Энергетический путь антистарения Брюса Эймса

Брюс Эймс (р. 1928) входит в двадцатку наиболее цитируемых ученых планеты. Он и его ученики с самого начала отказались от применения искусственных антиоксидантов. При поиске компонентов лекарства от старости они опирались на давно известный факт - замедление старения при ограничении калорийности питания. Во время полной голодовки многие биохимические показатели возвращаются в «молодое» состояние. Если б люди могли голодать по шесть месяцев в году, они оставались бы молодыми гораздо дольше. 

Однако голодовка - состояние экстремальное, и при злоупотреблении этим средством можно умереть от истощения и авитаминоза. Тем не менее, если при голодании старение отступает (а как показали исследования, при этом снижается и уровень свободнорадикальных реакций), то это может происходить только за счет веществ, которые есть в самой клетке. Поэтому антиоксиданты решили искать среди тех соединений, что участвуют в реакциях, протекающих в митохондриях - энергетических станциях клетки, которые больше всего подвержены окислительному стрессу. 
Одно из главных проявлений возрастной деградации митохондрий - ухудшение их способности вырабатывать АТФ, внутриклеточное горючее, без которого останавливается все и вся. Поэтому в качестве первого компонента было выбрано вещество, хорошо стимулирующее выработку АТФ и у молодых, и у старых животных. Оно называется ацетил-L-карнитин, сокращенно ALCAR. Предшественники Эймса показали, что ALCAR «исправляет» у старых животных обмен жирных кислот. Эти кислоты - необходимый компонент липидов, из которых построены мембраны клеток, следовательно, они необходимы для клеточного деления и обновления тканей. Кроме того, ALCAR восстанавливает уровень важных для нормального обмена веществ - карницетина и кардиолипина, благотворно влияет на работу мозга у людей, страдающих болезнью Альцгеймера, и т. д. Однако при всем этом множестве плюсов у ацетил-L-карнитина есть один важный минус: введение его животным сопровождается повышением уровня перекисных процессов. Причина, очевидно, в том, что ALCAR запускает работу клеточных энергетических систем в форсированном режиме. 
Для того чтобы предотвратить разрушительные последствия этого «аврала», был найден второй компонент - липоевая кислота (по-английски lipoic acid, сокращенно LA). Это вещество - также естественный метаболит митохондрий. Липоевая кислота служит коферментом одного из важных митохондриальных ферментов - дегидрогеназы альфа-кетоновых кислот. Не вдаваясь в подробности, скажем, что он входит в число ключевых ферментов, обеспечивающих усвоение углеводов и жиров. В клетке липоевая кислота переходит в восстановленную форму, которая не только работает как сильный естественный антиоксидант, но и повышает внутриклеточное содержание других антиоксидантов. Иначе говоря, липоевая кислота проявляет свои антиоксидантные свойства, только попав внутрь клетки, не растрачивая их по дороге. Благодаря этому, как было известно ранее, она может в определенной степени компенсировать негативные проявления старения, однако ее активность сама по себе невелика. 

