Возрастные изменения состояния гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы у мужчин старшей возрастной группы

С.Ю. Калинченко, Отделение андрологии и урологии отдела репродукции, ГУ Эндокринологический научный центр РАМН

Введение

Изучение различных вопросов относительно старения занимает одно из ведущих мест в современной медицине, что связано с увеличением продолжительности жизни и соответственно увеличением численности людей пожилого возраста. По сравнению с 1900 годом число мужчин в мире в возрасте старше 65 лет увеличилось в 7 раз, а в возрасте старше 85 лет - в 31 раз [1, 2, 4]. При этом сохраняется разница в продолжительности жизни мужчин и женщин, она составляет в среднем 8,5 года (в России эта разница достигает тринадцати лет), что требует изучения вопросов старения у мужчин с целью поиска возможных методов преодоления данного разрыва. Несмотря на все успехи медицины, этот разрыв пока имеет тенденцию к увеличению.

Старение человека ассоциировано со снижением репродуктивной функции организма. Применение эстрогенной терапии у женщин получило широкое распространение. Научные данные и практический опыт подтвердили ее высокую эффективность в отношении целого ряда симптомов [3, 5, 8].

Интерес к изучению возрастного снижения секреции андрогенов у мужчин появился после опубликования Массачусетского исследования старения мужчин, согласно которому уровень биодоступного тестостерона начинает снижаться у каждого мужчины уже с 30-35 лет со скоростью около 23 % в год [9, 10]. Данное состояние определяют как синдром парциального андрогенного дефицита у пожилых мужчин (англ. PADAM - partial androgen deficiency of aging male), или возрастной гипогонадизм (age related hypogonadism).

Несмотря на то что тестостерон является одним из основных анаболических гормонов у мужчин, роль его дефицита в патогенезе возрастных заболеваний игнорировалась. До недавнего времени изучению содержания тестостерона у больных с ожирением, сахарным диабетом, метаболическим синдромом и другими возрастными заболеваниями уделялось крайне мало внимания, хотя взаимосвязь между ожирением и гипогонадизмом была известна и ранее [6, 7]. Рядом исследований было выявлено, что при дефиците тестостерона у мужчин имеет место инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, а введение препаратов тестостерона вызывало снижение уровня инсулина. В исследовании Telecom (D. Simon et al., 1997) была выявлена четкая отрицательная связь между уровнями тестостерона и инсулина, не утратившая статистической значимости после поправки с учетом массы тела, возраста, наличия ожирения, уровня гликемии, потребления алкоголя и курения.

В Массачусетском исследовании путем проспективного наблюдения была выявлена корреляция между низкими уровнями свободного тестостерона, ГСПС (глобулин, связывающий половые стероиды), с одной стороны, и риском развития инсулинорезистентности и СД 2-го типа - с другой. Риск составлял 1,58 при снижении уровня свободного тестостерона на 1 стандартное отклонение (3,9 нг/дл) и 1,89 при снижении уровня ГСПС на 1 стандартное отклонение (15,8 нмоль/л) (R.K. Stellato et al., 2000). Таким образом, были наглядно продемонстрированы новые данные о роли возрастных гормональных изменений, в частности снижения секреции тестостерона, в развитии инсулинорезистентности и сахарного диабета.

Отмечается отрицательная корреляция между уровнем тестостерона и ЛПНП, с одной стороны, а учитывая, что синтез оксида азота - основного эндогенного вазодилататора - является андрогензависимым процессом, возможно предположить, что дефицит тестостерона усугубляет течение ИБС. Риск перелома шейки бедра, также во многом обусловленный возрастным андрогенным дефицитом, составляет 30 %.

Наиболее трудными вопросами возрастного андрогенного дефицита (ВАД) являются вопросы диагностики и лечения. До сих пор не разработаны четкие диагностические критерии возрастного андрогенного дефицита, нерешенной задачей остается лабораторная диагностика. В большинстве случаев для диагностики используют определение общего тестостерона, который является суммой свободного тестостерона, тестостерона, связанного с ГСПС и тестостерона, связанного с альбумином. С возрастом повышается продукция в печени ГСПС, что, с одной стороны, усугубляет андрогенный дефицит, а с другой - помогает поддерживать содержание общего тестостерона в пределах нормы.

Для разработки патогенетического подхода к лечению необходима информация о патогенезе происходящих изменений, лежащих в основе ВАД. Однако до сих пор нет единого взгляда на состояние гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси у пожилых мужчин. Так, в ряде работ отмечается возрастное повышение гонадотропинов, свидетельствующее о первичном характере возрастного гипогонадизма, однако в других работах продемонстрирован положительный ответ клеток Лейдига на проведение пробы с хорионическим гонадотропином, свидетельствующий о сохранности секреторной функции тестикул.

