давайте лицензироваться. А в Росздравнадзоре, они ж там по вопросам аддиктивного потенциала абсолютные параноики, они сначала стреляют, и даже потом не спрашивают кто пришел и почему. Они дослушают тираду до слова «амфетамин» и начнут палить со всех стволов. И их, в свою очередь, тоже можно понять. Трудно не стать параноиком, когда ты ведаешь веществами в стране, где население обожает пить стеклоомывающие жидкости и из невиннейшего плацебо-подобного коаксила способно сварганить какую-то чорную безжалостную погибель. 

Можно ли пользоваться фенотропилом? Ну почему нет? Стимулятор и стимулятор. Тихий, добрый. Ну, как сказать «добрый», они не бывают добрые, просто он такой маленький и зубки такие крохотные, что много он от вас отъесть не сможет. Терапевтическое окно огромное, сколько его надо сожрать для получения опьяняющего эффекта,- я даже не знаю, по моему проще за те же деньги обычного наркотика купить. Прямым токсическим действием не обладает. Вообще, надо сказать,- прямым токсическим действием обладает только табак и кофе. Еще у алкоголя есть токсичный меаболит ацетальдегид. Все. Амфетамины и кокаин, галлюциногены, опиаты, каннабиноиды,- никто из них напрямую ничего вам не ломает. Все, что с вами происходит плохого от наркотиков,- это оплата передозировок и злоупотребления. А также последствия образа жизни церебрального банкрота, который вы вынуждены будете вести, после того как организм погасит об вас квитанции по нейромедиаторному кредиту с набежавшими процентами и штрафными санкциями за неуплату. 
Можно есть фенотропил по 100мг, эффект будет слабовыражен либо вовсе незаметен, но и последствий никаких не будет. Можно есть фенотропил по 200-400мг, эффект будет довольно явственен, но за пару месяцев вы спалите себе рецепторы, и пока новые не отрастут, у вас будет сложный период в жизни. Можно сразу жахнуть верхнюю допустимую дозу или выше, это 7-10 таблеток, но потом, ребята, чтобы без обид, ок? Нет, не помрете. Нет, в реанимацию не загремите. Но я, как неофициальный представитель ваших дофаминовых и серотониновых рецепторов, торжественно заявляю,- потом чур не жаловаться, вас предупредили. 

Препарат в производстве простейший, себестоимость у него копеечная. Можно продавать по 800 рублей упаковку, как сейчас, а можно по 80, и все равно быть в плюсе. Полагаю, по мере роста спроса, все прочие производители положат на лицензию и начнут производить его вагонами. Я уверен, что любой толковый химик без особых проблем сможет сделать из него что-нибудь развеселое. До сих пор этого не происходит по причины высокой исходной цены, грамм/градус/рубль соотношение не способствует. Но когда он станет на рынке не 800, а, скажем, 200 рублей/30 таблеток, мы узнаем про него много нового. И тогда его запретят. 
И населению снова потребуется какой-нибудь легальный стимулятор. И, знамо дело, отзывчивая большая фарма пойдет на встречу пожеланиям трудящихся. И будет новый день. И колесо жизни опять провернется. Потому что любовь не имеет границ. 
На такой вот оптимистичной ноте.

UPD На фоне бурного обсуждения поступило множество отзывов и критических замечаний разной степени полезности. Если откинуть незначимое и оставить важное, то вырисовывается следующее:
По всей видимости, изначально были переоценены частота и масштаб проявлений синдрома отмены. Скорее всего, его наличие нетипично для обычно применяемых дозировок (100-200-400мг). В верхних границах этих пределов четко прослеживается тенденция к росту толерантности, однако это также не является высоко вероятной ситуацией. Было бы интересно проанализировать поведение препарата в максимальных допустимых границах (500-700мг), однако для этого на сегодняшний момент недостаточно наблюдений.

http://stelazin.livejournal.com/90201.html

 

 