Эймс и его коллеги показали, что ALCAR и LA вместе могут действовать синергически, то есть их общий положительный эффект может быть значительно выше, чем сумма эффектов по отдельности. 
Объектом исследования стали белые лабораторные крысы линии Fisher 344. («Линейные» крысы отличаются от тех, которые продаются в зоомагазинах, большей генетической однородностью.) Продолжительность жизни этих славных зверьков примерно 30 месяцев. В опытах использовали молодых (возрастом 3-5 месяцев) и старых (20-28-месячных) самцов. 
После необходимого периода адаптации молодых и старых крыс разделили на контрольную и три опытные группы. Контроль в течение месяца питался стандартным крысиным кормом, состав которого во всех серьезных лабораториях унифицирован, и вдоволь пил обычную воду. Крысам из опытных групп в воду добавляли ALCAR (в концентрации 1,5%, или 15 г на литр), липоевую кислоту (в концентрации 0,5% - 5 г на литр) или их смесь. 
Затем изучали целый ряд параметров, в первую очередь характеристики поведения старых и молодых животных. Крыс рассаживали по отдельным клеткам и снимали на видеокамеру, подключенную к специальной компьютерной системе, которая рассчитывала, какое расстояние преодолевает животное в результате всех своих перемещений за время опыта, сколько времени оно движется, сколько отдыхает. Съемки повторяли несколько раз до приема изучаемых веществ и после. В этом опыте каждая крыса служила своим собственным контролем. 
В контроле молодые крысы двигались значительно больше, а отдыхали меньше, чем старые, поэтому пройденная ими дистанция была почти на 70% длиннее. Прием смеси ацетил-L-карнитина и липоевой кислоты ( смесь Эймса) улучшил показатели всех животных. Но если подвижность молодых возросла на 31%, то старые прибавили 112%! За счет чего произошли такие изменения? Об этом рассказали результаты биохимических тестов. Как известно, для любых передвижений живым существам нужна энергия АТФ, которая вырабатывается митохондриями. Митохондриальный генератор АТФ - это электрохимическая машина: сжигание пищи создает градиент концентрации протонов (электрический потенциал) между сторонами митохондриальной мембраны. Совсем правильный термин - мембранный митохондриальный потенциал (ΔΨ). Между поверхностями мембраны возникает поток протонов, энергия которого дает возможность специальному ферменту синтезировать молекулы АТФ. Чем больше разность потенциалов, тем больше молекул АТФ вырабатывает митохондрия в единицу времени. У старых животных его величина в два с лишним раза меньше, чем у молодых. Добавка Эймсовой смеси в корм улучшает энергетику старых животных - при этом лишь немного не дотягивает до молодого уровня. Поэтому они и бегают, почти как молодые. 

Одно из главных биохимических проявлений старения - усиление перекисных процессов.

Их интенсивность измеряют по разным параметрам. Один из самых популярных - это содержание продукта окислительной деградации липидов, малонового диальдегида, или сокращенно МДА. В свое время Эймс и его ученики провели специальную серию исследований, в которых был разработан самый точный на сегодня метод анализа этого вещества. Разработанную методику они применили и в данном случае. 
Как оказалось, смесь ацетил-L-карнитина и липоевой кислоты понижает уровень МДА, а значит, и интенсивность перекисных процессов у старых животных. Наблюдается почти двукратное уменьшение, однако полного возврата к «молодому» уровню достичь не удалось. Возможно, одной из причин было короткое время исследования. Ведь старческие изменения накапливались в течение полутора лет, а лекарство от старости крысы получали всего месяц. 
Активация перекисных процессов в пожилом возрасте усугубляется истощением антиоксидантов. Самый важный и показательный в этом плане антиоксидант - хорошо известная всем аскорбиновая кислота, или витамин С. Поэтому параллельно с характеристиками мощности клеточной энергетики ученые выяснили, что употребление смеси Эймса не только не снижает содержание этого витамина у старых животных, но и возвращает его содержание к уровню, характерному для молодых. 
Таким образом, предложенная Эймсом смесь позволила в значительной степени вернуть старым крысам присущую молодости скорость движений, а произошло это за счет исправления накопившихся дефектов их энергетического обмена веществ. 
Немаловажно также, что все эти результаты опубликованы в одном из самых серьезных научных журналов - «Proceedings of National Academy of Science USA». Публикации состоялись в начале 2002 года. 
У американцев есть качества, достойные всемерного уважения. Например, они никогда не тянут с внедрением научных достижений. Так получилось и с лекарством от старости. Уже в 2002 году американская фирма «Biosynergy Health Alternatives» выпустила препарат, содержащий исследованные Эймсом вещества с добавкой коэнзима Q. В аннотации к препарату прямо написано, что это средство против старения. 
Эймс продолжаеи активно работать. Удивительно, как он все это успевает в свои 80 лет? Может, все дело в лекарстве от старости? 