Гормональная терапия ВАД, несмотря на все ее позитивные моменты, до сих пор не нашла широкого применения. На сегодняшний день остаются противоречия и в вопросе влияния (положительного или отрицательного) терапии андрогенами на некоторые системы мужского организма. Четко выявленным в большинстве исследований считается позитивное воздействие андрогенов на либидо, минеральную плотность костей, мышечную массу и силу, жизненную энергию, менее четким - влияние на память и когнитивные функции (что, возможно, обусловлено сложностью оценки последних). Однако самые большие противоречия вызывает влияние терапии андрогенами на предстательную железу и липиды крови, это же одновременно является основным тормозящим моментом в широком распространении данной терапии у людей пожилого возраста.

Таким образом, крайне высокая распространенность ВАД и его негативное влияние на возникновение и течение целого ряда возрастных заболеваний, а также малочисленность работ, посвященных патогенезу данного состояния, отсутствие четких диагностических критериев, патогенетических подходов к лечению и противоречивость накопленных данных в отношении эффективности и безопасности проведения гормональной терапии у мужчин требуют тщательного изучения всех аспектов данной проблемы.

Целью данной работы является оценка возрастного изменения состояния гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы у мужчин старшей возрастной группы, а также разработка эффективных и безопасных подходов к проведению гормональной терапии, направленной на повышение содержания тестостерона у мужчин с ВАД.

Материалы и методы исследования

В данное исследование были включены три группы пациентов.

Первую (основную) группу  составили 355 мужчин, обратившихся в консультативное отделение ГУ ЭНЦ РАМН за период с 1998 по 2006 годы с различными жалобами, на основании которых был заподозрен, а в дальнейшем подтвержден гормональными исследованиями ВАД. Возраст пациентов составил от 30 до 80 лет (средний возраст 52,3 ± 7,9 года).

Критериями включения в данную группу исследования являлись: клиническая картина андрогенного дефицита, подтвержденная заполнением специального опросника по оценке андрогенного статуса мужчины (АМS), сумма баллов по опроснику была более 27 у всех пациентов, а также снижение общего или расчетного свободного тестостерона.

В данную группу не включались пациенты с установленными ранее любыми соматическими заболеваниями для исключения влияния соматических заболеваний на секрецию тестостерона. Необходимо отметить, что при дополнительном обследовании нередко выявлялись клинические и лабораторные изменения, характерные для метаболического синдрома (абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к углеводам, нарушение липидного обмена, артериальная гипертензия), но поскольку пациенты в дальнейшем получали только терапию, направленную на нормализацию уровня тестостерона, без специфической терапии, применяемой при метаболическом синдроме (гиполипидемическая, гипотензивная и сахароснижающая), с положительным клиническим и лабораторным эффектом, мы сочли возможным оставить таких пациентов в данной (основной) группе исследования.

Вторую группу  исследования составили 85 мужчин с ИБС в возрасте от 42 до 75 лет (средний возраст 46,3 ± 4,3 года) с продолжительностью заболевания от 0,5 года до 2 лет (средняя продолжительность заболевания 8 ± 3 мес.). Критериями включения в данную группу являлись острый инфаркт миокарда в анамнезе (подтвержденный электрокардиографической и эхокардиографической картиной, динамикой кардиоспецифических ферментов и трансаминаз).

Третью группу исследования  составили 82 пациента с сахарным диабетом 2-го типа в возрасте от 43 до 83 лет (средний возраст 53 ± 4,3 года), принимающие пероральные сахароснижающие препараты.

Критериями исключения из исследования во всех группах являлись: врожденные заболевания, сопровождающиеся гипогонадизмом (анорхизм, монорхизм, синдром Клайнфельтера, синдром Каллманна, пангипопитуитаризм), приобретенный первичный гипогонадизм (травмы, облучение), лекарственно-обусловленное снижение секреции тестостерона (глюкокортикоиды, антиандрогены, эстрогены), а также известные заболевания, приводящие к снижению секреции тестостерона (гипотиреоз, гиперпролактинемия, опухоли гипофиза). Поскольку в ходе работы пациентам назначалась терапия, направленная на повышение содержания тестостерона, критериями исключения также были состояния и заболевания, являющиеся противопоказаниями к назначению данной терапии (рак предстательной железы, выраженные нарушения функции печени и почек).

Методы исследования

Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование (сбор жалоб, анамнеза, физикальный осмотр), определялись антропометрические показатели (рост, масса тела, индекс массы тела), для оценки наличия и выраженности абдоминального ожирения проводилось измерение окружности талии, позволяющее оценить степень выраженности абдоминального ожирения как одного из клинических проявлений андрогенного дефицита.

