Долголетие ежей как пример для подражания

Эволюционные преимущества Homo sapiens обернулись скоротечностью жизни

В этом году зарегистрировано рекордное в истории Японии количество жителей в возрасте старше ста лет - более сорока тысяч человек. Около 86% из них - женщины. Однако в мире лидируют по этому показателю США - в 2008 году в стране проживало более 96 тыс. человек, отпраздновавших столетие. Фото (Creative Commons license): Prakhar Amba

Веками религия и философия учили нас, что старение организма так же неизбежно, как наступление зимы или закат солнца. Над поиском эликсира вечной молодости трудились одни только алхимики, за что попадали на костёр. В XIX веке к хору пессимистов подключилась даже физика со вторым законом термодинамики, который утверждает, что энтропия (термодинамическая мера беспорядка) всякой системы со временем только растёт, а сама система - только разрушается. Выходило, что старение организма - по сути то же, что ветшание дома или носков.

Однако некоторые дотошные биологи заметили, что не всё так просто с неизбежным «обветшанием» организма. Есть животные, которые практически не стареют или стареют гораздо медленнее своих родственников. И дело не в размерах тела или интенсивности метаболизма. Казалось бы, при быстром метаболизме организм должен быстрее «изнашиваться» - но, к примеру, летучие мыши живут в десятки раз дольше, чем мыши обычные, при том что интенсивность обмена веществ у них примерно одинакова.

Объяснение таких различий предложил Нобелевский лауреат Питер Медавар (Peter Brian Medawar, 1915-1987) в своей теории старения через накопление мутаций. В естественных условиях многие виды животных, даже если бы были «нестареющими», не имели бы шансов долго прожить, погибая от хищников, инфекций и других «внешних» факторов. Стратегия таких видов - ускорять смену поколений. При этом накапливаются мутации, вредящие здоровью каждой конкретной особи в пожилом возрасте, однако для эволюции вида в целом это не имеет особого значения, так как очень немногие особи до такого возраста доживают.

Наша эффективная система свёртывания крови - «человеческий» пример того, как естественный отбор игнорирует здоровье в пожилом возрасте. Эффективное свёртывание крови необходимо, чтобы избежать смерти от потери крови при травмах, что было критично для пещерного человека. Это же эффективное свёртывание «ответственно» за тромбы, которые убивают иногда и вполне нестарых людей, но это не имеет значения - потомство уже есть.

Напротив, те виды, которые редко гибнут от хищничества и других внешних факторов, стареют медленно. Морской ёж Strongylocentrotus franciscanus и круглый червь Lamellibrachia живут более двухсот лет и не проявляют признаков старения. Не наблюдается признаков старения у осетровых рыб и акул, которые растут всю жизнь. Долго живут, не старея (хотя и прекращают рост), многие рептилии, например, рекорд для галапагосской черепахи - 177 лет. Среди птиц есть и «быстростареющие» виды, и долгожители. Кондор, к примеру, живёт до 75 лет. Среди млекопитающих неизвестны «нестареющие» виды, рекордсменом-долгожителем считается гренландский кит, который может прожить до 211 лет. Виды-долгожители демонстрируют, что для медленного старения нет непреодолимых препятствий.

Внимание учёных красные морские ежи (Strongylocentrotus franciscanus) привлекли после того, как на одной из живых особей была обнаружена метка, датированная 1805 годом. Возраст этих беспозвоночных животных может превышать две сотни лет. Фото: Channel Islands NMS/NOAA

Получается, что для животных второй закон термодинамики «не писан». Если задуматься, то всё развитие живого организма от единственной яйцеклетки до сложнейшего ансамбля из миллиардов клеток - это монотонное уменьшение энтропии вопреки второму закону. Распад и деградация организма начинаются только после смерти. Физики признали, что законы равновесной термодинамики некорректно «в лоб» применять к живым организмам, и в ХХ веке были разработаны концепции неравновесной термодинамики, которые «примирили» вывод о возрастании энтропии систем, находящихся в состоянии термодинамического  равновесия, с реалиями живых организмов.

Наблюдения и опыт врачей, а в ХХ веке и систематические исследования позволили найти ряд факторов, которые с большей или меньшей эффективностью замедляют старение. В последние десятилетия был хорошо изучен один из молекулярных механизмов, способствующих старению - окислительное повреждение биологических молекул свободными радикалами. Препятствуют нежелательному окислению вещества-антиоксиданты. Ими богаты многие растительные продукты: от красного вина до морских водорослей. Антиоксидантами оказались витамины Е и С, полифенолы чайных листьев, компоненты жира морских животных и аминокислота цистеин. Проблема в том, что недостаток антиоксидантов в рационе «ускоряет» старение, однако их избыток - не останавливает этот процесс: даже если питаться одними чайными листьями, вечно молодым не останешься.

