Перспективы применения мелатонина в клинической практике

В настоящее время во многих странах выпускаются препараты мелатонина, которые зарегистрированы или в качестве лекарств, или как БАД (биологически активные добавки). В мировой медицинской практике уже накоплен некоторый опыт применения мелатонина при лечении различных заболеваний. На территории РФ зарегистрирован только один лекарственный препарат мелатонина - Мелаксен^®("Unipharm, Inc.", США), проведены многочисленные клинические исследования, подтверждающие его эффективность в различных областях медицины.

Нарушения сна и десинхроноз путешественников

На сегодняшний день получены определенные доказательства влияния мелатонина на улучшение адаптации при смене часовых поясов (уровень А) и нормализацию сна при инсомнических нарушениях у людей различных возрастных групп (уровень В).

В отношении трансмеридианных перелетов, когда резкая смена часовых поясов сопровождается развитием десинхроноза, в отношении профилактического приема мелатонина с целью устранения десинхроноза разработан ряд конкретных рекомендаций.

Снотворным действие мелатонина можно назвать только условно: он обеспечивает мягкий седативный эффект, способствует общему расслаблению, снижению реактивности в ответ на внешние раздражители, что приводит к плавному засыпанию. Образно говоря, мелатонин открывает "ворота сна" (В.М. Ковальзон, А.М. Вейн, 2004). Седативно-снотворная активность мелатонина сравнима с эффектом бензодиазепиновых препаратов, однако рациональная доза мелатонина на 2 порядка ниже, и он свободен от многочисленных побочных эффектов традиционных синтетических снотворных и успокаивающих средств.

Эффективность, безопасность и хорошая переносимость препарата Мелаксен^® у больных с нарушениями сна были продемонстрированы в ряде исследований на базе ведущих российских неврологических клиник, в том числе, Центра сомнологических исследований (Вейн А. М., Левин Я. И., 1997) и кафедры нервных болезней ММА им. И. М. Сеченова, (Яхно Н.Н., 1997). Суммарно в результате исследований было установлено, что у больных инсомнией прием препарата Мелаксен^® в дозировке 3-4,5 мг однократно на ночь улучшает ночной сон - ускоряет засыпание, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения. Кроме того, эти исследования показали, что помимо нормализующего влияния на сон, Мелаксен^®оказывает положительное действие на интеллектуально-мнестические функции и эмоционально-личностную сферу (таблица 7).

Улучшение в эмоционально-личностной сфере и со стороны интеллектуально-мнестческих функций у больных инсомнией на фоне терапии мелаксеном выражалось в снижении эмоциональной лабильности и тревожности, улучшении настроения, повышении ясности сознания, улучшения памяти на текущие события, уменьшении чувства усталости, повышении социальной активности и контактности. Исследования, проведенные в Федеральном Центре сомнологических исследований, также показали эффективность терапии Мелаксеном^® у больных с острым нарушением мозгового кровообращения. Было пролечено 15 больных в острейшем периоде инсульта (из них 12 с ишемическим инсультом) и инсомнией с инверсией цикла сна (с бодрствованием в ночное время и сонливостью в дневное). Пациенты на фоне базовой терапии получали Мелаксен^® по 3 мг за 30 минут до сна на ночь в течение 14 дней. В результате исследования было установлено, что на фоне терапии Мелаксеном^® по данным анкет улучшается качество сна, увеличивается суммарная балльная оценка ночного сна и исчезает дневная сонливость, по данным полисомнографии увеличивается длительность сна, сокращается время засыпания, уменьшается количество пробуждений из сна. Кроме того, исследование показало, что Мелаксен^® хорошо сочетается с другими лекарственными препаратами. Исследователи делают вывод, что Мелаксен^® является препаратом выбора для лечений нарушений сна у больных с нарушением мозгового кровообращения.

Сердечно-сосудистая патология: артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца

Специфические рецепторы к мелатонину есть в гладкомышечных клетках и эндотелии кровеносных сосудов. Мелатонин ингибирует агрегацию тромбоцитов, обеспечивает кардиопротекторный эффект при реперфузии (восстановление кровообращения в коронарных сосудах после операций на "сухом" сердце).

