Раскрыта структура «фермента старения»

Наконец расшифрована структура участка фермента теломеразы, ответственного за механизм временнОй координации процесса старения. Изучение кристаллической структуры фермента позволяет глубже понять сущность процесса старения здоровых клеток, а также разрабатывать более безопасные методы терапии до 90% онкологических заболеваний человека.

Теломераза поддерживает длину теломеров - концевых участков хромосом - добавляя к ним повторяющиеся последовательности ДНК и таким образом предотвращая повреждения хромосом в ходе деления клеток, поскольку в каждом цикле деления происходит укорочение клеточной ДНК. Фермент активно продуцируется в эмбриональных стволовых клетках, позволяя им активно делиться без разрушения хромосом, однако в ходе дифференцировки клеток количество активной ДНК в них снижается, и теломераза перестает экспрессироваться. Это считается основным механизмом, определяющим время жизни клетки и число делений, которые она может пройти. Тем не менее, во многих опухолях происходит повторная активация фермента, что позволяет злокачественным клеткам бесконечно делиться.

С момента открытия теломеразы в 1985 году Элизабет Блэкбёрн (Elizabeth Blackburn) [1] и ее коллегой Кэрол Грейдер (Carol Greider) из Калифорнийского Университета в Беркли (University of California, Berkeley), фермент считается важной мишенью противораковой терапии. Но все работы в этой области в буквальном смысле разбивались о сложность структуры теломеразы, состоящей из белковой части и молекулы РНК.

Однако недавно научная группа, возглавляемая Эммануэлем Скордалакесом (Emmanuel Skordalakes) из Wistar Institute in Philadelphia (США, штат Пенсильвания), получила стабильную форму фермента теломеразы после скрининга генов этого фермента у нескольких десятков видов животных. Ученые обнаружили, что ген теломеразы жука Tribolium castaneum намного короче, чем ген других видов. Это относительно упростило их работу и позволило клонировать ген в бактериях и получить его в достаточном количестве, чтобы использовать в экспериментах по кристаллографии. Их результаты были опубликованы в журнале Nature [2].

Исследование Скордалакеса касалось в основном белковой субъединицы теломеразы, которая называется TERT и организована в кольцеподобную структуру, по форме напоминающую фермент обратную транскриптазу ретровирусов, таких как ВИЧ. Это сходство, как считает руководитель работы, не случайно. Оно указывает на общность происхождения этих ферментов и должно подтолкнуть работы по адаптации анти-ВИЧ препаратов для блокирования теломеразы в злокачественных клетках.

«Противовирусный препарат AZT недавно с весьма скромным успехом применялся в терапии рака», говорит Скордалакес, «однако теперь нам известна трехмерная структура активного сайта фермента и мы можем выяснить, почему эти ингибиторы так плохо работают. Мы можем модифицировать их так, чтобы они лучше связывались с активным сайтом».

Теломераза остается активной в некоторых быстро пролиферирующих взрослых клетках, таких как клетки волосяных фолликулов или яичек. Но ее распределение в раковых и здоровых клетках различается гораздо больше, нежели распределение других ферментов - киназ, которые являются мишенями многих противораковых препаратов. Это в будущем позволит получить высокоспецифичные препараты, не токсичные для нормальных клеток.

«Это ключевой момент в понимании того, каким образом работает теломераза. Фундаментальные исследования, такие как это, могут помочь ученым разрабатывать лекарства, блокирующие теломеразу и могут быть использованы в терапии широкого спектра онкологических заболеваний», говорит Лиз Бэйкер (Liz Baker), ведущий пресс-секретарь исследовательского благотворительного фонда Исследований Рака (Великобритания).

Тем не менее, расшифровка домена TERT по мнению Элизабет Блэкбёрн не является окончательным решением. TERT в ферменте взаимодействует с РНК, необходимой для образования ДНК - этот процесс до сих пор остается слабо понятным. «Так что решение важнейшей задачи все еще остается делом будущего: необходимо выяснить, каким образом взаимодействуют в теломеразе РНК и белок», говорит Блэкбёрн.