Один из немногих факторов, который совершенно достоверно удлиняет жизнь некоторым лабораторным животным - это «голодный паёк»: значительное сокращение калорийности рациона примерно вдвое по сравнению с калориями, которые съедают животные, имеющие избыток еды. Механизмы действия недостатка калорий неизвестны, так же как и наличие аналогичной взаимосвязи у человека. Да и велико ли удовольствие - 120 лет мучиться от голода?

Ключи к механизмам старения

С точки зрения молекулярной биологии, старение происходит тогда, когда клетки перестают делиться и обновляться. В связи с проблемой рака одним из самых популярных и финансируемых вопросов стал контроль клеточного цикла - механизмов, которые определяют «решение» клетки: делиться, специализироваться или умереть. Подобные механизмы регулируют и старение организма, по крайней мере некоторые его аспекты. Современные подходы молекулярной биологии позволили приблизиться к пониманию этих механизмов.

Одна из фундаментальных причин старения самых разных организмов - накапливающиеся с возрастом повреждения молекулы ДНК, материального носителя наследственной информации. Уже несколько десятилетий учёные разрабатывают проблему продления жизни «от противного» - изучают наследственные синдромы преждевременного старения (например, прогерия и синдром Хантингтона). Оказалось, что молекулярные причины таких синдромов - дефекты систем репарации («ремонта» повреждений) ДНК.

ДНК нужна не только для передачи наследственной информации дочерним клеткам при делении. В любой физиологически активной клетке ДНК интенсивно используется - с неё считываются короткоживущие «копии»РНК, необходимые для синтеза белков, и в конечном итоге - для всех биохимических реакций. Длиннющие полимерные молекулы ДНК - химически сравнительно нестабильны и находятся в «агрессивной среде». Мы подвергаемся ультрафиолетовому излучению и ионизирующей радиации, а некоторые продукты нашего собственного метаболизма могут спонтанно вступать в химические реакции с ДНК и другими биополимерами. Особенно опасны свободные радикалы (супероксид, пероксид) - расплата за бурный внутриклеточный метаболизм.

Более того, генетическая информация записана «линейно», как на магнитной пленке: если в одном месте порвётся - вся кассета не годится, надо «склеивать». Наша ДНК очень быстро становилась бы непригодной как носитель генетической информации, если бы не сложные комплексы ферментов, которые распознают различные виды повреждений и исправляют их - с большей или меньшей эффективностью. Например, вырезают повреждённые участки ДНК и заполняют бреши «правильными» участками, или разрезают «лишние» ковалентные связи, которые мешают нормальному функционированию ДНК.

Известный кардиолог и генетик Эрика Топола и его ассистенка изучают гены восьмидесятилетних людей, чтобы найти, какие из них отвечают за долголетие. Фото: TSRI

У людей и животных, страдающих синдромами преждевременного старения, повреждены сами системы репарации. В результате повреждения ДНК накапливаются очень быстро и клетки теряют способность нормально функционировать. «Нормальное» старение происходит (отчасти) потому, что системы репарации не безупречны, и с возрастом накапливаются повреждения ДНК, с которыми «ремонтные бригады» не справились. Получается, что «нормальное» старение можно в какой-то мере притормозить, если увеличить эффективность систем, которые поддерживают целостность ДНК.

Один из процессов, которые вносят свою лепту в старение, - «неправильный» профиль экспрессии генов. Экспрессия различных генов (то есть интенсивность производства белка, который и определяет проявление того или иного признака) сильно различается. В молодом организме многие нежелательные гены «молчат». Недавно американский учёный Дэвид Синклер (David Sinclair) и его коллеги выяснили, что это происходит отчасти потому, что этим генам мешает «включаться» белок сиртуин. Другая функция сиртуина - «ремонт» повреждений ДНК. Когда повреждений много, что наблюдается в пожилом возрасте, сиртуин «занят на ремонте» и не может контролировать экспрессию нежелательных генов.

В 2007 году в журнале Nature Reviews Molecular Cell Biology вышла статья о линии мышей под названием Klotho. Линия - это генетически одинаковые особи, которых скрещивали только между собой, что-то вроде породы. Мыши Klotho отличаются от нормальных одной-единственной мутацией, которая ответственна за множество проявлений старения на клеточном уровне, в частности за сокращение доли стволовых клеток в различных тканях. Стволовые клетки - это неспециализированные клетки, способные делиться и превращаться в специализированные клетки разных типов, то есть «омолаживать» ткани. Считается, что не-мутантный белок Klotho, который есть у нормальных мышей, блокирует передачу сигнала внутрь клетки по так называемому пути Wnp3, который угнетает способность клеток делиться, а значит - способность тканей восстанавливаться. Выходит, что некоторые аспекты старения - это не проявления неумолимой термодинамики, а регулируемые биологические феномены, наподобие деления клетки или иммунного ответа. Белок Wnp является примером специфического «триггера» старения тканей, действие которого теоретически можно приостановить.