Кроме того, всем пациентам проводилось андрологическое обследование, включающее оценку полового статуса с определением объема и консистенции тестикул, пальцевое ректальное исследование, заполнение специальных опросников, позволяющих оценить андрогенный статус, половую функцию и характер мочеиспускания (опросники AMS, IIEF, IPSS), а также определение ПСА. Выяснялись наследственность и вредные привычки, а также собирался лекарственный анамнез. У всех пациентов поводилось гормональное обследование, главной целью которого было определение функции тестикул.

Гормональное обследование включало определение уровней ЛГ, ФСГ, тестостерона, эстрадиола, пролактина, ТТГ, свободного Т₄, ГСПС, ИРИ и лептина.

Определение расчетного свободного тестостерона осуществлялось по номограмме, представленной A.Vermulen и соавт. и адаптированной M. Carruthers, при этом нижней границей нормы являлся показатель 225 пмоль/л.

Уровни ЛГ (норма 2,5-11,0 Ед/л) и тестостерона (норма 11,0-33,3 нмоль/л) определялись на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе Vitros Ec (Johnson and Johnson, Великобритания), уровни ГСПС (норма 12,9-61,7 пмоль/л), лептина (норма 0,5-15,0 нг/мл) - на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе Autodelfia (Wallac, Финляндия).

Для оценки секреции иммунореактивного инсулина (ИРИ) и определения инсулинорезистентности проводилось определение ИРИ (норма 2,3-26,4 мкЕд/мл) на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе Autodelfia (Wallac, Финляндия). Данное исследование не проводилось пациентам, получающим инсулинотерапию (для исключения ее влияния на результаты лабораторных методов исследования).

Кровь для исследования забиралась в пробирки типа «вакуйтенер» в утреннее время натощак из локтевой вены.

В работе были использованы следующие функциональные тесты:

1. Тест с ГтРГ (бусерилина ацетат)

Данный тест использовался для оценки гонадотропных резервов гипофиза у пациентов с ВАД. Препарат вводился интраназально, по одному впрыску в каждую ноздрю в течение 3 дней. Забор крови для исследования уровней ЛГ, ФСГ и тестостерона проводился через 24 часа после введения последней дозы препарата. Данная проба была проведена у 60 пациентов с ВАД для оценки функции гипофиза и определения характера гипогонадизма.

Повышение уровня ЛГ как минимум втрое, а уровня ФСГ - в 1,5 раза свидетельствовало о гипоталамическом генезе гипогонадизма.

2. Тест с хорионическим гонадотропином

Данный тест использовался для оценки гормональных резервов яичек. ХГ обладает в основном активностью ЛГ и стимулирует продукцию тестостерона клетками Лейдига.

Хорионический гонадотропин вводился внутримышечно в дозе 1000-2000 ЕД в течение 3 дней. Забор крови для исследования проводился через 24 часа после введения последней дозы препарата. Данная проба была проведена у 170 пациентов с ВАД для оценки секреторной функции тестикул.

Проба оценивалась как положительная при увеличении уровня тестостерона в 1,5-2,5 раза.

Всем пациентам проводилось биохимическое обследование. Концентрация биохимических показателей сыворотки крови - холестерина (норма 3,3-5,2 ммоль/л), триглицеридов (норма 0,10-2,20 ммоль/л), креатинина (норма 62-106 мкмоль/л), мочевины (норма 1,7-8,3 ммоль/л), глюкозы, АЛТ, АСТ - определялась на биохимическом анализаторе Hitachi (Biohringer Mannheim, Япония). Уровень холестерина ЛПНП определялся по формуле: ЛПНП = общий холестерин - ТГ/2,18 - ЛПВП.

Состояние компенсации углеводного обмена оценивалось по уровню гликированного гемоглобина (HbA1c) (норма до 6,4 %). Определение HbA1c проводилось на лабораторном анализаторе D-10 производства фирмы Bio-rad (США) методом хроматографии высокого давления.

Для оценки влияния различных методов гормональной терапии на сперматогенез была проведена оценка эякулята до и через 3 месяца терапии различными препаратами, направленными на повышение содержания тестостерона (андрогель, сустанон-250, хорионический гонадотропин). В каждую группу вошли по 5 человек, имеющих детей, сопоставимых по возрасту и не имеющих отклонений в спермограмме до назначения лечения. У 165 пациентов была проведена МРТ гипофиза с помощью установки Magnerot Impact Point.

Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ statistica (StatSoft Inc., США, версия 7.0). Сравнение групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием теста Краскела - Уоллиса для нескольких несвязанных групп. Сравнение групп по качественным признакам осуществлялось непараметрическим методом путем анализа таблиц сопряженности с использованием двустороннего точного критерия Фишера для несвязанных групп. Анализ связи (корреляции) двух количественных признаков осуществлялся непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

В случае нормального распределения данные представлены в виде М ± SD, где М - среднее арифметическое, SD - стандартное отклонение. Использовали t-критерий Стьюдента. Если распределение не являлось нормальным, данные представлялись в виде Me (25р, 75р), где Ме - медиана, 25р и 75р - 25-й и 75-й процентиль соответственно.

