Если хочешь долго жить...

Доктор физико-математических наук Г. А. Скоробогатов
Химия и Жизнь №12, 1985 г., с. 48-54

Живой организм - открытая химическая система, использующая энергию и вещество из окружающей среды для самовоспроизведения. Почему жизнь не приняла форму сплошной массы протоплазмы, чего-то вроде лемовского "Соляриса" - мыслящего океана? Очевидно, потому, что система дискретных организмов (популяция, биоценоз) имеет определенные преимущества. Успешно процветая при благоприятных условиях, она не обременена необходимостью поддерживать существование тех своих частей, которые попали в ту или иную беду. Ни вид, ни популяции, ни биоценоз не стареют. Старение и его конечный результат - смерть есть свойство дискретных представителей вышеперечисленных систем, особей.

ЗАЧЕМ ОНА, СМЕРТЬ?

Старение - разрушительный процесс, по мере которого понижается жизнеспособность особи и повышается ее чувствительность к неблагоприятным воздействиям. Почему же эволюция и естественный отбор допустили существование такого неприятного феномена? Разве не должен был отбор привести к победе видов, поголовно состоящих из вечно молодых, максимально жизнеспособных особей? Оказывается, не должен, и это мы увидим ниже.

Вообще-то смерть не обязательное свойство живого. Естественная кончина характерна только для многоклеточных организмов. Одноклеточные же лишь делятся, что ни в коей мере нельзя считать концом их бытия. Похоже, что индивидуальное старение не свойственно и некоторым видам многоклеточных, например гидрам Campanularia flexuosa, плоским червям Stenqstomum incaudatum. Но почему же остальные виды животных и растений, тоже потомки одноклеточных, утратили дар бессмертия?

Со времен Аристотеля были выдвинуты десятки теорий старения. Это, в первую очередь, многочисленные "фундаменталистские" гипотезы, предполагающие износ клеток; химико-механические версии разрушения клеточных коллоидов; патологические или гистологические вариации, рассматривающие старение как деградацию благородных специализированных тканей многоклеточного организма. Одно время были очень популярны также различные "эпифеноменалистские" учения: теории отравления организма продуктами жизнедеятельности кишечных бактерий или собственными метаболитами и "шлаками", предположения о накоплении тяжелой воды и повреждающем действии естественной радиоактивности или космических лучей...

Весьма популярен в наше время последний вариант "порчи", будто бы действующий через механизм соматического мутагенеза. Но эта теория не в состоянии ответить на такой простейший (и кардинальный) вопрос: почему мыши живут 2 года, волки - 10-12, люди - 60-80, а черепахи - до 300 лет? Ведь интенсивность ионизирующей радиации для всех видов одинакова! На этом нехитром вопросе ломаются и все остальные гипотезы, кроме одной, выдвигнутой еще в конце прошлого века известным немецким зоологом А. Вейсманом.

Вейсман подошел к проблеме старения с эволюционной точки зрения и пришел к выводу, что биологический вид, чтобы выжить и достигнуть бессмертия в условиях беспрестанно меняющейся внешней среды, должен состоять из смертных индивидуумов. Именно смертных, ибо изношенные особи не только бесполезны для его коллективного бытия, но даже вредны. Вот почему уже на очень ранней стадии истории многоклеточных эволюция не замедлила изобрести старение, которое, подобно всем мутациям, возникло случайно, но закрепилось отбором как весьма выгодная адаптация.

Такой подход дает качественное, но не количественное обоснование фактов, так как все равно не позволяет объяснить, почему для мышиной популяции оптимальна именно двух-, а для черепашьей - трехсотлетняя длительность индивидуальной жизни. Несомненно одно: смерть особей, увы, выгодна всей популяции, будучи необходимым условием ее бессмертия.

Популяции полезно, чтобы изношенные или потерявшие репродуктивную способность особи и даже крепкие, но переставшие соответствовать изменившимся условиям среды долгожители исчезли с лица Земли сами собой, без каких-либо усилий со стороны свежих поколений.