   Ну что ж, как сказал популярный блогер, люди - это изначально падальщики. Будет весьма символично подтвердить эту гипотезу в первый день нового года на своём собственном примере.
   Речь наконец-то-таки (правильно написал?) пойдёт о том, к чему я питаю непреодолимую, но не находящую удовлетворения страсть, - о лекарствах. А подобрал я эту тему, копаясь в гнилом мясе топе. Некто stelazin то ли по негласной просьбе трудящихся, то ли по собственной прихоти захотел черкануть пару слов о таком, не побоюсь этого слова,  ноотропном  препарате как фенотропил.
   На оснований неких предположений, и проведя целых 5 (!!!) часов в интернете, многоуважаемый stelazin сделал очень интересный и сногсшибательный вывод о том, что фенотропил - это, оказывается, аналог амфетаминов! Вывод этот был сделан путём некого жонглирования химическими формулами и наблюдением за клиническими эффектами препарата (stelazin - психиатр).
   Ну что ж, я тоже провёл целых 5 (!!!) лет в стенах химфака одного богоугодного заведения, постигая премудрости органического синтеза и биологически активных гетероциклических соединений, а также всякой лабуды под названием прикладная стереохимия. И по сему в день, когда ваши слегка затуманенные слезами радости от наступившего нового года глаза только-только открылись, гряну шустрыми пальцами бодрого полутрезвенника по клавиатуре химической мысли и произведу на свет очередной опус, посвящённый медицинской химии для тех, кто, как и я, не спит в этот славный погожий денёк!
   
   Итак, немного о зле, т.е. об амфетаминах. Простите, если придётся упрощать.
   Амфетамины - это название класса психотропных наркотических веществ, которые являются в общем случае производными α-метилфенилэтиламина, достаточно простенькой структуры, в которой, однако, много коварства.
   Принцип действия амфетаминов я, как химик, могу внятно отследить только на молекулярном уровне. Несмотря на то, что амфетамин и его аналоги весьма сходны по химической структуре с веществами, которые передают сигналы в нервной системе от одного нейрона к другому (их называют нейромедиаторами или нейротрансмитерами), напрямую с дофаминовыми, серотониновыми и норадреналиновымирецепторами амфетамины не связываются, так как их структурное сходство недостаточно (отсутствуют гидроксильные группы в фенильном кольце).

   Немножно о передаче нервного импульса.
   Нейромедиаторы хранятся в нейронах в маленьких пузырьках - органеллах, которые называются "везикулы". Когда везикула разрывается, нейромедиатор устремляется в синаптическую щель и попадает на постсинаптический нейрон, где связывается с соответствующим рецептором. В результате такого связывания в постсинаптическом нейроне происходят соответствующие изменения, суть которых сложна, чтобы я мог их внятно объяснить, но нас сейчас она мало волнует.

Поведение нейромедиатора в синапсе. Источник: кликнуть с изменениями.

   Интересна последующая судьба нейромедиатора. Его молекулы "собираются", т.е. посредством так называемого обратного захватаснова попадают в нейрон, который их высвободил - ну не пропадать же добру! В прочем, некоторое количество нейромедиатора разрушается ферментами, часть которых называется моноаминоксидазами.
   Если говорить очень просто, то эффект амфетаминов определяется их способностью:
а) вытеснять нейромедиаторы из везикул в синаптическую щель;
б) препятствовать их обратному захвату и транспорту в везикулы;
в) ингибировать, т.е. останавливать работу моноаминоксидаз.
   Таким образом, строго нормируемый в обычных условиях поток нейротрнасмиттеров под действием амфетаминов нарушается, и наблюдается то, что ёмко я могу охарактеризовать так: "плотину прорвало".
   То действие на психику и поведение, которые оказывают амфетамины с разными особенностями химической структуры, определяются с большего (но это моё ИМХО) тем, метаболизм какого нейромедиатора они нарушают в большей мере - норадреналина, серотонина или дофамина.
   Теперь изучаем мясо исходники.
   1. "Известно, что фенотропил произошел от фенибута, и был изобретен в одном и том же НИИ."
   Вообще-то ход истории установить порой нелегко. Так как подобного рода препараты включались в аптечки космонавтов, сомневаюсь, чтомудрые акамемики ходили по коридорам соответствующих НИИ с вывесками "Это я убил Кеннеди!" "Это я изобрёл фенибут!".
   Итак, фенибут. Утверждается, что специально был синтезирован в качестве производного ГАМК как вещество, проникающее черезгематоэнцефалический барьер Перекалиным и Зобачёвой в мохнатом 1959 году.
   Поясню. ГАМК - γ-аминомасляная кислота, тоже относится к нейромедиатором. Гематоэнцефалический барьер - это анатомическое образование, которое не позволяет бякам проникать из крови в мозг. Введение большой и неполярной группировки в полярную молекулу ГАМК позволят веществу всё же в мозг проникнуть. Перекалин (кстати, автор учебника по органической химии) творил в Ленинградском педагогическом институте имени Герцена, впоследствии лекарство изучалось в Институте экспериментальной медицины АМН СССР в том же Ленинграде.

