Парадоксы старения
Уже много лет в Научном центре здоровья Техасского университета обитает большая популяция голых землекопов, уникальных грызунов-долгожителей. В ноябре 2010 года там умер самец, которому было 32 года. Если бы человек естественным образом жил в 10 раз дольше гориллы, что соответствовало бы возрасту порядка 400 лет, учёных бы это, вероятно, удивило. Такая разница между столь близкими по устройству организмами одного размерного класса - вещь довольно нетипичная. Однако именно её демонстрируют землекопы, которые живут на порядок дольше сходных по размеру мышей, наиболее популярных объектов научных исследований. И если подобное биологически возможно у грызунов, то не исключено, что того же реально добиться и для приматов. А именно - найти способ радикально увеличить продолжительность жизни человека.
Чтобы узнать секрет, который скрывает в себе голый землекоп, нужно подробно изучить его физиологические и генетические механизмы, препятствующие старению. Решением этой задачи занимаются Вера Горбунова и Андрей Селуянов из лаборатории Рочестерского университета в Нью-Йорке. В апреле 2012 года они приезжали в Москву для участия во 2-й Международной конференции«Генетика старения и продолжительности жизни». Там мы и поговорили о текущем состоянии дел в геронтологии, перспективах продления жизни и, конечно же, о странном животном - голом землекопе.
Справка STRF.ru:
Вера Горбунова (PhD, ассоциированный профессор) возглавляет биологическую лабораторию в Отделении биологии Рочестерского университета (США), где исследует возрастные изменения систем репарации двухнитевых разрывов ДНК на клеточном материале человека и трансгенных мышей. Лаборатория также занимается изучением восстановления ДНК в раковых клетках и анализом антираковых механизмов у коротко- и долгоживущих грызунов. В 2010 году Вера Горбунова и Андрей Селуянов (PhD, доцент) стали лауреатами Cozzarelli Prize - награды, вручаемой журналом PNAS за статьи, выделяющиеся «выдающимся научным качеством и оригинальностью». В своей работе авторы показали, что клетки голого землекопа обладают необычным механизмом регуляции гена p16, предотвращающим стремительное разрастание клеточной популяции. Фактическое отсутствие рака у грызунов данного вида может быть напрямую связано с открытым механизмом
Как изменился научный взгляд на старение за последние годы, появилось ли новое понимание?
Вера Горбунова (В.Г.): Безусловно. За последние 10-15 лет было открыто несколько генетических систем, регулирующих старение, которые работают сходным образом у разных модельных организмов, начиная с червей и плодовых мух до мышей и также, возможно, у людей. После открытия всех этих генов вначале превалировала точка зрения, что гены регулируют абсолютно всё, но последнее время накапливается всё больше данных, что можно влиять на эти системы извне и что факторы окружающей среды тоже имеют большое значение. То есть на старение можно влиять опосредованным образом, используя молекулы, которые будут регулировать эти гены, консервативные между видами, или же воздействовать на факторы среды. Помимо воздействия на уровне эпигенетики, есть ещё такие вещи, как накопление молекулярных повреждений, которые могут быть приостановлены с помощью определённых химических веществ. Было очень сильное увлечение антиоксидантами какое-то время, но оказывается, всё несколько сложнее, чем вначале представлялось. Возможно, помимо антиоксидантов, есть другие вещества, которые способны продлевать жизнь посредством каких-то других механизмов. Некоторое время назад центральной гипотезой было именно накопление окислительных повреждений. До сих пор эта концепция, в общем-то, признаётся, но столько исключений из неё накопилось, что уже многие люди начинают говорить: нет, здесь что-то другое.
Андрей Селуянов (А.С.): Большой прорыв как раз произошёл в последние 10 лет. До этого мы думали: «Один ген - один процесс». Теперь ищем регуляторы множества генов, каскадов реакций. Активация одного гена - это очень узко и проблематично, потому как позитивный эффект зачастую будет сопровождаться негативным. Когда же мы говорим о комплексном регулировании, имеются в виду уже более тонкие механизмы. Такой подход позволяет разрабатывать лекарства, которые будут напрямую активировать эти каскады. Никто не собирается создавать долгоживущего человека-мутанта. Но создать медикаменты, которые будут воздействовать на определённые генетические системы и пути, вполне возможно.
Расскажите, как вы выбирали способ, которым будете атаковать эту проблему. В частности, решили изучать голого землекопа, нетипичный объект для исследований.