КИНЕТИКА СТАРЕНИЯ

Эволюция не замедлила вооружить популяции механизмами, реализующими эту "ценную" находку. У некоторых видов цель достигается тем, что каждая особь снабжена "геном смерти", этакой миной с часовым механизмом, который включается либо по прошествии какого-то периода времени (большинство "бабочек), либо по окончании размножения (лососевые рыбы, осьминоги).

У млекопитающих дело организовано более тонко и хитроумно. Биологи даже отмечают странную противоречивость процесса старения: с одной стороны, до самой смерти ткани и клетки млекопитающего сохраняют репаративную и регенеративную способность, а с другой - на всех уровнях, от клеточных органелл до целых органов, с возрастом лавинообразно нарастают нарушения и дефекты, приводящие в конце концов к смерти от какой-нибудь малозначительной внешней причины. Складывается впечатление, что у высших существ много генов смерти, что с возрастом они включаются в геометрической прогрессии. Тем не менее ни одного такого гена еще не нашли.

Приоткрыть завесу над этой тайной природы помогает простой формально-кинетический анализ, с помощью которого химики давно уже научились вскрывать невидимые глазу элементарные механизмы химических процессов. Впрочем, к чести биологов, впервые такой анализ смертности провел Б. Гомперц еще в 1825 году, за 40 лет до того, как в химии был сформулирован закон действующих масс.

Математические выкладки, необходимые в дальнейшем, не слишком сложны, однако, принимая во внимание аллергию, которую вызывают у некоторых читателей уравнения, должен заметить, что их можно без ущерба для принципиального понимания сути пропускать.

Достаточно большой набор n особей некоторого вида (без учета рождения новых) изменяется во времени t в соответствии со следующим дифференциальным уравнением:

 (1)

Уравнение порождает на свет две существенные величины:  k_e  - "экологический" коэффициент смертности от внешних причин, и  k_g  - "генетический" коэффициент смертности от причин внутренних (для химиков более привычно говорить не "коэффициент", а "константа скорости"). Допускаем, что внешняя среда не меняется на протяжении жизни даже самой долгоживущей особи, и потому  k_e  не зависит от  t . Напротив,  k_g  отражает увеличение с возрастом вероятности смерти особи от внутренних, генетически обусловленных причин. Поэтому данная величина есть возрастающая функция времени:  k_g = k_g(t) . Задача кинетического анализа - из статистических данных об изменяющейся с возрастом смертности особей найти значение коэффициента  k_g  и вид этой функции.

Сначала найдем аналитическую зависимость  n(t)  от  k_e  и  k_g , решая уравнение (1) с начальным условием  n(0) = n :

(2)

Теперь нужно сравнить теоретическую зависимость (2) с экспериментально построенной функцией  n(t)  и подобрать такие коэффициенты  k_e  и  k_g , чтобы теоретическая и экспериментальная кривые совпали. Такую работу и провел в 1825 году Гомперц, получив для функции  k_g :

(3)

Так появились две (постоянные для каждого вида) величины - a и b, которые могут быть только положительными.

Выходит, что генетический коэффициент смертности нарастает со временем по экспоненте! Но даже если принять его неизменным, то получится в точности уравнение, характеризующее скорость распада радиоактивного элемента. Ясно, что это уравнение реализуется всякий раз, когда вероятность смерти не изменяется со временем, то есть нет старения распадающихся (умирающих) частиц. Теперь возьмем другой крайний случай:  k_e = 0  (экологической смертности нет), a  k_g  растет по экспоненте.

Тогда из уравнения (2) следует, что

 (4)

Уж и закон-то радиоактивного распада не слаб: от исходных атомов почти ничего не остается спустя 10 периодов полураспада. Но эволюции и этого оказалось мало: она взяла на вооружение еще более жесткий закон, при котором все особи исчезают без следа всего через два полупериода. Более убийственного варианта нет даже в неодушевленной природе. Ведь получилась формула, которой в математической теории устойчивости характеризуют полностью неустойчивое движение. При этом доказана теорема, что более быстрый рост неустойчивостей в механических системах невозможен. Вот с такой - максимально возможной скоростью - нарастают возрастные нарушения в организмах многоклеточных животных!

ПРОВЕРКА ОПЫТОМ

Со времени Гомперца прошло более полутора веков; имеющиеся сейчас статистические данные куда более обширны и надежны. Может быть, его выкладки удастся уточнить и конкретизировать?

