Рецептор для сперматозоида

[6 декабря, 2008 г.] Новая жизнь начинается с оплодотворения - слияния мужской и женской половых клеток. Это слияние происходит не само собой: ооцит покрывает гликопротеиновый слой, называемый  zona pellucida , который не только «захватывает» сперматозоид, но и предотвращает множественные слияния, а также межвидовое оплодотворение. Учёные из Стокгольма определили пространственное строение консервативного домена одного из белков, образующих филаменты  zona pellucida , - ZP3, служащего рецептором для «захвата» сперматозоида. Эти данные, впервые позволившие на молекулярном уровне взглянуть на строение оболочки яйцеклетки, могут быть использованы в репродуктивной медицине, а также дать ключ к пониманию многих болезней, связанных с внеклеточными белкáми, также содержащих домен ZP-N. версия для печати обсуждение (0)
Яйцеклетка млекопитающих покрыта довольно толстым слоем гликопротеинов ( zona pellucida ), образующих сложную сеть филаментов, служащую для «захвата» сперматозоида и слияния его мембраны с мембраной яйцеклетки (см. рис. 1). У мыши эта оболочка состоит из трёх белков, называемых ZP1, ZP2 и ZP3 (как акроним от латинского названия оболочки яйцеклетки), два последних из которых отвечают за рецепцию сперматозоида в процессе оплодотворения. Каждый из этих белков, а также родственные белк и  амфибий, рептилий, рыб и птиц, содержит консервативный  ZP-домен , встречающийся, кроме того, в сотнях внеклеточных белков (не связанных с оплодотворением) практически всех многоклеточных организмов. Мутации в ZP-домене приводят к бесплодию или тяжёлым врождённым порокам.   Рисунок 1. Белк и  оболочки яйцеклетки мыши.  А.  Яйцеклетка и сперматозоид мыши в процессе оплодотворения.  Б. Zona pellucida  ооцита мыши состоит из трёх белков: ZP1, ZP2 и ZP3. Каждый из этих белков содержит ZP-домен, состоящий из одного или нескольких ZP-N поддоменов (красные) и ZP-C поддомена (синий). Кроме того, в ZP1 содержится  трилистниковый  ( trefoil ) домен (жёлтый). Учёные из Медицинского университета в Швеции докладывают о расшифровке структуры ZP-N домена ZP3 [1]. Рисунок из [2]. Эти белк и  отличаются способностью к спонтанной полимеризации (что и позволяет им образовывать оболочку клетки), и подвергаются посттрансляционным модификациям (таким как множественное гликозилирование). Из-за такого сложного устройства долгое время никому не удавалось получить структуру ни одного из этих белков, но теперь исследователи из Медицинского университета в Швеции ( Karolinska Institutet ) сообщают о том, что они «решили» структуру консервативного ZP-N домена белкá ZP3 мыши [1]. Домен размером около 260 аминокислотных остатков содержит четыре консервативных дисульфидных мостика и состоит из восьми β-тяжей, уложенных в два слоя наподобие «сэндвича» (см. рис. 2). Хотя структура ZP-N домена напоминает иммуноглобулиновый тип укладки ( фолд ), гомологии эти белк и  не имеют и в целом слишком сильно различаются, чтобы можно было утверждать, что ZP-N представляет собой новый тип фолда, и что из-за этого его структура не могла быть предсказана на основе гомологии с каким-либо другим белком. (См.:  «Торжество компьютерных методов: предсказание строения белков»  [3].)   Рисунок 2. Структура ZP-N домена мышиного ZP3.  А.  Общий мотив трёхмерной укладки, напоминающий иммуноглобулиновый фолд. Образующие структуру β-тяжи пронумерованы (A-E, E’, F и G), консервативные дисульфидные связи показаны серым.  Б. Схема топологии белкá. β-тяжи показаны треугольниками, две присутствующие в структуре короткие α-спирали - кругами.  Рисунок из [1].   Рисунок из [1]. Несмотря на все различия с иммуноглобулиновым фолдом, домен ZP-N, как и иммуноглобулины, участвует в межмолекулярных взаимодействиях: учёные идентифицировали два консервативных остатка тирозина, отвечающих за полимеризацию белков, содержащих ZP-домен. Способность белков ZP к полимеризации является ключевой для образования  zona pellucida : ZP3 и ZP2 формируют длинные фибриллы, соединяющиеся между собой при помощи ZP1. Было обнаружено, что только белк и , напрямую участвующие в процессе оплодотворения, могут содержать несколько копий ZP-N домена (см. рис. 1 б ). Шведские учёные предлагают также модель строения ZP2, согласно которой последовательные домены образуют «столбики», взаимодействию между которыми приписывают компактизацию и деградацию оболочки ооцита после оплодотворения, что предотвращает множественные слияния яйцеклетки со сперматозоидами. Кроме того, обнаружилось, что копииZP-N белка ZP2 необычайно сильно отличаются по последовательности даже в очень близких видах, и этому открытию приписывают роль половой специализации, предотвращающей возможность межвидовых скрещиваний. Точный механизм связывания сперматозоида с белкáми ZP3 и ZP2, а также причина видовой специализации  яйцеклетка-сперматозоид  пока не понятны, но существует предположение, что первичное связывание осуществляет ZP3, а последующее «закрепление» идёт с участием ZP2 и его повторяющихся ZP-N доменов. Чтобы понять всё это лучше, как всегда, требуются дополнительные исследования: только будущие структуры целого ZP-домена разных белков позволят окончательно разобраться в деталях. По материалам рубрики News & Views Nature [2]. Литература Monné M., Han L., Schwend T., Burendahl S., Jovine L. (2008). Crystal structure of the ZP-N domain of ZP3 reveals the core fold of animal egg coats. Nature 456, 653-657 (в интернете); Wassarman P.M. (2008). Fertilization: Welcome to the fold. Nature 456, 586-587 (в интернете); биомолекула: «Торжество компьютерных методов: предсказание строения белков». Автор: Чугунов Антон.