Причины Рака. Обсудим?
Наступление на рак
Пожалуй, нет более демонизированного недуга, чем рак. И нет на земле человека, который бы не боялся его. От ученых давно ждут чуда. И они стараются. Уже открыты сотни онкогенов и факторов, влияющих на рост опухоли, множество причин возникновения злокачественных новообразований. Однако, чем больше накапливается информации, тем быстрее тают мечты о создании панацеи от всех видов этого страшного заболевания.
СИНДРОМ НЕЗАЖИВАЮЩЕЙ РАНЫ
Механизм, заставляющий опухоль расти, можно назвать «синдромом незаживающей раны». Суть в том, что существует два типа гибели клеток. Один - предсказуемый, запрограммированный, - это так называемый апоптоз. В соответствии с ним каждый день наш организм в ходе планового «техосмотра» умерщвляет часть «износившихся» клеток, заставляя другие делиться, и тем поддерживает порядок. К слову сказать, в течение жизни человека уничтожаются около 7 тонн (!) клеток крови - они заменяются на новые.
Другой тип - незапланированный, или некроз, в результате которого каждый из нас не может предвидеть потерю клеток. Скажем, вы порезали руку ножом. Секундой ранее организм ни о чем не подозревал. А на месте ранения неожиданно погибла масса клеток, помятых сталью.
Почему организм решает, что рану надо заживлять? Из-за появления некротических клеток. Погибая, они подают сигнал о своей внезапной кончине. И запускается сложный процесс заживления, начинающийся со свертывания крови, агрегации (слепливания) ее клеток - тромбоцитов, гранулоцитов, макрофагов. Многие из них содержат важнейшие сигнальные молекулы - цитокины, в том числе и факторы роста. Последние стимулируют размножение клеток, заполнивших рану, которая заживает до тех пор, пока на ней не образуется рубец. К тому времени первичный сигнал 8О5 прекращается, и деление клеток приостанавливается.
Однако, если порезаться опять, процесс заживления возобновится. И так до бесконечности. Причем это происходит и на коже, и внутри организма. Если, допустим, хирург удалил пораженный язвой участок желудка и сшил его стенки нитками, к через некоторое время там образует ся рубец - организм с помощью но вых клеток срастил их. Значит, рань заживают в любой точке тела, причем эволюция позаботилась, чтобы этот механизм был точен, безупречен и неуязвим. В противном случае не только мы, но и животные, которые чаще нашего подвергаются ранениям, давно бы вымерли.
Но вернемся к раковым клеткам Опустив ответ на вопрос, как опухоль возникла (причин много, их надо обсуждать отдельно), зададимся другим: почему она растет? А происходит это по следующим причинам.
|
К концу XX в. ученые пришли к выводу: все злокачественные клетей независимо от типа опухоли обладают одним и тем же свойством - повышенной хрупкостью хромосом Значит, в каждом делении около 5-15% раковых клеток некротизируются из-за случайных разломов хромосом.
Чувствуя это, организм запускает механизм заживления раны и... стимулирует опухоль к делению. Ее пронизывают новые кровеносные сосуды - кислород и питательные вещества поступают по ним непрерывно, давая возможность клеткам делиться. И как только произойдет очередное деление, опять 5-15% некротизируются.
Но неожиданная гибель последних - сигнал к заживлению раны, и организма начинает вновь стимулировать их размножение. Это как дракон из сказки, которому одну голову отрубают - вырастают две. Так же примерно и в опухоли: умершие клетки стимулируют рост двух, трех, четырех других - они «кричат» о своей гибели и дают команду остальным делиться. И процесс идет бесконечно, вернее, до тех пор, пока опухоль и метастазы не достигнут размеров, с которыми организм не справляется и умирает. |
 Умирающая от некрозов клетка подает
окружающим клеткам множество различных сигналов |
Отчего же в опухоли возникают некротические клетки? Известно, что они появляются только в ходе митоза (деление с удвоением хромосом).
Напомним: у каждой хромосомы есть так называемая талия (центромера). Так вот, в ходе митоза две одинаковые хромосомы (хроматиды) расходятся к полюсам клетки (центриолям), вернее, их растаскивают специальные нити за эту своеобразную талию, после чего между поносами образуется перегородка. И новые клетки «отпочковываются», причем любая из них обладает идентичным набором хромосом. Если же в какой-то делящейся клетке кусочек хромосомы оторвется, тогда при растаскивании их к полюсам «бесхозная» часть, оставшаяся без талик, может случайным образом попасть в дочернюю клетку, где ее наличие присутствует. А в «кусочке»-то ни много ни мало несколько сотен генов! В итоге в одной клетке возникает их избыток, в другой - недостаток, т.е. генный дисбаланс, обычно приводящий к некрозу обеих. Такую смерть называют метафазной, или митотической. Кстати, аналогичным путем умирают клетки (кроме лимфоидных) после рентгеновского облучения или обработки химическими мутагенами, ломающими хромосомы.