   Пирацетам - это буржуйская молекула, синтезирована бельгийцами в 1963 году.
   Теперь самое интересное - фенотропил, он же карфедон. Существует авторское свидетельство СССР № 797219, которое описывает этот препарат. И действительно, среди авторов этого свидетельства (к сожалению, год его я установить не могу) значатся те же Перекалин и Зобачёва. Однако прежде чем продолжить рассказывать о самом интересном, обратимся ко второму тезису.

   2. "Видимо, им было любопытно, что будет, если скрестить фенибут с пирацетамом." "И был фенибут, но он оказался слишком уж вялый, и решили, видимо, улучшить породу пирацетамом."
   Логика органического синтеза и медицинской химии диктует нам совсем другой подход, который, кстати, в своей публикации озвучила и мама препарата - мадам Зобачёва. Исходной молекулой для модификации (или, если угодно stelazin, потенцирования) своего действия с целью создания фенотропила был не фенибут, а пирацетам: он более близок к фенотропилу химически, это видно невооружённым глазом. И логика здесь прослеживается точно такая же, какой пользовались при синтезе фенибута: за счёт введения неполярного заместителя усилить проникновение препарата через гематоэнцефалический барьер.
   Во-вторых, обратимся к названию авторского свидетельства № 797219: "N-карбамоилметил-4-фенил-пирролидон, обладающий гипотензивной активностью". Таким образом, изначально никто не задумывал делать из фенотропила амфетамин. Препарат зарекомендовал себя как мягкое гипотензивное, т.е. снижающее давление средство, которое, правда, в отличие от многих других, проявляло психостимулирующий, а не седативный эффект.
   И лишь гораздо позже, по моим оценкам в конце 70-ых, начале 80-ых у карфедона было найдено потенциально пригодное в клинике психотропное действие. А заявка на патент для использования его в качестве ноотропа был подана и вовсе в 1990 году.
   3. "Нас интересует D2R- рецептор, на который действует амфетамин."
   Вообще-то амфетамины - это КОСВЕННЫЕ дофаминомиметики, т.е. вещества имитирующие действие дофамина. Как я уже говорил, за рецепторы они зацепиться не могут, так как содержат всего одну полярную группу - аминогруппу, а этого для связывания с рецептором маловато! Механизм их действия заключается в том, что амфетамины делают всё возможное, чтобы на D2-рецептор как можно дольше действовал сам дофамин! Ставим дяде минус.
   Замечу, что автор то ли сознательно, то ли по незнанию красной линией гнёт следующую цепочку: амфетамины это фенилэтиламины, фенибут - это фенилэтиламин, фенотропил произошёл от фенибута, значит, он тоже амфетамин.
   Даже если предположить, что фенотропил произошёл от фенибута (хотя на самом деле он произошёл от пирацетама), то сравнение химических формул позволяет сделать вывод о том, что фенотропил имеет с фенилэтиламинами очень мало общего. Хотя бы потому, что не является амином. Аминогруппы в фенотропиле находятся рядом с карбонильной группой, т.е. фенотропил является амидом, но никак не амином. Электронная плотность на атомах азота в нём значительно ниже, чем на атомах азота в соединениях амфетаминового ряда, поэтому они будут действовать на один и тот же рецептор по-разному.