В настоящее время бесспорным является нарушение временной организации гемодинамики, проявляющееся феноменом внутреннего и внешнего десинхроноза циркадианных и циркасептанных ритмов показателей гемодинамики, у больных артериальной гипертонией (АГ). При применении препаратов мелатонина больными эссенциальной гипертонией отмечается эффект снижения уровня диастолического артериального давления в среднем на 30 мм рт. ст. Подобный эффект, но выраженный гораздо меньше, наблюдается и у здоровых добровольцев. Очевидно, что фармакологическое действие мелатонина напрямую зависит от исходного тонуса сосудов.

Рассматривается ряд гипотез по механизму гипотензивного действия мелатонина. Мелатонин, благодаря синхронизирующим свойствам, способен ликвидировать рассогласование циркадианных ритмов. Во-вторых, у ряда больных АГ имеет место гиперреактивность гипофиз-адреналовой системы, функцию которой ограничивает мелатонин. Кроме того, мелатонин активирует дофаминэргические и ГАМК - эргические механизмы, возможно ослабленные при АГ. В-третьих, в развитии АГ играет роль снижение продукции ПГЕ2 и других депрессоров. А мелатонин обладает свойством стимулировать синтез ПГЕ2, простациклина. И, наконец, мелатонин контролирует активность Са²⁺ каналов, нарушение деятельности которых считается одним из ключевых моментов патогенеза АГ.

Немногочисленные клинические исследования были посвящены изучению уровня мелатонина у больных ИБС. Эти исследования свидетельствуют: у больных со стенокардией ночная продукция мелатонина значительно снижена. Причем, чем тяжелее форма ИБС, тем ниже уровень мелатонина. Особенно низок уровень мелатонина у больных с высоким риском возникновения инфаркта миокарда и летального исхода. Giroffi L. с соавт. (2000) изучали уровень мелатонина в моче у больных ишемической болезнью сердца в сравнении со здоровыми лицами. Результаты исследования показали, что больные с ИБС имеют низкую продукцию мелатонина, по сравнению со здоровыми лицами. Кроме этого, уровень мелатонина был ниже в группе с нестабильной стенокардией, т.е. чем выше риск возникновения инфаркта миокарда, тем ниже уровень мелатонина в моче. Другие исследования также свидетельствуют о снижении уровня мелатонина до низких цифр при состоянии, близком к развитию инфаркта миокарда. Авторы определяли уровень мелатонина в моче в ночное время у больных с ангиографически подтверждённой коронарной болезнью, а также исследовали эффект бета-адреноблокаторов (БАБ) на уровень мелатонина. При этом учитывали, что большинство пациентов получают БАБ и имеются работы, указывающие на снижение уровня мелатонина под влиянием БАБ. Закотник и соавт., (1999) показали, что продукция мелатонина у больных ИБС уменьшается, однако, как утверждают эти исследователи, снижение мелатонина может быть предрасполагающим фактором для возникновения ИБС, или ИБС сама по себе способствует уменьшению синтеза мелатонина. Вместе с тем, этот вопрос остаётся дискутабельным.

Мелаксен^® в лечении артериальной гипертензии.

Российскими исследователями З.М.Заславской и соавт. в течение ряда лет проводились исследования, посвященные изучению эффективности мелатонина в виде монотерапии и в комплексном лечении мелатонином с антигипертензивными и антиангинальными препаратами у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца.

У обследуемых лиц с артериальной гипертонией отсутствовала суточная ритмичность ряда исследованных параметров гемодинамики (ДАД, ЧСС, ДП), обращал на себя внимание сдвиг средних акрофаз САД и АД ср. на ночные часы. Эти данные указывали на нарушение временной организации кровообращения с явлениями внутреннего и внешнего десинхроноза у обследуемых лиц. Мелаксен^® в дозе 3 мг назначали данным пациентам однократно в сутки в 22.00. До и после 10-дневного курса терапии мелатонином изучали суточный профиль артериального давления (АД), числа сердечных сокращений (ЧСС), двойного произведения (ДП), параметры центральной гемодинамики. В результате исследования было установлено, что среднесуточный уровень систолического артериального давления (САД) под влиянием лечения снизился от 161.4±7.9 до 1 35.02±5.9 мм рт.ст., диастолического артериального давления (ДАД) снизился с 90.1±6.6 до 76.1±5.5 мм рт.ст. (р<0,05). Среднее артериальное давление (АД ср.) снизилось со 112.6±6.9 до 95.7±4.4 мм рт.ст. (р<0.05). ЧСС уменьшилось с 71.5±3.3 до 63.4±4.7 ударов в 1 минуту (р<0.05). Общее периферическое сопротивление сосудов статистически достоверно снизилось с 1845.5±196.5 до 1477.9±111.2 дин/сек/см-5 (р<0.05). Удельное периферическое сопротивление сосудов (УПСС) имело тенденцию к снижению. Работа сердца (А) уменьшилась с 0.12±0.003 до 0.105±0.004 Дж (р<0.05). Двойное произведение (ДП) снизилось со 132.5±9.96 до 88.4±7.96 усл.ед. (р<0.05).