Рис. 1. Число выживших n(t) на n₀ рожденных живыми (США, 1939-1941 гг.). 1 - белые женщины; 2 - белые мужчины; 3 - цветные женщины; 4 - цветные мужчины

На рис. 1 приведены кривые смертности отдельно для мужчин и женщин белого и цветного населения США в предвоенные годы. Попытки подогнать к этим экспериментальным кривым теоретические, соответствующие линейной, квадратной или показательной функции, успеха не имели. Только гомперцевская функция позволила достигнуть совпадения. При этой выявились коэффициенты:

для мужчин a = 0,000475 год^-1, b = 0,0683 год^-1; (5)
для женщин a = 0,000264 год^-1, b = 0,0724 год^-1.

Интересно, что a и b у белого и цветного населения одинаковы, что отражает их постоянство для любых особей вида Homo sapiens. А вот коэффициент  k_e  для цветных в 2-3 раза больше, чем для белых, что объективно указывает на более трудные условия жизни негритянского населения США в 1860-1940 годах.

За последний век во всех промышленно развитых государствах вклад в смертность экологического коэффициента  k_e  упал в несколько раз и определяющим фактором долгожительства стал генетически предопределенный  k_g . Это заслуга здравоохранения и результат возросшего благосостояния.

Интересно также, что  k_g  зависит от пола: у мужчин a почти в 2 раза больше, чем у женщин. Выходит, сильному полу достается вдвое больше нарушений, накапливаемых в организме. Коэффициент же b у мужчин чуть-чуть меньше, что и приводит к большему разбросу в смертности мужчин - в полном соответствии с концепцией В. А. Геодакяна¹.

Посмотрим, как обстоят дела у других биологических видов. На рис. 2 приведены кривые выживаемости крыс, также приводящие к гомперцевской функции. Коэффициенты:

самцы a = 0,036 год^-1, b = 2,4 год^-1; (6)
самки a = 0,033 год^-1, b = 2,1 год^-1

Рис. 2. Число выживших n(t) крыс из n₀ рожденных живыми. 1 - нормальные крысы (самцы); 2 - нормальные крысы (самки); 3 и 4 - крысы (самцы и самки, соответственно), в течение первых 1000 дней жизни находившиеся на ограниченной по калорийности диете

Так что у крыс самцы мрут "кучно", превосходя самок в обоих коэффициентах - a и b. Разброс почему-то невелик. Для комнатной же мухи получается так:

самцы a = 14 год^-1, b = 16 год^-1; (7)
самки a = 2 год^-1, b = 30 год^-1.

Гипотеза Геодакяна снова подтверждается: выше и смертность самцов (за счет огромной величины a), и их разброс по этому показателю (коэффициент b меньше самочьего).

МЕХАНИКА СТАРЕНИЯ

Есть ли какие-нибудь шансы избегнуть своей участи и продлить хотя бы в 2-3 раза свою молодость и жизнь?

Снова взглянем на функцию (3). Сначала кажется, что неведомая сила с максимально возможной скоростью безжалостно и неумолимо наращивает удары по организму на всех его уровнях: органах, клетках, клеточных органеллах и даже молекулах. Но так ли уж страшен черт?

Рис. 3. Тяжелый шарик (m) скатывается с горки и начинает движение по полированной линейке в точке y = 0 со скоростью u₀, которую почти не теряет до момента соскальзывания с линейки в точке у = х

Рассмотрим простую механическую аналогию жизни и смерти. На рис. 3 изображен тяжелый шарик ( m ), который скатывается с горки и затем с начальной скоростью u0 начинает катиться по полированной поверхности очень узкой и длинной линейки. Как только он свалится с линейки на пол, считаем, что шарик "умер". Расстояние  х , на которое шарик успевает удалиться от точки  у = 0 , принимаем за "длительность жизни".

Читатель может сам поставить подобный опыт (для достаточной статистики следует выполнить по меньшей мере 200-300 бросаний) и убедиться, что для шарика вероятность свалиться с линейки нарастает с увеличением пройденного пути х почти по закону (3)

 (3)

Распределение шариков по длине их пробега почти в точности имеет вид кривых, изображенных на рис. 1.