   4. "Фенотропил препарат популярный, его кушают мальчики и девочки, гопники и хипстеры, клаберы и офисный планктон. Они делятся своими переживаниями по форумам. Сотни и тысячи отзывов. Если этот смысловой белый шум прогнать через фильтры наших клинических представлений, мы можем составить достаточно корректное и адекватное представление.
   Препарат оказывает стимулирующий эффект, ускоряет психические реакции, дает приподнятое настроение, улучшает память, однако только в пределах кратковременного запоминания, потом все так же быстро забывается. Также дает физическое оживление, оживляет мимику и жестикуляцию, вызывает обострение и недержание аффекта, беспокойство, раздражительность, ажитацию, эмоциональную лабильность, оказывает сексуально растормаживающее действие, повышает либидо. Снижает критику и повышает конфликтность. На длительном приеме и/или при передозировках в итоге перестает действовать, в рамках синдрома отмены может проявиться психическое истощение, апатия, болезненная и/или раздражительная слабость, подавленность, ангедония, нарушения сна, трудности с концентрацией и запоминанием."
   "Вопрос. Если нечто произошло от амфетамина, по химсоставу относится к амфетаминовому ряду, имеет клинические проявления как амфетамин, осложнения, побочки и последействие как амефтамин, значит это что?"
   Самый трудный тезис для критики, так как я не являюсь врачом и тем более психиатром, и потому не могу знать, каковы же проявления действия фенотропила и сравнимы ли они с проявлениями действия амфетамина.
   Но вот кое-что в тираде уважаемого stelazin настораживает. Вроде он психиатр, а черпает информацию из форумов. Да, сотни и тысячи отзывов. Да, хипстеры и клаберы. Я, к сожалению, не принадлежу к партии клаберов, но что-то мне подсказывает, что на эффект фенотропила могут наложиться эффекты других препаратов, которыми некоторые клаберы не брезгуют, не правда ли? Да и вообще, мало ли что они там курят?
   Далее, как показывает википедия практика, амфетамины, как сборный класс соединений, обладают тремя разными эффектами:психостимулирующим (повышение умственной работоспособности), галлюциногенным и эмпатогенным (появляется любовь к близким). Судя по всему, эффект определяется химическим строением препарата, которое, в свою очередь, определяет, в метаболизм какого из нейромедиаторов происходит вмешательство. В связи с этим как минимум некорректно говорить о близости эффектов амфетаминов и фенотропила. Верен лишь вывод о схожем с амфетаминовым психостимулирующем действии фенотропила. К тому же я не поленился и прочитал осмысленные, точнее развёрнутые комментарии тех людей, которые принимали фенотропил. Отмечены позитивные моменты при дозах 100-200 мг (пример), хотя были те, кто не умер и не подсел и при дозах более 500 мг (пример).
   stelazin подчёркивает некий уникальный характер фенотропила, не присущий иным рацетамам, т.е. производным пирролидона. Так ли это? Ответ на этот вопрос важен вот с какой точки зрения. Если фенотропил уникален, тогда действительно добавление фенильной группы имело принципиальное значение и позволяет говорить о неком специфическом действии на те или иные рецепторы. Если же действие фенотропила не выбивается из ряда других аналогов, то можно с большей вероятностью говорить о том, что фенильная группа улучшила лишь фармакокинетические характеристики препарата, т.е. его проницаемость для гематоэнцефалического барьера.
   С этой точки зрения было бы весьма любопытно изучить эффекты других производных фенилпирацетама, в которых фенильный заместитель находится не в положении 4, а в положении 3 или 5. Фенильная группа по-прежнему бы улучшала фармакокинетику препарата, способствуя прохождению через гематоэнцефалический барьер, но сходство с амфетаминами было бы потеряно окончательно. Интересно в этом плане сравнить активность изомеров фенибута.

   У меня есть своя, правда, неподтверждаемая доступной мне литературой гипотеза, почему всё-таки фенотропил может давать эффекты, сходные с таковыми психостимулирующих амфетаминов. Но это вовсе не значит, что чОрные химики и чОрные фармакологи хотели выпустить нечто вкусненькое, амфетаминоподобное и почти безрецептурное.
   Несмотря на то, что фенилпирацетам не подвергается в организме метаболизму, некоторая "малоуловимая" его часть всё же можетгидролизоваться по той самой амидной связи, которая выделена красным на выше приведённом рисунке. В результате гидролиза обнажается аминогруппа, т.е. амид превращается в амин, причем фенилэтиламин - ближайший родственник фенибута и прочих амфетаминов с психостимулирующим действием.

   Есть и вторая возможная причина, которая подтверждается данными литературы. Вполне возможно, что эффект фенатропила, как и других рацетамов, опосредован так названиемыми AMPA-рецепторами, коих в мозгу существует великое множество.

http://superhimik.livejournal.com/87384.html