Пептиды Владимира Хавинсона 
Ещё во время обучения в Военно-медицинской академии Владимир Хавинсон и его ближайший сподвижник Вячеслав Морозов начали исследования биологического действия вытяжек из некоторых эндокринных желёз крупного рогатого скота.Уже с начала 70-х годов они сосредоточились на анализе биорегулирующих и геропротекторных свойств особого экстракта эпифиза, названного ими эпиталамином. Впечатляющие экспериментальные результаты, полученные при введении старым животным (а позднее и пожилым людям) эпиталамина, а также при применении его в сочетании с другим препаратом, выделенным Хавинсоном и Морозовым из тимуса (тималином), привели в итоге к созданию молодыми сотрудниками лаборатории биорегуляции Военно-медицинской академии (позднее, в 1992 году эта лаборатория превратилась в отдельный Институт биорегуляции и геронтологии) оригинальной концепции биорегулирующей терапии, основанной на применении эндогенных пептидных препаратов. 
Эндогенные пептидные биорегуляторы - большой класс пептидов, молекул, составленных из остатков аминокислот. Почему они называются эндогенными? Потому что они вырабатываются собственными клетками организма и регулируют в них нормальный обмен веществ. Таких пептидов в природе очень много, и, когда они вырабатываются в достаточном количестве и в правильном соотношении, наш организм функционирует нормально. Но, как только по какой-либо причине у нас происходит сбой в этом внутреннем синтезе собственных эндогенных регуляторов, возникают те или иные проблемы. Причины таких сбоев могут быть самыми разными, например, это может быть воздействие извне (скажем, инфекционных агентов), полученная травма и тому подобное. Наконец, эти сбои могут объясняться возрастным снижением резервных возможностей организма. Существуют различные способы того, как заставить клетки производить эти пептидные биорегуляторы, но все они имеют те или иные побочные действия. А Хавинсон и Морозов нашли самый физиологически приемлемый путь. Они разработали технологию выделения этих эндогенных регуляторов из точно таких же по структуре, как у человека, тканей молодых здоровых животных. 
За тридцать с лишним лет работы с пептидными биорегуляторами питерскими специалистами было создано около 60 различных препаратов. О двух "топ-продуктах" мы уже упоминали выше - это препарат тимуса тималин и препарат эпифиза эпиталамин. Именно эпиталамин и тималин во многих клинических испытаниях показывают самое значительное увеличение продолжительности жизни. Предмет особой гордости Владимира Хавинсона и Вячеслава Морозова - уникальный по продолжительности эксперимент по проверке на многих поколениях мышей, крыс и мух-дрозофил геропротекторного эффекта этих препаратов. В течение тридцати лет (десять циклов по три года) этим животным вводились эпиталамин и тималин. 