Результаты исследования и их обсуждение

Распространенность ВАД в зависимости от возраста

За период с 1999 до 2006 год в ЭНЦ РАМН диагноз ВАД был поставлен более чем 700 пациентам, обратившимся с жалобами различного характера, на основании которых был заподозрен, а в дальнейшем и подтвержден ВАД.

Мы отметили небольшое увеличение процента мужчин с возрастным андрогенным дефицитом в возрасте от 30 до 60 лет, но не выявили, как того следовало бы ожидать, увеличения числа мужчин старше 60 лет. Более того, возрастная группа старше 60 лет является малочисленной по сравнению с группой 50-59 лет. Мы считаем, что приведенные факты свидетельствуют, во-первых, о неинформированности врачей и пациентов по поводу данной проблемы и, во-вторых, об уменьшении количества мужчин старше 60 лет (средняя продолжительность жизни мужчины в России составляет всего 59,8 года).

Оценка выраженности клинической симптоматики андрогенного дефицита в зависимости от возраста

Для удобства оценки выраженности клинической симптоматики пациенты были разделены на 2 группы в соответствии с геронтологической градацией ВОЗ, согласно которой возраст до 44 определяется как молодой, от 45 до 59 - как средний, 60-74 - пожилой, 75-90 - старческий, старше 90 - долгожители. Первую группу составили мужчины молодого и среднего возраста (мужчины от 30 до 59 лет), вторую группу - пожилого и старческого (мужчины 60 лет и старше). Выраженность клинической симптоматики оценивалась при помощи опросника AMS.

При оценке данных анкетирования было выявлено, что у большинства больных 1-й и 2-й групп (79,06 и 65,71 %) имелась средне выраженная степень клинических проявлений, выраженность симптомов достаточно наглядно прогрессировала с возрастом. Во второй группе тяжесть симптомов была выше, кроме того, не отмечалось случаев слабо выраженной симптоматики, что указывало на прогрессирование снижения тестостерона с возрастом и взаимосвязь данного снижения с клинической симптоматикой.

Для оценки состояния гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси мы проводили гормональное исследование с определением уровней ЛГ, ФСГ, тестостерона, ГСПС у всех пациентов с ВАД, включенных в исследование. Результаты представлены в табл. 2.

Уровень общего тестостерона в крови у всех пациентов до начала курса лечения был снижен или находился на уровне нижней границы нормы.

Как видно из табл. 2, снижение концентрации тестостерона у обследуемых больных не сопровождалось повышением уровня гонадотропинов сверх нормы, хотя некоторое возрастное повышение отмечалось у пациентов 2-й группы, у которых показатели ЛГ и ФСГ были достоверно выше, чем у пациентов первой группы, что свидетельствует о преимущественно вторичном генезе возрастного андрогенного дефицита.

Таким образом, нами было отмечено прогрессивное снижение уровня тестостерона с возрастом, сопровождающееся повышением уровней ЛГ и ФСГ, однако уровень ФСГ оставался в пределах нормальных показателей до 60-летнего возраста, а уровень ЛГ - в пределах нормальных показателей до возраста 70 лет.

Данные результаты крайне важны для понимания патогенеза ВАД, а также для разработки диагностических лабораторных маркеров ВАД. Необходимо отметить, что единого взгляда на патогенез старения гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы до сих пор не существует. Результаты многих исследований в этой области довольно противоречивы; исходя из полученных нами данных, не исключено, что большое значение имеет возраст пациента.

С целью изучения резервных возможностей тестикул и определения характера гипогонадизма (первичный или вторичный) мы провели пробы с хорионическим гонадотропином у всех пациентов с возрастным андрогенодефицитом, вошедших в исследование. Хорионический гонадотропин вводился в дозе 1000 ЕД внутримышечно через день, результаты пробы оценивались на следующий день после последней инъекции препарата.

Несмотря на положительные результаты пробы с хорионическим гонадотропином, с возрастом мы отмечали снижение ответа яичек на хорионический гонадотропин, что свидетельствует о возрастном снижении гормонопродуцирующей функции яичек и отражает прогрессирование явлений апоптоза в клетках Лейдига. Для достижения одинакового ответа пациенты старше 50 лет нуждаются в большей дозе вводимого хорионического гонадотропина, чем пациенты более молодого возраста.