Подобный же вид имеют и кривые выживаемости автомобилей, так что автомобиль тоже "вымирает" по гомперцевскому закону, причем коэффициенты a и b зависят от его марки. Напротив, кривая "выживаемости" стаканов и чашек в кафетериях - простая экспонента. Это понятно: разрушение стаканов целиком определяется внешним для них "экологическим" фактором; коэффициент  k_g для них равен нулю: стаканы не стареют.

Старение автомобиля так же, как и соскальзывание шарика с линейки, происходит по законам движения полностью неустойчивых механических систем, и нет никакой особой злонамеренной силы, которая занималась бы с экспоненциально-возрастающим упорством сбрасыванием шарика с линейки или разрушением узлов машины. Так, может быть, и в живых системах нет никаких особых "генов смерти", разрушающих организм на всех его уровнях? Может быть, биологическая особь, родившись, так и "катится" дальше во времени, а мелкие случайные сбои, флуктуации и ошибки воспроизведения молекулярных структур расшатывают ее организацию? И это расшатывание по законам временной эволюции неустойчивых систем выливается в экспоненциальное нарастание нарушений?

Ну вот, скажет внимательный читатель, автор и пришел к давно известному механизму "порчи". Однако это не так: у шарика ничего не портится, когда он сбивается с пути и сваливается с линейки. Скорее мы пришли к механизму разъюстировки, дисбаланса. Но что может разъюстироваться с возрастом? По-видимому, оптимальная выработка гормонов и других регуляторов многоклеточного организма. Недаром медики и физиологи говорят о "гармонии гормонов". Каждый человек, каждая многоклеточная особь - это как бы произведение искусства, что-то вроде биохимической симфонии, которая разыгрывается, пока особь жива. Но дирижера у исполняющего ее оркестра нет, каждый из "музыкантов" слышит не весь ансамбль, а лишь двух-трех ближайших соседей. Понятно, что с течением времени в игре такого оркестра будет все больше ошибок, пока симфония не превратится в какофонию - в смерть.

Механизм "разъюстировки" можно представить математически, в духе того, о чем мечтал Николай Амосов в фантастической повести "Записки из будущего".

Полное состояние организма можно описать вектором  x(t) , каждая компонента которого численно выражает зависящую от времени  t  концентрацию в крови некоторого гормона или другого регулирующего фактора, массу или продукцию каждого органа и т.д.

Эволюция такого вектора во времени описывается пока еще неизвестным дифференциальным уравнением

 (9)

где  H(x, y)  - оператор, так что на самом деле (9) - это система дифференциальных уравнений, в которой число уравнений равно числу компонентов вектора  x(t)  или  y(t) .

Организм молод, пока фигуративная точка  x(t)  находится на некоторой очень-очень узкой "линейке молодости"; организм здоров, пока  x(t)  укладывается в чуть более широкую "линейку здоровья"; особь жива, пока  x(t)  находится на еще более широкой, но все равно довольно тесной "линейке жизни". Движение точки неуправляемо (дирижера нет!), а катится она, получив "первоначальный толчок" рождения, в соответствии с законами, описывающими движение полностью неустойчивых систем. Катится, пока не соскочит с линейки жизни.

ЕСЛИ ХОЧЕШЬ ДОЛГО ЖИТЬ...

Сохранить надолго молодость, здоровье и жизнь - значит решить, используя системы дифференциальных уравнений (9), характеризующие конкретного индивида, задачу оптимального управления. Затем реализовать намеченную программу с помощью управляющих воздействий (режима, диеты, инъекций...). Решать придется именно "подходящую" задачу оптимального управления, так как их может быть много, но не каждая придется по вкусу пациенту. И вдобавок, реально - это дело далекого будущего.

А что можно делать сегодня, когда вместо задачи на оптимальное управление каждый человек обречен на "своей шкуре" решать неизвестные дифференциальные уравнения с неведомым начальным условием и ждать, когда его фигуративная точка свалится в пропасть? Кое-что предпринять можно. Прежде всего, об организме следует заботиться так же, как хороший автолюбитель печется о своем экипаже - по методу "латания слабейшего места". Если не подтягивать гаек, не регулировать карбюратор и клапаны, если не замазывать и не закрашивать царапин, "Жигулей" или "Волги" вам хватит на 5-7 лет. При тщательном же уходе машина протянет и 20-25, даже при неумолимом экспоненциальном законе ее старения!