Возникает вопрос: почему все раковые клетки обладают повышенной хрупкостью хромосом, а нераковые - нет? Каков механизм этой хрупкости, и почему он наследуемый?
Согласно нашим экспериментам, каждая хромосома человека, животного или растения содержит не одну двойную спираль ДНК (авторы открытия двойной спирали - нобелевские лауреаты 1962 г. Ф. Крик и Дж. Уотсон), а две абсолютно идентичные двойные спирали, т.е. вся заключенная в них информация дублируется на более высоком уровне еще раз.
Для чего это нужно? Представьте: когда в какой-либо петле произойдет разрыв сразу двух нитей двойной спирали, то на помощь приходит петля-дублер, если угодно, - копия, точнее, второй оригинал. Быстрый контакт обеспечивается благодаря прикреплению этих идентичных по информации петель к одной точке на оси хромосомы - двойной разрыв оперативно ликвидируется, не приводя к разлому хромосомы.
Благодаря второй копии ДНК надежность генетического аппарата повышается примерно в миллиард раз. Почему не в два? В каждой человеческой клетке примерно 1,5 м ДНК, значит, по 75 см одинаковой двойной спирали. Если в оригинальной ДНК возникла, скажем, тысяча разрывов, вероятность того, что во второй копии будут повреждены те же точки, равна практически нулю, поскольку спираль очень длинная, а это миллиарды нуклеотидов. Поэтому надежность повышается не в два, а в миллиарды раз. Третья же копия клетке не нужна - она почти никак не меняет ситуацию с точки зрения безопасности.
Известно также, что ежедневно в наших клетках случайно или под действием вредных факторов, присутствующих в пище, атмосфере, даже из-за естественного фона радиации возникают десятки двойных разрывов в дуплексах ДНК Уотсон-Крика. Не будь второй копии, второго оригинала, наши клетки умирали бы: хромосомы ломались бы и часто возникали бы злокачественные опухоли, а человек, скорее всего, вообще оказался бы нежизнеспособным.
|
В раковой же клетке как раз и встречаются участки ДНК, где нет копии.
И если в такой непарной, «одинокой» петле случайно возникает двойной разрыв (разрыв дуплекса), он не может быть отремонтирован: ДНК в этом месте рвется, и хромосома ломается. В сущности, подобная хрупкость никому до поры до времени не мешает, пока дело не доходит до деления: тогда бесхозные куски хромосомы, попав не по адресу, приводят, как уже говорилось, к дисбалансу генетического материала и гибели дочерних клеток, что запускает механизм заживления раны. |
 Схема разрастания клона злокачественных клеток. Черные кружки - клетки, погибающие от спонтанных летальных разломов хромосом. |
Значит, чтобы избавиться от рака, нужно либо резко уменьшить число некротизированных клеток, либо значительно их увеличить. И в том, и в другом случае рост опухоли прекратится.
Кстати, на этом основаны принятые ныне методы лечения болезни, например, облучение или химиотерапия. После ввода в организм удачно подобранного химического препарата отмирают миллионы, триллионы раковых клеток. Опухоль и метастазы становятся гораздо меньше в размерах, а значит, есть надежда, что они вообще исчезнут. Однако при всех плюсах указанные методы обладают серьезным недостатком. Дело в том, что довольно эффективно убивая злокачественные клетки, скажем, химические средства, будучи мутагенами, а в ряде случаев и токсинами, повреждают и нормальные клетки организма. К примеру, локальное рентгеновское облучение в дозе, во много раз превышающей летальную, приводит к хрупкости кровеносных и лимфатических сосудов, повреждает соседние органы и ткани. Химиотерапия может сильно нарушить иммунную, эндокринную и другие системы организма. И на четвертой стадии развития раковой опухоли человек нередко умирает не от болезни, а от последствий ее лечения.
АЛЬТЕРНАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ Сегодня намечаются другие, более безопасные для организма способы лечения. Они напрямую связаны с предложенной нами моделью роста опухоли. Пока мы видим два подхода.