Проба с гонадотропин-рилизинг гормоном (бусерилина ацетат) была проведена у 60 пациентов с возрастным андрогенным дефицитом. Во всех случаях мы отмечали положительный ответ в виде повышения секреции как ЛГ, так и тестостерона.

По нашим данным, полученным на основании проведения стимулирующих тестов с хорионическим гонадотропином и гонадотропин-рилизинг гормоном, вклад различных факторов в патогенез возрастного андрогенного дефицита зависит от возраста: в возрасте 30-50 лет доминирует дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы (вторичный гипогонадизм), в возрасте 50-70 лет генез снижения секреции тестостерона смешанный, а после 70 лет прогрессируют явления апоптоза в клетках Лейдига и имеет место в основном первичный гипогонадизм.

Распространенность андрогенного дефицита у больных сахарным диабетом второго типа

Средний возраст 82 обследованных пациентов составил 53 ± 4,3 года. Распространенность андрогенного дефицита, по данным измерения уровня общего тестостерона крови, составила 68,3 % (56 из 82 пациентов). При этом концентрация общего тестостерона крови у пациентов с андрогенным дефицитом составила 7,8 ± 1,4 нмоль/л (n = 56), а у пациентов без такового - 12,1 ± 1,7 нмоль/л (n = 26). Распространенность андрогенного дефицита, по данным измерения уровня общего тестостерона крови, увеличивалась с возрастом. Так, в возрастной группе 40-50 лет она составила 60 % (18 из 30 пациентов), в возрастной группе 51-60 лет - 71 % (22 из 31 пациента) и в возрастной группе от 61 до 70 лет - 76 % (16 из 21 пациента).

Мы не обнаружили достоверных корреляций между уровнями общего (r = -0,07; p = 0,52) или свободного (r = -0,08; p = 0,45) тестостерона либо баллом андрогенного дефицита (r = 0,2; p = 0,06) и длительностью диабета, что предполагает именно возрастной характер андрогенного дефицита у пациентов с сахарным диабетом, а не вторично индуцированный сахарным диабетом.

Андрогенный дефицит и характер течения сахарного диабета второго типа

Мы провели оценку состояния компенсации сахарного диабета и жирового обмена у пациентов с сахарным диабетом в зависимости от уровня тестостерона, показавшую негативное влияние дефицита тестостерона на метаболические показатели. Так, у больных с андрогенным дефицитом показатели компенсации сахарного диабета и обмена липидов были достоверно хуже, чем соответствующие показатели у больных без андрогенного дефицита.

Была выявлена умеренная отрицательная корреляция между уровнем свободного тестостерона и уровнем общего холестерина крови (r = -0,31; p = 0,005), а также умеренная отрицательная корреляция между уровнем общего тестостерона и уровнем гликированного гемоглобина (r = -0,36; p = 0,0034). Одним из самых простых объяснений позитивного влияния тестостерона на показатели гликемии является известный факт большей физической активности у пациентов с нормальным уровнем тестостерона, чем у пациентов с гипогонадизмом.

Влияние гормональной терапии, нормализующей уровень тестостерона, на антропометрические показатели, углеводный и липидный обмен у пациентов с сахарным диабетом

Позитивное влияние экзогенно вводимых андрогенов у мужчин с сахарным диабетом 2-го типа, находящихся на пероральной сахароснижающей терапии, и возрастным андрогенным дефицитом впервые наглядно было продемонстрировано в плацебо-контролированном исследовании M.A. Boyanov et al. (2003 г.). В нашей работе впервые проведена оценка влияния терапии, направленной на нормализацию тестостерона (1000-2000 МЕ внутримышечно 2 раза в неделю) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и андрогенным дефицитом, не получающих сахароснижающей терапии (табл. 3).

Как видно из табл. 3, на фоне гормональной терапии, приведшей к повышению уровня тестостерона, отмечалось достоверное снижение массы тела, ИМТ, выраженности абдоминального ожирения, что сопровождалось и достоверным улучшением метаболических показателей - снижением уровня гликированного гемоглобина и улучшением липидного профиля, снижением уровня триглицеридов и ЛПНП, а также повышением ЛПВП.

Данные результаты наглядно демонстрируют, что тестостерон является важным модулятором чувствительности к инсулину. Позитивный эффект андрогенотерапии, скорее всего, обусловлен как прямым влиянием тестостерона на уменьшение инсулинорезистентности в мышечной ткани (P. Marin et al. 1992), так и опосредованным его влиянием через уменьшение количества висцеральной жировой ткани.

Распространенность андрогенного дефицита у пациентов с ИБС

Распространенность андрогенного дефицита, по данным измерения уровня общего тестостерона крови, составила 61,17 % (52 из 85 пациентов). При этом концентрация общего тестостерона крови у пациентов с андрогенным дефицитом составила 7,6 нмоль/л (95 % ДИ 4,1-11,1; n = 52), а у пациентов без андрогенного дефицита - 14,5 нмоль/л (95 % ДИ 12,3-16,7; n = 33).