То же - с молодостью и здоровьем. С помощью режима, гимнастики, диеты, витаминов в принципе можно удвоить или даже утроить свой "пробег" во времени, несмотря на зловещий закон (8). Правда, это гораздо сложнее, чем сберечь автомобиль: все машины одной марки стандартны и одинаковы, а каждый человек уникален, и ему бывает трудно разобраться, какой фактор привел к той или иной "слабине". Поистине, познать самого себя очень сложно. Но тот, кто достиг этого (вспомним йогов), получает возможность в той или иной степени по своей воле реализовать на себе ту или иную "задачу управления" и открыть неожиданные возможности собственного организма.

И все-таки против экспоненты долго не повоюешь. Больше 170 лет, насколько известно, не жил еще никто, разве что библейские пророки. Тем более удивительно, что, возможно, есть универсальный и простой способ продлить жизнь почти вдвое!

Вернемся к рис. 2. Кривыми 3 и 4 на нем представлена выживаемость крыс, обычных во всех отношениях, кроме одного: в первую половину жизни их держали на ограниченной диете. Видно, что такие крысы жили почти в два раза дольше, чем наиболее долгоживущие особи из контрольной группы, пожиравшей корм без ограничений. Существенно, что продление жизни сочеталось с уменьшением частоты хронических заболеваний, главным образом опухолей и легочных болезней, так часто встречающихся не только у стареньких крыс, но и у пожилых людей. Так что выводы, напрашивающиеся в результате анализа этих кривых, вероятно, применимы и к двуногим.

Подобный способ продления молодости и жизни не так уж мучителен: калорийность пищи должна быть снижена всего на 25-30 % от нормальной потребности. Вкусовую же, витаминную и микроэлементную ее ценность, напротив, лучше даже повысить. Вычисление коэффициентов a и b из кривых 3 и 4 рис. 2 дает:

самцы a = 0,032 год^-1, b = 1,55 год^-1; (10)
самки a = 0,008 год^-1, b = 1,94 год^-1

Сравнивая (10) и (6), видим, что у самцов и у самок ограничения в питании влияют на длительность жизни по-разному. У самцов легче поддается управлению a а у самок - b.

По предположению В. А. Геодакяна, любое сильное неблагоприятное воздействие на популяцию, создавая стресс для особей, приводит к потомству с большим разбросом свойств, чем у родителей. При этом особенно сильно увеличивается разброс для мужского пола (рис. 4), а у потомства, оставленного выжившими мужскими особями, среднее значение свойства сдвигается в сторону, отдаляющую популяцию от надвигающегося неблагоприятного фактора. Получается нечто похожее на принцип Ле Шателье.

Рис.4. Распределение (f) мужских и женских особей в нормальной (1, 2) и стрессовой (3, 4) ситуациях: 1 и 3 - родители; 2 и 4 - потомки; z - величина признака; z* - граница неблагоприятного фактора

Ограниченная (но полноценная) диета, однако, в корне отличается от тысяч других стрессовых факторов: как и полагается, разброс особей по выживаемости увеличивается (уменьшается b), однако средняя длительность жизни особей, подвергнувшихся действию этого испытания, растет. Самих особей, а не только их потомков. Так что само по себе умеренное ограничение диеты можно и не считать стрессовым воздействием. Любящие родители, если они желают здоровья и долгих лет жизни своим детям, не должны их перекармливать. Выходит, что лучше недоесть, чем недоспать.

Применялся ли где-нибудь метод удлинения жизни путем ограничения калорийности питания в первую половину жизни? Еще бы! Ведь неурожаи и массовые голодовки не были редкостью в прошлом веке, так не ими ли объясняются всплески долгожительства в некоторых районах?