Первый - лечение с помощью псевдомутагенов: это класс химических веществ, открытых в 80-х годах XX в. моим отцом, генетиком Н.В. Лучником. В отличие от традиционных мутагенов, они не рвут ДНК как в здоровых, так и в больных клетках, но заставляют ломаться хромосомы, в ДНК которых частично отсутствует копия. Иными словами, не задевая здоровые, псевдомутагены вызывают массовую гибель ущербных клеток, провоцирующих рост опухоли.
В свое время отец описал систему выявления и тестирования таких агентов (один из них - фторурацил - уже длительное время применяют в онкологии при лечении некоторых видов рака). Однако лишь недавно, спустя 10 лет после смерти отца, эта работа была опубликована его учениками. Хочется надеяться, что его метод будет способствовать успешному лечению, не нанося вреда организму, в отличие от мутагенов, находящихся сейчас в арсенале медиков.
Существует и другой подход, который мы пробуем применять. Это перевод гибели клеток с некротического на апоптозный путь (запланированная смерть). В этом случае организм сам решает, какую клетку уничтожить. А затем совершенно безболезненно разбирает ее на «запчасти», оставшиеся же белки, жиры, углеводы и нуклеиновые кислоты использует в качестве «кирпичиков» для нормальной жизнедеятельности. В конечном счете замена механизма заживления ран на запуск апоптоза должна привести к излечению злокачественной опухоли.
|
Три года назад ученым нашего института вместе с коллегами из других учреждений РАН удалось обнаружить один весьма эффективный природный источник лекарства - его выделяет организм, обитающий в морских колониях.
В опытах было установлено: животные вырабатывают специфический секрет. Он переводит гибель клеток с некротического на апоптозный путь и тем самым лечит опухоли и раны тех обитателей морей, на которых частично паразитирует. На срезах под микроскопом мы видели, как при воздействии секрета такие опухоли постадийно «разбирались». Интересно, что он влияет на опухоли не напрямую, а через изменение сигналов центральной нервной системы больного животного. Когда мы испытали этот препарат на добровольцах, то получили очень обнадеживающие результаты. Апробация его даже на больных с четвертой стадией рака, уже подвергшихся традиционному лечению, зачастую приводила к улучшению их состояния. |
 Схематическое изображение двойной (бинемной) модели хромосомы (а) и ее изменение в злокачественной клетке (б). Сплошная линия - двойная спираль ДНК, вдоль оси хромосомы показаны точки прикрепления ДНК к хромосомному скелету. Вторая нить ДНК служит матрицей для ремонта разрывов. На однодуплексном участке (б) разрывы ДНК не залечиваются и возникают видимые под микроскопом разломы хромосом. |
И все-таки хотелось бы предостеречь от излишнего оптимизма, будто найдена панацея от рака. Прежде всего накоплено не так уж много статистического материала. Препарат для лечения применялся только на добровольцах. Кстати, мы работаем вместе с их лечащими врачами, чтобы собрать максимум медицинской информации и избежать неожиданных взаимодействий препарата с другими лекарствами. Вот почему следует помнить: если система апоптоза, запускающая наш препарат, войдет в столкновение с химиотерапией, которую врач применит к пациенту, то это может серьезно осложнить воздействие последней.
К сказанному добавим: биологические ресурсы колониального животного организма, секреторные выделения которого мы используем, не нанося вреда колониям, очень ограничены. Стало быть, уже сегодня необходимо установить первичную структуру олигопептидов, мукопо-лисахаридов, входящих в состав секрета, чтобы синтезировать их генно-инженерным или химическим путем на фармацевтических заводах и, таким образом, получить в больших количествах лекарство, которое могло бы действительно спасти жизнь многим людям.
И последнее. Уже после первых успешных результатов при лечении онкологических больных нашим препаратом, мы глубже задумались о механизмах его действия. Оказывается, рак имеет много общего с системными заболеваниями, которые зависят от состояния центральной нервной системы. Скажем, одними из факторов риска злокачественных новообразований являются депрессии или постоянные стрессы. Думается, не случайно в составе препарата оказались очень активные нейропептиды, снимающие стресс и депрессию.
Обнадеживающие результаты дала проведенная нами терапия больных с рассеянным склерозом, псориазом, хореей, нейродермитами, экземами, доброкачественными опухолями, эмфиземой легких, варикозным расширением вен, вегето-сосудистой дистонией, аутоиммунными заболеваниями, ревматизмом, некоторыми сердечно-сосудистыми патологиями и пр.
Изучение влияния вышеназванных пептидов на ход системных недугов должно помочь глубже понять механизмы их возникновения и, возможно, расширить список болезней, напрямую зависящих от состояния подкорковых структур центральной нервной системы.