Приведенные данные свидетельствуют о гипотензивном эффекте мелатонина, обеспечиваемым снижением общего периферического сопротивления (ОПС). Следует также отметить отрицательный хронотропный эффект и существенное уменьшение энергетических затрат миокарда, о чем свидетельствует снижение работы сердца и двойного призведения. Стойкий гипотензивный эффект наступал в среднем на 5 сутки (5.7±0.3). Кроме того, в исследовании было установлено, что Мелаксен в дозе 3 мг нормализует нарушенную до этого циркадную гемодинамику. Так, отсутствующие до воздействия мелатонином ритмы, под влиянием лечения - появляются (ДАД, ЧСС, ДП), а признаки внутреннего и внешнего десинхроноза ликвидируются, восстанавливается синхронизация циркадианных ритмов гемодинамики. Аналогичные результаты были получены и при использовании более высоких дозировок Мелаксен^® у больных АГ (Мелаксен 6мг однократно на ночь в течение 10 дней). Этими же исследователями было выявлено усиление эффективности терапии АГ у пожилых больных в случае сочетания стандартных гипотензивных средств (каптоприла, эналаприла, моксинидина, лозартана) с Мелаксеном^® (3-6 мг/сут) по сравнению с монотерапией стандартными гипотен-зивными средствами.

Таким образом, включение мелатонина в схемы лечения АГ у больных пожилого возраста позволяет не только усилить эффективность терапии стандартными антигипертензивными средствами, но и нормализовать нарушенную циркадную гемодинамику. Кроме того, данная терапия позволяет эффективно устранить нарушения сна, нередко присутствующих у пациентов с АГ, особенно в пожилом возрасте.

Мелаксен^® в комплексном лечении ишемической болезни сердца (ИБС).

Известно, что большую роль в нарушении метаболизма миокарда играют, не только внутрисердечная гемодинамика, но и активизация перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также истощение, а затем и угнетение антиоксидантной защиты (АОЗ) и, как следствие этого - нарушение баланса в системе оксиданты/антиоксиданты с развитием окислительного стресса. Мелатонин является сильным и довольно эффективным инактиватором свободных радикалов. Он взаимодействует с высокотоксичными гидроксильными радикалами, защищая клетки от гидроксильного повреждения. Подобно индольным производным триптофана, мелатонин в качестве донора и акцептора электронов вовлекается в их перенос и за счет детоксикации свободных радикалов ограничивает интенсивность пероксидазных процессов.

Ряд авторов, в экспериментальных исследованиях на изолированных сердцах крыс, показали, что мелатонин приводит к уменьшению количества свободных радикалов, защищая миокард в период постишемической реперфузии, уменьшает размеры инфаркта миокарда и сокращает длительность желудочковой тахикардии, а также обладает почти нейтральным эффектом в отношении параметров гемодинамики и коронарного кровотока.

Кроме этого, мелатонин влияет на ПОЛ и активность антиоксидантных (АО) ферментов, уменьшая уровень малонового диальдегида и повышая активность Сu, Zn-супероксиддисмутазы и содержание глутатиона.

В рамках исследования влияния мелатонина на течение ИБС и ее осложнения Р.М.Заславской и соавт. изучена группа больных пожилого возраста с ИБС, стабильной стенокардией II-III ФК (СС), перенесших инфаркт миокарда и страдающих сердечной недостаточностью (СН) II-III ФК по классификации МУНА. Все больные этой группы получали стандартную терапию в сочетании с Мелаксеном^®. В результате проведенного исследования было установлено, что Мелаксен^® в суточных дозах 3 и 6 мг на фоне стандартного лечения (нитраты, β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антиагреганты и мочегонные препараты) у пожилых больных ИБС, стабильной стенокардией II-III ФК, перенесших инфаркт миокарда и страдающих сердечной недостаточностью II-III ФК, оказывает выраженный антиангинальный и антиишемический эффекты, значительно улучшая клиническую симптоматику, уменьшает количество эпизодов депрессии и элевации сегмента SТ почти до полного их исчезновения.