В июле 2009-го в журнале Nature были опубликованы очень значимые данные: биологически активное вещество рапамицин (продукт бактерии Streptomyces hygroscopicus, который впервые выделили из почв острова Рапа-Нуи в Тихом океане) существенно удлиняет среднюю продолжительность жизни подопытным мышам: с 1094 до 1245 дней для самок, с 1078 до 1179 для самцов. Причём рапамицин начали добавлять в рацион уже вполне «пожилых» мышей, чей биологический возраст примерно соответствовал шестидесяти годам у человека. Результат был получен в рамках программы The US National Institute on Aging’s Interventions Testing Program (ITP), которая изучает влияние самых разных веществ на старение. Вещества, принятые в ITP, тестируются в трёх независимых центрах, так что в достоверности результатов можно не сомневаться.

Пока исследователи, изучающие гены долгожителей, не могут прийти к единому мнению, на каком именно возрасте стоит сконцентрировать внимание. Не слишком ли молоды 80-летние участники исследования?  И не слишком ли много болели 90-летние, пока были молодыми? Иллюстрация: Jane Ades, NHGRI

Ранее было известно, что рапамицин блокирует функцию так называемого белка TOR - звена в одной из «цепочек» внутриклеточной передачи сигнала, которая «заставляет» стареть клетки червей, мух и дрожжей. Эти результаты могли ничего не означать в отношении человека. Но теперь доказано, что рапамицин воздействует и на млекопитающих. Более того, рапамицин уже допущен к клиническому применению - в качестве иммуносупрессанта. С одной стороны, это значит, что он не вызывает тяжёлых побочных эффектов, а с другой стороны, угнетение и без того слабого иммунитета у пожилых пациентов может не продлить, а сократить жизнь. Учёные надеются создать модифицированную молекулу рапамицина, которая бы удлиняла жизнь, но не угнетала иммунитет.

Концепция старения как болезни, которую можно «излечить» таблетками, безусловно имеет некоторую научную основу, однако не следует забывать, что такая концепция выгодна фармацевтическим компаниям. Если учёные признают, что «таблетка от старости» возможна, значит, её можно будет производить и продавать.

Охота за генами долголетия

Группа американских учёных под руководством Эрика Топола (Eric Topol) из Исследовательского института Скриппса (Scripps Research Institute) собираются искать новые генетические «ключи» к долголетию методично и систематически. Планируется проанализировать до 500 генов большой группы людей (около 2000), которые дожили как минимум до 80 лет, в надежде найти варианты генов, которые встречаются у них чаще, чем у «недолгожителей», а значит, могут оказаться ответственными за увеличенную продолжительность жизни. В качестве контрольной группы возьмут гены людей, которые умерли до 80 лет от типичных «болезней старости». Работа будет масштабной - меньше 10 лет назад учёные с помпой закончили самый большой проект в истории биологии - «Геном человека» - то есть геном одного «среднего» человека. Теперь надо будет сравнивать геномы тысяч людей. Стратегия напоминает известную шутку о научном методе ловли львов в пустыне: надо просеять всю пустыню через сито, тогда песок просыпется, а львы останутся. Но современный уровень автоматизации молекулярно-биологических методов и компьютерный анализ генетической информации делают проект в принципе выполнимым. Лишь бы 80-летние объекты исследований не умерли до того, как до них дойдёт очередь.

Геронтологи из  медицинского центра Лейденского университета (Leiden University Medical Centre) также ищут «гены долголетия», но у людей старше 90 лет. Голландцы критикуют Топола и его коллег за то, что они изучают слишком молодых. В идеале, подопытные должны ещё и происходить из «долгожительских» семей - тогда больше шансов, что их длинная жизнь объясняется именно генетическими факторами. В ответ доктор Топол отвечает, что просто супер-большой возраст - ещё не признак наличия «долгожительских» генов: может быть, этим людям просто повезло пережить три инфаркта и рак. Поэтому учёные из США ищут людей, которые не просто дожили до 80, но ещё и ничем серьёзным не больны, имеют не очень большой «физиологический» возраст.

В настоящее время эффективного «лекарства от старения» не существует. А долго жить очень хочется. Поэтому появились фирмы, которые предлагают глубокое замораживание больного тела клиента до лучших времён - когда изобретут способы лечения его болезни, а также способы безопасного размораживания. Пока технология работает на 50%: замораживать учёные умеют, но возвращать к жизни после этой процедуры ещё не научились. Последняя надежда - уникальный товар, за который можно всё отдать. Однако в настоящее время, например, за известной замораживающей фирмой «Cryonics Institute» признан лишь юридический статус кладбища.