По результатам этого эксперимента ему было зарегестрировано научное открытие: впервые в мире было показано, что при использовании данных препаратов средняя продолжительность жизни мышей и крыс увеличивается на 35-40% и практически доходит до верхнего видового предела. 
Во втором крупномасштабном исследовании, проведенном совместными усилиями В.Хавинсона и старейшего на территории бывшего СССР Института геронтологии АМН Украины (этот киевский институт был образован еще в 1958 году и вплоть до распада Советского Союза оставался единственным специализированным геронтологическим центром в нашей стране) волшебные свойства эпиталамина и тималина отслеживались уже на пожилых людях. 
Этот эксперимент длился восемь лет, с 1994-го по 2002 год. В нем участвовало около 170 человек от 70 до 80 лет (пациентов киевского Дома ветеранов), принимавших два комплексных геропротектора, и такая же по численности группа контроля, получавшая только стандартные лекарственные препараты. В течение всего срока отслеживания состояния здоровья пожилых людей, регулярно применявших эпиталамин и тималин, показатели основных регуляторных систем их организма, нейроэндокринной и иммунной, устойчиво держались на нормальном уровне, типичном для возрастного диапазона пятидесяти-семидесяти пяти лет. И, что также очень важно, за восемь лет наблюдений в основной группе произошло снижение среднего уровня смертности в два раза по сравнению с контрольной группой. Иначе говоря, к концу эксперимента общее число умерших в группе, получавшей препараты, оказалось вдвое меньшим, чем у группы, в которой они не использовались. 
Следует отметить очень важное обстоятельство: Хавинсон настолько уверен в результатах своей работы, что применил полипептиды для лечения своих родителей. Он остался доволен полученными результатами. 
Несмотря на хорошие практические результаты применения разнообразных органопрепаратов, разработанных Хавинсоном и Морозовым, добиться налаживания их поточного производства практически невозможно. Все они выделяются из животных тканей, и в качестве сырья, как по технологическим причинам, так и из соображений безопасности, используется исключительно свежеумерщвленный отечественный скот, который имеет одно очень нехорошее свойство - с каждым годом его становится все меньше и меньше. 
Для того чтобы постепенно избавиться от постоянной мороки с российскими мясокомбинатами, питерские ученые решили пойти по пути конструирования пептидных препаратов нового поколения, то есть создания синтетических лекарственных средств. В настоящее время в институте разрабатывается большая группа таких препаратов. 

Но, разумеется, разработанная Владимиром Хавинсоном и его коллегами концепция биорегулирующей пептидной терапии - отнюдь не геронтологическая панацея, главные исследования еще впереди. Как реалист Владимир Хавинсон убежден, что "всему, в том числе и сроку жизни людей, скорее всего, положен предел, ибо в противном случае непоправимо нарушатся все эволюционные взаимоотношения на Земле". Этот видовой верхний предел продолжительности жизни для человека оценивается сегодня примерно в 110-120 лет, и, к слову сказать, эта оценка практически совпадает с библейскими предписаниями: в главе VI Книги Бытия Ветхого Завета на сей счет имеется прямая божественная цитата: "Пусть будут дни их сто двадцать лет". 

Концепция Владимира Скулачёва 
В живых организмах существует такое биологическое явление как апоптоз. Он заключается в гибели (саморазрушении) неправильно развивающейся, потенциально опасной или просто ненужной для окружающих тканей клетки. Апоптоз предохраняет организм от «мусора», т.е. - это своего рода биологический ассенизатор. ...

Если этот ассенизатор выходит из-под контроля, то гибель клеток становится патологической. 
Оказалось, что этот закон действует и на надклеточном уровне. Целые группы клеток (органы) способны лишить себя жизни, если это нужно организму. К примеру, лишние органы у эмбриона отмирают благодаря органоптозу, так поступают в чреве матери хвост и жабры у зародыша человека. Исчезает и хвост у головастика. Но если хвост головастика отсечь, он не подвержен саморазрушению. Таким образом, органоптоз - активный процесс, которому необходимо управление со стороны целостного организма. 
Нечто подобное происходит и на внутриклеточном уровне - склонны к самоуничтожению, например, митохондрии. Именно в митохондриях, аккумуляторе клетки, образуются ядовитые свободные радикалы. И если они начнут интенсивно их вырабатывать, то будет погублена не только эта клетка, но и соседние. По аналогии с апоптозом Скулачев назвал это явление митоптозом. Если действует такой самурайский закон самоуничтожения, то должен быть самурайский меч, причем на разных уровнях - клеточном (апоптоз), субклеточном (митоптоз), и организменном (феноптоз). Старение, возможно, частный случай феноптоза. 
Скулачевым В.П. выдвинуто предположение, о существовании некой генетической программы самоуничтожения, которая постепенно и разрушает организм. Доказано, что по крайней мере для некоторых живых существ, смерть есть результат включения программы феноптоза. Вопрос лишь в том, присуща ли такая программа для человека. 