В.Г.: Наш подход отличается от того, что большинство специалистов в этой области делают. Учёные пытаются сфокусироваться на мутантах, допустим, исследуют мышей, которые живут короче обычного и у которых изменён какой-то один ген. Или же на мышах-мутантах, живущих дольше на 10-20 процентов. Мы подумали, почему бы не посмотреть на грызунов, которые живут в 10 раз дольше, и понять, что же у них по-другому работает. Вряд ли это будет один-единственный ген. Мы решили изучать долгоживущих животных, но у которых при этом есть родственники со значительно меньшим жизненным циклом, что позволяет их друг с другом сравнить. Это то, что называется unbiased approach, непредвзятый подход. Изучаем не отдельный процесс, а выбираем организм и изучаем в нём всё, что может иметь отношение к старению.
А.С.: Я думаю, тут принципиальная разница, потому что большинство лабораторий фокусируется на одном процессе. Например, если я интересуюсь починкой ДНК, то буду искать то, что связано с починкой ДНК. Это может быть важно, но, на мой взгляд, принципиально исследовать то, какие процессы отбираются эволюцией и позволяют долго жить. Вместо того чтобы зацикливаться на каком-то одном процессе, про который мы почему-то начинаем думать, что он важен, мы скорее задаём вопрос, как шла эволюция, какие процессы позволяли себя отобрать, чтобы животное жило дольше. В этом смысле результат совершенно непредсказуем. И мы порой уходим в другие темы, которыми раньше не занимались, но в этом как раз прелесть науки.
В.Г.: Раньше голого землекопа исследовало несколько лабораторий, которые в основном занимались экологическими аспектами, вопросами поведения, но с точки зрения геронтологии только в последние годы произошёл всплеск интереса. В 2011 году сразу несколько лабораторий буквально одновременно закончилисеквенирование его генома. Этой информации нам не хватало. Нельзя сказать, что мы сразу всё поняли, но это такой инструмент, при помощи которого нам будет значительно легче двигаться.
Голый землекоп живёт под землёй, врагов там мало, и в нём эволюционируют такие системы, которые позволяют жить до 30 лет
Вы занимаетесь старением параллельно с исследованием рака. Для вас рак есть следствие старения или отдельный процесс, имеющий сходные механизмы?
А.С.: Мы начинали как геронтологическая лаборатория, и старение - основной вопрос, который мы решали. Мы взяли 20 видов разных животных, стали сравнивать и всякий раз, когда мы искали то, что связано со старением, всё время находили антираковые механизмы. Как раз в силу того, что мы использовали unbiased-подход, мы упёрлись в эту стену рака. Чтобы решить проблему старения, нужно для начала решить проблему рака - из наших данных так получается. Сложно сказать, что здесь действительно причина, а что - следствие, но эти два процесса связаны очень жёстко.
В.Г.: Самое интересное, что голый землекоп, помимо того что живёт 30 лет, не болеет раком. С одной стороны, с возрастом больше молекулярных повреждений, увеличивается частота мутаций. С другой - чтобы прожить долго, животному нужно в процессе эволюции выработать какую-то защиту от рака.
Как землекопа в этом смысле изучать - вы же не можете 30 лет ждать?
В.Г.: Необязательно для изучения старения ждать, пока умрёт животное. Это удобно, когда работают на мухах и всяких короткоживущих организмах. А в нашем случае метод состоит в том, чтобы взять, допустим, материал от молодых землекопов, сравнить их с молодыми мышами и посмотреть, чем они отличаются уже в молодости, какие различия в молекулярных механизмах. Чтобы понять, как продлить жизнь, лучше как раз изучать те процессы, которые уже с самого начала работают по-разному.
А.С.: Сейчас все уже признали, что надо исследовать то, что происходит в начале жизни, а не в конце, потому что, когда все уже состарились, все уже приблизительно в одном состоянии, всё уже разваливается, всё уже плохо. Надо понять заранее, почему один живёт дольше, другой - меньше.
Есть животные, которые умирают, почти не состарившись.
В.Г.: Есть такие виды, но общее для них то, что в эволюционном плане им нет смысла дальше жить. Для самца паука вероятность встретить паучиху в своей жизни очень низкая, поэтому если уж он её встретил, то в эволюционном плане лучше ему все силы отдать на размножение, чем немножко себе оставить и надеяться, что он второй раз паучиху встретит. Люди не относятся к таким видам, поэтому изучение таких организмов, как лосось, к примеру, представляет интерес, но мы всё же от них очень отличаемся.