При переписи населения СССР в 1959 г. был обнаружен удивительный факт: оказалось, что долгожителями богаты не только республики Закавказья, но и Алтай, Якутия и еще некоторые районы Сибири и Дальнего Востока. Среди сельского населения Горно-Алтайской АО Алтайского края на 100000 населения лиц старше 100 лет приходилось в 1965 году 57,3 (больше, чем в Грузии, где 51). А среди сельского населения Таймырского национального округа Красноярского края этот показатель достигал 91,1 - больше, чем в Кабардино-Балкарской (69,0) или Северо-Осетинской АССР (69,9), лишь немного не дотягивая до рекорда Нагорно-Карабахской автономной области (114).

Правда, голодовки и неурожаи не обходили в прошлом веке и другие области Российской империи, так что механизм ограниченного питания должен был оставить свои следы не только в этих местах. Выходит, дело не только в недоедании...

БУДЬ ДОБР - И СЧАСТЛИВ

Еще одну из тайн долгой молодости с последующим долгожительством открывает более тщательное изучение статистических данных о долгожителях и их образе жизни. Прежде всего показательно, что на 80-95% - это жители сельских местностей, причем таких, где основное занятие населения - отгонное скотоводство. Пастухи горных районов и бескрайних тундр очень редко вступали и вступают в "производственные отношения" с ОТК, табельщиками, начальниками и подчиненными. Кроме того, и журналисты, и медики, обследовавшие долгожителей, единодушно отмечали радушный и благожелательный характер старцев, которые, по отзывам их родственников, были такими и смолоду. Так, может быть, стрессы и злоба сокращают наши дни не менее, чем обжорство?

Известно, что при стрессах организм усиленно вырабатывает адреналин и глюкокортикоиды. Именно эти гормоны у тихоокеанских лососевых рыб выполняют роль сигналов, включающих аппарат "самоубийства" клеток сразу после нереста. Но катаболизирующее действие кортикостероидов доказано и для млекопитающих. При большой концентрации катаболиков все обменные процессы ускоряются настолько, что организм быстро "сгорает", как спичка, перевернутая огнем вниз. Кортикостероиды, контролируя целостность липопротеидных мембран лизосом, способны вызывать освобождение литических ферментов. А ведь гистологами давно уже обнаружено, что активность лизосомных ферментов повышена именно в отмирающих клетках дегенерирующих тканей.

Характерно, что во времена Мечникова адреналин считался не гормоном, а "ядом надпочечных желез", разрушающим артерии. У Ивана Грозного не было начальника, который бы создавал ему стресс, а жил он всего 53 года. И Наполеон умер в 51 год - вряд ли от мышьяка из обоев (мышьяк в умеренных дозах даже полезен). Согласно данным биохимии и физиологии, глюкокортикоиды - антагонисты половых гормонов. Так что черные мысли не только лишают человека здоровья и укорачивают его жизнь, но и делают его менее привлекательным для противоположного пола. А это, естественно, лишь усугубляет завистливость и мрачность - получается цепная реакция саморазрушения индивида. А ведь эту реакцию можно запустить и в обратном направлении, необходимы лишь контроль и саморегуляция.

Существует ли экспресс-метод контроля концентрации глюкокортикоидов в своей (и чужой) крови?

Пожалуй, да. Например, у куриных высокая концентрация мужских половых гормонов приводит к развитому петушиному гребню, а преизбыток женских, напротив, к исчезновению гребешка. У человека тоже есть аналог гребешка - шевелюра. Только зависимость противоположная: при низкой концентрации глюкокортикоидов (много андрогенов в крови) у мужчины остается мало растительности на голове; у женщин же при высокой концентрации эстрогенов отрастают очаровательно густые длинные волосы. Если же преобладает адреналин - все наоборот. Таким образом, единственное, что теряет доброжелательный и жизнерадостный мужчина,- это шевелюру; приобретает же он счастливую и, возможно, долгую жизнь. Ну а добрая женщина вообще ничего не теряет.

ЧТО ЧИТАТЬ О ПРОБЛЕМАХ СТАРЕНИЯ

1. Стрелер Б. Время, клетки и старение. М.: Мир, 1964.

2. Комфорт А. Биология старения. М.: Мир, 1967.

3. Бердышев Г. Д. Эколого-генетические факторы старения и долголетия. Л.: Наука, 1968.

4. Амосов Н. Записки из будущего.- Наука и жизнь, 1965, № 9-12.

¹Геодакян В. А. Природа, 1983, №1, с. 70.