В противовес мнению многих геронтологов о старении как о многофакторном процессе накапливающихся повреждений, Скулачёв предлагает проверить гипотезу существования единой причины. «Даже если моя гипотеза неверна, - говорит академик,- разумно вначале испробовать "КОРОТКИЙ ПУТЬ", гораздо легче сломать программу старения, чем каждый раз чинить поломки, возникающие в нашем теле с возрастом». 
Вероятно, мы бы жили намного дольше, если бы наши тела не были запрограммированы на самоубийство. Целесообразность такого уничтожения с точки зрения эволюции впервые доказывается в докладе Августа Вейсмана (1851): старение повышает выживаемость вида в целом. Если гипотеза верна, то следует говорить не об истинном бессмертии, а об отмене старения. Старение человека, возможно, является просто более мягким вариантом феноптоза, растянутым во времени и допускающим некоторую степень компенсации. Если это так, то не нужно чинить каждую поломку, которая появляется у старого человека, а нужно сломать механизм (выбить из рук тот самый меч самурая), который вызывает старение. 
В. Скулачев в общих чертах поясняет всю сложность цепочки передачи команды самоликвидации. По его мнению, конечными исполнителями являются именно митохондрии, катализатором процесса - активные формы кислорода. Для того, чтобы препятствовать этому процессу, он предложил использовать антиоксиданты с положительным зарядом, которые способны уничтожать активные формы кислорода внутри митохондрий (здесь принципиальное отличие от известного многим простого повышения антиоксидантной защиты организма). Предполагается, что если насытить такими антиоксидантами митохондрии человеческих клеток, то активные формы кислорода будут уничтожаться сразу же после возникновения, тем самым значительно увеличивая "срок годности" человеческого тела. Разумеется, этот план сработает только в том случае, если активные формы кислорода, участвующие в самоубийстве клеток, вырабатываются только в митохондриях. Полной уверенности в этом нет, однако есть косвенные данные, вселяющие оптимизм. По словам ученого, для того, чтобы "запретить" митохондриям производить свободные окислители, необходим антиоксидант. Но если ввести некоторое его количество, организм немедленно начинает либо вырабатывать еще больше опасных радикалов, либо уменьшает синтез собственных противоядий, т.е. всеми силами стремится реализовать свою зловещую программу феноптоза. 
В.Скулачёвым синтезирован препарат, позволяющий в 1000 раз повысить антиоксидантный запас митохондрий - это катионный антиоксидант, который накапливается внутри митохондрий. Такую дозу противоядия органелла вряд ли сможет преодолеть. Первые этапы проверки гипотезы уже осуществлены и дали положительные результаты. Увеличена продолжительность жизни: червь - в 7.5 раза, фруктовая мушка - в 1,5; осьминог - в 6; лосось - в 6 раз. 

Два года продолжался эксперимент профессора Анисимова с лабораторными мышами. Одна группа грызунов получала препарат на основе вещества, разработанного Скулачевым, а вторая нет. Из первой группы благополучно дожили до сегодняшнего дня около 30% особей, из второй - только 10%. Эксперимент еще не закончен. 
Кроме мышей препарат опробовали на крысах, у которых наблюдалась прогерия - синдром ускоренного старения. У крыс перестали развиваться старческие болезни глаз. Обрадованные эффектом, ученые обратились в Московскую ветеринарную академию, чтобы продолжить клинические исследования препарата. Оказалось, у животных стали проходить болезни глаз, которые раньше считались неизлечимыми. Первое время ветеринары даже, что называется, не верили своим глазам и долгое время перепроверяли результаты испытаний препарата. На сегодняшний день прозрели 24 слепых животных - собак, кошек, лошадей и кроликов. На очереди испытания препарата на людях. 
Но это ли путь к бессмертию? Даже сами авторы-разработчики в этом не уверены, хотя в средствах массовой информации уже появились броские заголовки: «Россияне - нация бессмертных!» Мне думается, что до этого ещё далеко. Не все механизмы старения открыты. 
...

• Российские препараты для замедления процессов старения с Альфа-липоевой кислотой и L-карнитином