Любой организм постоянно обновляет свой молекулярный состав. Вопрос, таким образом, сводится к тому, почему точность обновления со временем падает. С другой стороны, известны сложные многоклеточные животные, которые живут свыше 150 лет. То есть, получается, физиологического запрета на долгую жизнь как такового нет.
В.Г.: Это эволюционный вопрос. Потому что, конечно, есть системы починки ДНК, и белки можно чинить. Животные живут столько, сколько в условиях дикой природы для них имеет смысл жить. Допустим, для мыши после возраста в шесть месяцев вероятность, что она выживет и её кто-нибудь не съест, очень низка. Тогда системам починки нет смысла работать настолько эффективно, чтобы эта мышь жила 100 лет, потому что она всё равно столько не проживёт и погибнет от каких-то внешних причин. Поэтому эволюционно устанавливается такой срок, который имеет смысл для данного вида. Мышь в дикой природе живёт примерно полгода, если её в идеальные условия посадить, она протянет до двух лет, но не до 20-ти, потому что это уже не имеет никакого смысла. Голый землекоп живёт под землёй, врагов там мало, и в нём эволюционируют такие системы, которые позволят жить до 30 лет.
Почему решение проблемы старения оказалось таким трудным?
А.С.: Проблема в том, что старение - не единичный процесс, когда, допустим, один показатель снижается или накапливаются в кровеносных сосудах какие-нибудь жиры. Это комплексное явление, из-за чего его, в общем-то, так сложно изучать. Потому что очень много путей, приводящих к старению. К нему может приводить накопление свободных радикалов, мутаций в ДНК и в белках. Верно, организм обновляется, но белки, которые, допустим, в хрусталике, практически не обновляются. Есть белки, которые постоянно присутствуют в организме. Эту проблему сложно решить одним ударом. В этом случае принципиально рассматривать общий комплекс причин, смотреть, что меняется, и пытаться всё регулировать, вместо того чтобы следить за одним геном.
В.Г.: Почему, расшифровав геном, мы сразу на всё не ответили? Мы знаем недостаточно много пар родственных животных, одно из которых долгоживущее. Сравнивая геном мыши и слона, мы найдём очень много отличий помимо тех, что связаны с продолжительностью жизни. В этом случае сложно сделать правильный вывод. Изучение грызунов, которые долго живут, по нашему мнению, поможет решить эту проблему, потому что их надо сравнивать с короткоживущими грызунами - мышами и крысами. Пока геном голого землекопа только-только расшифровали, но я думаю, что в итоге тут будут прорывы.
Нужно ли досконально понимать природу старения, чтобы найти практическое решение?
А.С.: Касательно нашей лаборатории, мы сейчас нашли несколько глобальных регуляторов, которые управляют множеством процессов, и мы думаем, что они будут регулировать также и старение. Пока это только предварительные данные, у нас нет полной уверенности, что это действительно так. Но для этого нам не нужно досконально понимать, что происходит на нижнем уровне взаимодействий, мы можем научиться изменять управляющие регуляторы, чтобы влиять на старение и увеличить продолжительность жизни.
Смогут ли живущие сейчас поколения воспользоваться методами замедления старения?
В.Г.: Я думаю, в ближайшие лет 10 уже можно будет применять какие-то научно обоснованные препараты. Проблема в том, что на людях эксперимент займёт очень много времени, чтобы точно доказать эффект. Но по результатам, проверенным на лабораторных животных, такие препараты будут разработаны. Вместе с тем необязательно дожидаться естественной смерти людей, принимающих лекарства, чтобы сделать обоснованные выводы. Можно смотреть на частоту всевозможных заболеваний. Продлить их здоровый отрезок жизни, приостановить возникновение таких болезней, как рак, сердечно-сосудистые заболевания. Чтобы увидеть, есть эффект или нет, достаточно нескольких лет экспериментов.
Касательно приостановки болезней, с раком борьба идёт уже давно.
В.Г.: Рак - это тоже очень сложная проблема с эволюционной точки зрения. Клетки в организме начинают бесконтрольно делиться, сами себя обслуживать и эволюционировать внутри человека: наиболее агрессивные клетки, вызывающие более тяжёлые случаи рака, получают преимущество и разрастаются. В этом плане опять интересен голый землекоп.