Более высокая доза Мелаксена - 6 мг существенно улучшает систолическую функцию левого желудочка, что не происходит при приеме Мелаксена^® в дозе 3 мг. Кроме этого, влияние Мелаксена^® в дозах 3 мг и 6 мг на ПОЛ проявляется достоверным снижением уровня МДА.

Авторы делают заключение, что, принимая во внимание широкий спектр биологической активности мелатонина, включающий его антиоксидантное, проантиоксидантное, антистрессорное воздействия, а также нормализующее влияние на хроноструктуру параметров гемодинамики и вазодилатирующий эффект, включение в комплексную терапию больных ИБС мелатонина представляется целесообразным.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Присутствие мелатонина обнаружено на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, более того, как мы уже упоминали выше, в некоторых клетках происходит синтез этого гормона. Мелатонин оказывает влияние на моторику органов пищеварительной системы, на микроциркуляцию и пролиферацию клеток слизистой оболочки. У больных язвенной болезнью выявлены грубые нарушения суточного ритма продукции мелатонина. И, наверное, не случайно обострение язвенной болезни наблюдается чаще всего в весеннее время года. Этот период характеризуется не только возможным авитаминозом, но и перестройкой светового режима, что неизбежно отражается на деятельности эпифиза.

В рамках научной тематики лаборатории "Хрономедицина и новые технологии в клинике внутренних болезней" ММА им. И.М. Сеченова уже более 10 лет проводится работа по изучению роли мелатонина в патогенезе и клинике внутренних болезней, в том числе, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) и синдрома раздраженного кишечника (СРК). Исследователями (Малиновская Н.К., Рапопорт С.И., Кветной И.М., Райхлин И.М.) было установлено, что при обострении ЯБДК комбинированная терапия блокаторами протоновой помпы (омепразол) в сочетании с лекарственным препаратом мелатонина (Мелаксен^®) обеспечивает более выраженный клинический эффект по сравнению с монотерапией омепразолом.

Комбинированная терапия достоверно уменьшает степень активности и выраженности антрального гастрита с восстановлением практически до контрольных значений соотношения клеток, продуцирующих гастрин и соматостатин и внутриклеточного содержания этих гормонов, что свидетельствует о достижении более глубокой ремиссии на комбинированной терапии в те же сроки, что и на монотерапии омепразолом. При глубокой ремиссии (практически полном выздоровлении) происходит восстановление суточных ритмов продукции мелатонина.

Обнадеживающие результаты получены этими же исследователями по изучению эффективности экзогенного мелатонина в лечении синдрома раздраженной кишки (СРК). Лечение СРК с применением Мелаксена^® оказалось более эффективным, чем другие схемы терапии, что нашло свое подтверждение при гистологическом и электронно-микроскопическом исследовании слизистой оболочки толстой кишки. Было определено, что базисная терапия + Мелаксен^® более эффективна, чем базисная терапия + психотропные средства и только базисная терапия в плане нормализации стула и улучшения сна у больных СРК.

Базисная терапия + Мелаксен^® сопоставима по эффективности с базисной терапией + психотропные средства при купировании болевого и диспептического синдромов у больных СРК, нормализации их психического статуса, улучшении качества жизни.

Профилактика старения

Если эпифиз - солнечные часы организма, то, очевидно, любые изменения длительности светового дня должны существенным образом сказываться на его функциях и, в конечном счете, на скорости старения. В ряде работ было показано, что нарушение фотопериодичности может приводить к существенному уменьшению продолжительности жизни.

Американские исследователи М. Хард и М. Ральф обнаружили, что золотистые хомячки с особой мутацией в гене, отвечающем за генерацию ритмических сигналов в супрахиазматическом ядре гипоталамуса (а именно этими сигналами задается ритм продукции мелатонина), имели на 20% меньшую продолжительности жизни, чем контрольные. Когда же в головной мозг старых мутантных хомячков имплантировали клетки гипоталамуса плодов здоровых хомячков, было отмечено восстановление нормальной продолжительности жизни (рис.7).

Разрушение супрахиазматических ядер приводит к сокращению продолжительности жизни животных. В этих ядрах проявляет свою активность целый набор уже упоминавшихся генов, называемых "часовыми" генами или гена- ми циркадианого ритма. Нарушение функции одного из циркадианых генов, Реr2, вызывает преждевременное старение и увеличивает чувствительность мышей к развитию опухолей. Мутации в другом гене циркадианого ритма, Сlock, у мышей приводит к развитию ожирения и метаболического синдрома, а также к преждевременным нарушениям овуляторного цикла и снижению плодовитости.