В нашем исследовании 84,7 % пациентов с ИБС имели избыточную массу тела (ИМТ 27,9 ± 2,1). Несмотря на наличие избыточной массы тела, которая, по данным литературы, может приводить к снижению уровня ГСПС, в указанной группе средний уровень этого показателя находился в пределах нормы, более того, ближе к верхней границе нормальных показателей, в то время как средний уровень общего тестостерона оказался сниженным. Ни у одного из исследуемых пациентов не было обнаружено снижения уровня ГСПС, в то время как у 30 % пациентов отмечалось его возрастание выше нормальных показателей более чем на 20 %, что еще более усугубляло имеющийся андрогенный дефицит. Следовательно, избыточный вес не влиял на снижение уровня общего тестостерона в данной группе пациентов, а, скорее всего, именно возрастное снижение уровня тестостерона являлось пусковым моментом в возникновении и прогрессировании ожирения. Так, нами были обнаружены отрицательная корреляция между возрастом и уровнем тестостерона (r = -0,3; p < 0,05) и получены положительные статистически значимые корреляции между возрастом и уровнем ГСПС (r = 0,4; p < 0,05), между возрастом и выраженностью абдоминального ожирения (r = 0,7; p < 0,001), а также отрицательная корреляция между уровнем общего тестостерона и выраженностью абдоминального ожирения (r = -0,6; p < 0,05). Полученные данные свидетельствуют о необходимости определения уровня андрогенов у всех пациентов с ИБС.

Снижение уровня общего тестостерона (а также свободного, поскольку ГСПС у всех пациентов был в пределах нормы или повышен) было обнаружено у 61,17 % мужчин с ИБС (52 пациента), причем у половины из них (26 пациентов) уровень тестостерона был ниже 7 нмоль/л.

Снижение уровня тестостерона не сопровождалось повышением уровня ЛГ, что свидетельствует о вторичном характере андрогенного дефицита у больных с ИБС.

Таким образом, вторичный андрогенный дефицит выявляется более чем у половины пациентов с ИБС, постинфарктным кардиосклерозом.

Взаимосвязь между андрогенным дефицитом и течением ИБС

В ходе исследования нами были получены результаты, свидетельствующие о взаимосвязи андрогенного дефицита и течения ИБС у мужчин: у больных с андрогенным дефицитом показатели липидного и углеводного обмена были достоверно хуже, чем соответствующие показатели у больных без андрогенного дефицита.

Нами была выявлена отрицательная корреляция между уровнем общего тестостерона и холестерина крови, триглицеридов и ЛПНП (r = -0,301; r = -0,312; r = -0,382; p < 0,005).

Влияние терапии, направленной на нормализацию тестостерона (хорионический гонадотропин), на антропометрические показатели у пациентов с ИБС

Всем пациентам с ИБС проводилось лечение статинами, а 22 пациента с выявленным андрогенным дефицитом (группа 1б) дополнительно получали терапию, направленную на нормализацию уровня тестостерона.

Через 2 месяца от начала терапии ХГ оценивались антропометрические показатели (окружность талии и ИМТ), затем проводилось их сравнение с изначальными показателями, а также с соответствующими показателями пациентов с ИБС, не получающих ХГ (группа 1а).

Терапия, направленная на нормализацию содержания тестостерона, оказывает достоверное позитивное влияние на окружность талии и ИМТ, приводя к уменьшению окружности талии на 7,27 % и уменьшению ИМТ на 3,57 %. Более того, у пациентов, получающих терапию статинами, без терапии, нормализующей содержание тестостерона, отмечалось незначительное, но достоверное увеличение окружности талии (p < 0,043). Увеличение окружности талии и ИМТ, на фоне монотерапии статинами, возможно, обусловлено незначительным, но достоверным снижением уровня общего (p < 0,032) и свободного тестостерона (p < 0,027), выявленным при приеме статинов (тестостерон является жиромобилизирующим гормоном и его снижение усиливает действие жироаккумулирующих гормонов, таких как инсулин и кортизол).

На фоне комбинированной терапии статинами и ХГ отмечены достоверно лучшие показатели ХС и ТГ по сравнению с группой пациентов, получающих монотерапию статинами.

Эффективность и безопасность терапии, направленной на нормализацию содержания тестостерона у мужчин с ВАД

Поскольку в 70 % случаев у пациентов с ВАД доминировали жалобы сексуального характера, проводимое лечение было в первую очередь направлено именно на восстановление половой функции.

Наше исследование показало повышение эффективности ингибиторов ФДЭ 5-го типа в комбинированной терапии с андрогенами. В нашем исследовании впервые была показана достоверная разница в содержании тестостерона у пациентов, отвечающих и не отвечающих на терапию ингибиторами ФДЭ 5-го типа.