А.С.: Пытались индуцировать у него рак и не смогли. Если использовать те же параметры, при которых у опытной популяции мышей появляется рак, и они через 11-12 недель вымирают, то популяция землекопов живёт до 24 недель - дальше уже просто не имело смысла продолжать эксперимент. Пока не очень понятно, как им это удаётся, хотя кое-что мы знаем.
В.Г.: Мы делали сходный эксперимент в пробирке - выращивали клетки голого землекопа и обрабатывали их определёнными онкогенами. Если мышиные клетки обработать онкогенами, они начинают формировать опухоли в пробирке. А клетки голого землекопа не начинают. И мы смогли выделить такое вещество, которое вырабатывают клетки голого землекопа, - если мы это вещество уберём, они тоже начинают образовывать опухоли.
А.С.: Это гиалуроновая кислота. Мы сейчас пытаемся «сделать» мышь, которая будет вырабатывать такую же длинную гиалуроновую кислоту, как у голого землекопа, и мы предполагаем, что мышь перестанет болеть раком и будет дольше жить.
В.Г.: На мышах мы применяем генетическую инженерию, а для человека нужно разрабатывать гиалуроновую кислоту в таблетках. Та, что продаётся сейчас (обычно для восстановления тонуса тканей после косметологических процедур, пластических и глазных операций. -STRF.ru), не оптимальна, потому что она выработана из бактерий. Кислота из клеток голого землекопа значительно более активна. В организме человека тоже есть гиалуроновая кислота под кожей, в суставах, но у голого землекопа она более высокомолекулярна, и это, видимо, как раз то, что определяет её антираковое свойство.
Почему же только голый землекоп удостоился такой привилегии, а другие виды животных - нет?
А.С.: У меня есть на этот счёт объяснение, но это, конечно, чистая спекуляция. Известно, что у голого землекопа нет шкуры, а у кротов есть. Кроту, чтобы разворачиваться в подземном туннеле, нужна очень большая эластичность поверхности тела, поэтому его волосы могут направляться в разные стороны. Он одинаково легко гладится по шерсти и против шерсти, и это даёт ему что-то вроде смазки. У голого землекопа вообще нет шерсти. Первоначально, чтобы разворачиваться в своих туннелях, он стал выделять гиалуроновую кислоту, это добавляло эластичности и позволяло коже не рваться. Потом оказалось, что это очень эффективное средство для борьбы с раком. Есть другой аспект, который мы сейчас в лаборатории изучаем: она ещё и защищает от повреждения свободными радикалами. Короткая кислота тоже даёт эти эффекты, но они более слабые. Но это чистая спекуляция, повторяю.
В.Г.: С точки зрения эластичности кожи короткая кислота практически не даёт эффекта. Нужна вязкая жидкость, а вязкость придаётся только высокомолекулярным вариантом кислоты.
Последние 100 лет продолжительность жизни неуклонно растёт. По вашему мнению, исчерпан ли потенциал продления жизни за счёт негенетических факторов?
А.С.: Вы говорите о средней продолжительности жизни. Максимальная же сохраняется где-то в районе 120 лет. Предполагают, что раньше кривая продолжительности жизни была пологая, сейчас она более квадратная, то есть практически все доживают до определённого возраста и умирают. Таким образом, резерв для продления жизни остаётся 30-40 лет, потом упрёмся в барьер, и дальше только генетика сможет его отодвинуть.
В.Г.: Я думаю, улучшая условия жизни, излечивая болезни, можно подойти к 120 годам. Чтобы жить дольше, понадобится что-то принципиально другое. Сейчас генная инженерия развивается, может быть, она преодолеет барьер. Но, как мне кажется, более вероятный подход состоит в том, чтобы разработать какие-то химические вещества, способные специфически влиять на белки, энзимы тех путей, которые регулируют старение. То есть, не меняя сам геном человека, а вооружившись знаниями о том, как эти пути работают, можно специфически управлять этими процессами.
А.С.: У грызунов и людей очень сходный геном. Есть небольшие различия в том, как сходные гены регулируются. И у нас, и голого землекопа есть энзим, который синтезирует гиалуроновую кислоту, но у грызуна он более стабилен, что обеспечивает производство более длинных молекул. Значит, нужно стабилизировать его в человеке до такого же уровня. Мы не собираемся делать генно-инженерных людей, мы говорим про лекарства, которые будут воздействовать на определённые гены, каскады реакций, что приведёт к тем же эффектам, которые мы наблюдаем у голого землекопа. Использовать такие препараты, скорее всего, можно будет после полового созревания.