В многочисленных исследованиях показана способность мелатонина замедлять процессы старения и увеличивать продолжительность жизни лабораторных животных - дрозофил, плоских червей, мышей, крыс.

Определенный оптимизм вызывают публикации о способности мелатонина повышать устойчивость к окислительному стрессу и ослаблять проявления некоторых ассоциированных с возрастом заболеваний людей, таких как макулодистрофия сетчатки, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет.

Необходимы дальнейшие всесторонние клинические испытания мелатонина, которые, как нам представляется, существенно расширят его применение для лечения и профилактики возрастных заболеваний и, в конечном счете, преждевременного старения.

Мелатонин: рекомендуемые дозы и безопасность

Физиологические дозы мелатонина составляют 0,1-0,5 мг. Их прием в вечернее время обеспечивает повышение уровня гормона в крови нормального физиологического уровня.

Принятые на сегодня терапевтические дозы мелатонина в составе лекарственных препаратов и БАД составляют 3-5 мг. При применении внутрь пик концентрации гормона наблюдается через час, и достаточно высокий уровень в плазме крови сохраняется на протяжении 3-7 часов. Большинство клинических исследований проведено с использованием этих дозировок.

Таблица 6. Группы риска при приеме мелатонина 
(R.J. Reiter, J. Robinson, 1995)

Факторы	Теоретический риск
Прием стероидных препаратов (кортизон, преднизолон, дексаметазон)	Мелатонин понижает активность этих лекарств
Беременность	Мелатонин не испытывался на беременных женщинах
Кормление грудью	Небольшое количество гормона попадает в грудное молоко
Психические заболевания	Большие дозы мелатонина, принятые в дневное время, могут спровоцировать обострение
Склонность к аллергии  Аутоиммунные заболевания	Мелатонин является иммуностимулятором и может спровоцировать развитие гиперчувствительности
Лимфомы, лейкозы	Мелатонин может стимулировать развитие опухолей

Многочисленные исследования подтвердили отсутствие токсического действия у мелатонина. Однако это не служит гарантией от побочных последствий его длительного применения в больших дозах (3-5 и более мг). В связи с этим такие суточные дозы препарата следует принимать курсами длительностью не более 3-4-х недель.

Кроме возможного нарушения суточного ритма при приеме препарата во внеурочное время, в этом случае могут возникнуть и серьезные эндокринные нарушения.

Не следует забывать, что избыточная продукция мелатонина вызывает гипогонадизм у мужчин и аменорею у женщин. Особенно чувствительны к действию мелатонина дети.

Необходимо помнить и о возможном взаимодействии мелатонина с другими лекарствами, имеющими общие с ним метаболические пути. Инактивация мелатонина происходит в печени с участием микросомальных оксидаз и цитохрома Р450. Любое лекарственное средство, подавляющее или активизирующее эту систему, будет оказывать влияние на уровень циркулирующего мелатонина, и наоборот.

Как повысить и гармонизировать продукцию собственного мелатонина? 
(R.J. Reiter, J. Robinson, 1995)

• Каждый день выкраивать время для того, чтобы побыть на солнце (на свету). Если это невозможно - создать оптимальный режим искусственного дневного света.
• Не засиживаться за компьютером или телевизором за полночь. Длительность ночного сна должна быть достаточной для того, чтобы утром ощущать себя бодрым и отдохнувшим. Многим для этого требуется более чем 8 часов.
• Не включать ночью свет в спальне, на окна повесить плотные шторы, не пропускающие свет с улицы. В крайнем случай, можно надевать на глаза повязку из ткани, не пропускающей свет.
• По возможности отказаться от ночной работы и длительных трансмеридианных перелетов.
• Бросить курить, ограничить потребление алкоголя.
• По возможности исключить прием лекарств, снижающих уровень мелатонина.
• Включить в рацион продукты, богатые антиоксидантами, кальцием, магнием, никотиновой кислотой и пиридоксином или принимать витаминно-минеральные комплексы.
• Съесть на ночь банан, кусочек индейки, цыпленка, мягкий сыр, пригоршню тыквенных семечек, миндальных орехов. Все эти продукты богаты триптофаном (предшественник мелатонина).
• Каждый день выделять время для медитации, аутотренинга или прогулки.