У пациентов, резистентных к приему силденаила, отмечался достоверно более низкий уровень тестостерона, чем у пациентов, отвечающих на прием виагры (р < 0,001), составляющий 6,9 ± 1,3 нмоль/л, что соответствует гипогонадному уровню.

У 30 пациентов, не отвечавших на прием силденафила в максимальной дозировке 100 мг (не менее 6 попыток), в связи с обнаруженным низким уровнем тестостерона была проведена гормональная терапия тестостерона ундеканоатом в дозе 160 мг в сутки (по 2 капсулы 2 раза в день). Через 2 недели на фоне приема тестостерона ундеканоата у всех пациентов отмечалось повышение полового влечения, через 4 недели на фоне приема тестостерона ундеканоата всем пациентам было повторно назначен силденафил в дозе 100 мг. У 20 (73,3 %) человек на фоне комбинированной терапии была достигнута нормализация половой функции. Интересно, что при отмене тестостерона ундеканоата эффективность силденафила вновь снижалась, вплоть до полного прекращения действия.

Оценка гормональной эффективности терапии ХГ и хориогонадотропином альфа

На стимулирующей терапии ХГ находились 115 пациентов с ВАД, на терапии хориогонадотропином альфа - 8 пациентов, у которых показатели ЛГ были в пределах нормы или ниже нормы, а также те, у которых результаты пробы с ХГ были положительные. В зависимости от возраста пациенты были разделены на 2 группы: 1-я - до 59 лет; 2-я - 60 лет и старше.

Уровень общего тестостерона у пациентов 1-й группы после пробы составил 18,2 ± 1,5 нмоль/л, у пациентов 2-й группы - 16,4 ± 1,7 нмоль/л.

Хорионический гонадотропин назначался в средней дозе 1500 ЕД внутримышечно 1 раз в 4 дня. Длительность терапии определялась по клинической симптоматике. У 37 пациентов длительность лечения и наблюдения составила 3 года.

У 78 мужчин в возрасте от 45 до 72 лет (средний возраст - 57,7 ± 7,4 года) оценка секреции тестостерона проводилась через 1, 2, 3 месяца от начала лечения, на фоне проводимой терапии ХГ, а также через 3 месяца после прекращения лечения.

Переносимость препарата хорошая, аллергических реакций не отмечалось. У трех пациентов на фоне терапии ХГ отмечалось незначительное увеличение грудных желез, сопровождающееся умеренной болезненностью. Все пациенты 1-й и 2-й групп на фоне проводимого лечения отмечали улучшение общего состояния: повысились работоспособность, выносливость, улучшились сон, либидо и качество эрекции.

При применении терапии хориогонадотропином альфа у пациентов, помимо оценки клинической эффективности, проводилось изучение фармакокинетики препарата для выработки оптимальной схемы его введения. Уровень тестостерона оценивался до введения, а также на фоне применения препарата на 2, 4, 6, 8-й день от начала лечения.

Уровень тестостерона у пациентов 1-й и 2-й групп поддерживался в нормальных пределах на протяжении 7 дней после введения препарата, что дало основания рекомендовать применение данного препарата 1 раз в неделю.

Оценка безопасности стимулирующей терапии ХГ в отношении щитовидной железы

Гонадотропные гормоны (ЛГ, ФСГ, ХГ) - гликопротеиды, состоящие из 2 субъединиц (α и β), при этом субъединица a является общей для ЛГ, ФСГ, ХГ и ТТГ (также гликопротеида). Учитывая сходство в строении данных гормонов, возникло предположение о возможном стимулирующем влиянии ХГ на щитовидную железу.

Для оценки влияния терапии ХГ мы оценили показатели уровней свободного Т₄ и ТТГ у пациентов, получающих большие дозы ХГ (3000 ЕД через день), до назначения терапии и через 1 месяц на фоне терапии. У пациентов на фоне терапии ХГ не отмечалось достоверных изменений показателей ТТГ и свободного Т₄, что свидетельствует об отсутствии влияния данной терапии на щитовидную железу.

Оценка безопасности стимулирующей терапии в отношении предстательной железы

Для оценки безопасности стимулирующей терапии в отношении предстательной железы пациенты были разделены на две группы в зависимости от возраста: 1-я - до 59 лет, 2-я - 60 лет и старше. Показатели состояния предстательной железы сравнивались с показателями групп контроля, в которые вошли мужчины соответствующего возраста с клиническими и биохимическими признаками ВАД, не получающие гормональной терапии. Данные об объеме предстательной железы до и на фоне лечения у пациентов с ВАД представлены в табл. 4.