Эти методы будут эффективны, только если начинать их применять в молодом возрасте?
В.Г.: Те, что связаны с гормонами, инсулином, лучше начинать раньше. А недавно был открыт эффект рапамицина - его давали уже стареющим мышам, и он продлевал им жизнь тоже. Видимо, всё зависит от того, на какой каскад реакций это воздействует. Можно разработать препараты и для пожилых людей.
А.С.: Как раз с гиалуроновой кислотой, потому что мы говорим об остановке рака, а он случается, как правило, после пятидесяти.
Заглядывая в будущее, на каких направлениях стоит концентрировать усилия? Что бы вы профинансировали в первую очередь, будь такая возможность?
В.Г.: Мы, наверное, здесь будем субъективны, но, мне кажется, изучение долгоживущих животных. Мы уже очень много узнали, изучая короткоживущие модельные объекты, такие как черви, мухи, и теперь следующий шаг - исследовать животных, которые живут долго, может быть, даже дольше, чем человек. И смотреть, что же происходит в тех организмах. Я думаю, что млекопитающие, киты, в этом плане особо интересны.
А.С.: Есть пара лабораторий, мы как раз сотрудничаем со специалистами из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Они секвенируют геном голубого кита, и нам было бы интересно получить эти клетки, посмотреть, что там происходит с репрессией рака. Учитывая его размер и частоту мутаций, полагая, что у кита такая же защита от рака, как у человека, он должен получать рак ещё в эмбриональной стадии. Просто за счёт количества клеточных делений. Тем не менее некоторые киты живут 120-150 лет. Вот эти два компонента было бы интересно перенести на человека и посмотреть, возможно ли репрессировать рак до такой степени. Многие задачи онкологии были решены, когда стали появляться фонды. Моя точка зрения заключается в том, что можно справиться практически с любой биологической проблемой, если обеспечить достаточное финансирование.
И какова же сейчас ситуация с финансированием?
В.Г.: Его совершенно недостаточно. Национальный институт здоровья в США выделяет на проблемы старения ничтожные суммы по сравнению с тем, что выделяется на другие заболевания. Политики ещё не поняли, что, продлив жизнь, можно избавиться от многих других болезней. До сих пор не считается, что старение - это болезнь, с которой надо бороться. Для всяких заболеваний есть фонды, организации, которые проталкивают финансирование. А для старения ещё такой структуры нет, есть лишь отдельные люди.
А.С.: К сожалению, политики считают, что человек должен работать, работать, а потом - умереть. Этакий идеальный член общества, никаких расходов на продолжение его жизни нести не стоит. Для них продление жизни означает продление старости, немощного состояния, и это их очень пугает. В любых разговорах о геронтологии сразу же всплывают дома престарелых, люди, которые сидят на колясках и ничего не делают, поэтому политики боятся этого как огня, и конгресс, конечно, это не очень поддерживает.
Но есть ещё частные средства как источник исследований. Должны же быть богатые люди, желающие продлить свою жизнь.
А.С.: Да, например, мистер Еллисон, сооснователь и управляющий компании Oracle, он финансирует нашу лабораторию через свой фонд - The Ellison Medical Foundation.
В.Г.: Этот фонд очень сильно повлиял на развитие геронтологии в Америке, хотя появился лет 10 назад. Даже один богатый человек может ускорить научный поиск. К Биллу Гейтсу тоже обращались с этим, но для него, видимо, инфекционные заболевания являются более глобальным вызовом. В Африке люди умирают от инфекционных заболеваний, там старение пока никому не важно. В плане государственного финансирования в Америке сейчас ситуация очень плачевная, и, я думаю, ничего позитивного там происходить не будет. Я надеюсь на частное финансирование, на людей, которые поймут, насколько это важно и для общества, и для них лично. Не хочется, конечно, вводить людей в заблуждение и говорить, что мы вам что-то гарантируем, но, в общем-то, сейчас произошёл достаточный прогресс, чтобы можно было даже на индивидуальном уровне обсуждать, какое направление исследований оптимально для конкретного человека.
А.С.: Если у кого-то много денег и он хочет продлить свою жизнь, можно исследовать его геном. Это стоит сейчас 10 тысяч долларов. И, основываясь на этом, подбирать какие-то условия, режимы приёма препаратов.
Когда, по вашей оценке, родится первый человек, который проживёт 200 лет?
В.Г.: Скорость развития науки за последние лет 10 внушает оптимизм. Так что, вероятно, такой человек уже родился.