Как видно из табл. 4, при обследовании предстательной железы у пациентов 1-й и 3-й групп (группы лечения) не было выявлено отрицательной динамики в отношении объема предстательной железы на фоне проведения стимулирующей терапии. Объем предстательной железы у пациентов 1-й и 3-й групп, у которых данный показатель до лечения находился в пределах нормы (< 20 см³), через 6 месяцев существенно не изменился. У больных с ДГПЖ, у которых до начала терапии объем предстательной железы был увеличен, отмечалось уменьшение объема предстательной железы по сравнению с показателями до лечения: у пациентов 1-й группы в среднем на 3,5 ± 1,4 см³, у пациентов 3-й группы - на 2,2 ± 0,3 см³.

Уровень общего ПСА в сыворотке крови у пациентов 1-й группы существенно не изменился, у пациентов 3-й группы снизился в среднем на 0,6 ± 0,4 нг/мл. Для определения позитивного воздействия данной терапии на предстательную железу требуются дальнейшие исследования.

Повышения уровня ПСА выше нормы (4 нг/мл) за период наблюдения у пациентов отмечено не было.

У пациентов с ДГПЖ, помимо определения объема предстательной железы, на фоне стимулирующей терапии была проведена также оценка клинической симптоматики выраженности расстройств мочеиспускания при помощи стандартного опросника I-PSS.

При повторном опросе пациентов с ДГПЖ методом анкетирования (I-PSS) было выявлено уменьшение клинических проявлений ДГПЖ, средний балл у пациентов 1-й группы снизился на 6,7, составив 4,2 ± 3,2 (до лечения - 10,9 ± 1,8), 3-й группы - на 7,5, составив 6,6 ± 1,3 (до лечения - 14,1 ± 1,5). Все пациенты отметили улучшение мочеиспускания, уменьшение количества ночных мочеиспусканий. По данным УЗИ было отмечено уменьшение количества остаточной мочи: у пациентов 1-й группы - 10,0 ± 5,0 мл, 3-й группы - 32,0 ± 8,0 мл. У пациентов контрольных 2-й и 4-й групп данные показатели в ходе наблюдения существенно не изменились и составили соответственно: I-PSS - 11,2 ± 0,9 и 14,0 ± 2,0 (при первичном тестировании - 11,2 ± 0,9 и 13,8 ± 1,6), остаточная моча: 2-я группа - 43,0 ± 4,0 мл, 4-я группа - 72,0 ± 8,0 мл.

Таким образом, мы пришли к заключению, что стимулирующая терапия ХГ является безопасной в отношении состояния предстательной железы, более того, она оказывает на него позитивное влияние, выражающееся в уменьшении размеров железы, а также в уменьшении клинической симптоматики расстройств мочеиспускания. Последнее, вероятнее всего, обусловлено позитивным влиянием тестостерона на гладкомышечные клетки мочевого пузыря, что ведет к увеличению его резервуарной функции, а также усилению его способности к сокращению.

Выводы

1. Патогенез ВАД гетерогенен в зависимости от возраста: до 50 лет основную роль играет дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы (гипогонадизм носит вторичный характер), 50-70 лет - гипогонадизм смешанный, после 70 лет преобладают явления апоптоза клеток Лейдига (гипогонадизм преимущественно первичный). В связи с этим подходы к терапии также должны быть разными.

2. Независимо от возраста наступления ВАД ведущим клиническим симптомом является нарушение половой функции. Диагностика ВАД базируется на клинической картине, заполнении опросников, а также гормональном обследовании, включающем определение общего тестостерона и ГСПС. Определение уровней гонадотропинов в диагностике ВАД у мужчин не информативно.

3. Распространенность андрогенного дефицита у мужчин с ИБС составляет 61 %, а у пациентов с СД 2-го типа - 76,8 %. Наличие андрогенного дефицита ухудшает компенсацию сахарного диабета, способствует нарушению метаболизма липидов. Нормализация уровня тестостерона улучшает показатели липидного обмена за счет повышения уровней ЛПВП, снижения общего холестерина, триглицеридов, а также ЛПНП.

4. Терапия, направленная на нормализацию содержания тестостерона, является патогенетической терапией эректильной дисфункции у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом. Дефицит тестостерона снижает эффективность ингибиторов ФДЭ 5-го типа. У мужчин с ВАД при отсутствии повышения уровня ЛГ терапией выбора должна быть терапия, направленная на синтез эндогенного тестостерона, - стимулирующая терапия хорионическим гонадотропином, которая по сравнению с терапией экзогенными андрогенами обладает рядом преимуществ (отсутствие негативного влияния на сперматогенез, отсутствие гипоплазии тестикул).

5. Терапия, направленная на нормализацию содержания тестостерона, является безопасной в отношении предстательной железы.