Не глупее лосося
Старость не неизбежность, а программа, которую можно отменить. Некоторые животные научились делать это. Академик РАН, директор
Обещания ученых найти в ближайшие пару десятков лет пилюлю для жизни если и не вечной, то длинной, в несколько веков, звучат сколь заманчиво, столь и пугающе. С одной стороны, можно фантазировать о том, как человек сможет наслаждаться жизнью несколько сотен лет, играя со своими пра-пра-пра и так далее внуками, с другой - будет ли он помнить, как этого потомка зовут? А выдержит ли Земля столько долгожителей и не передерутся ли они за пищу или кресла? Сколько всего может лет за пятьсот наворотить один гений, но сколько - злодей или дурак?
- Владимир Петрович, вы один из немногих ученых, считающих, что старость - это не результат накапливающихся поломок в организме, неизбежно приводящих к смерти, а программа, которую можно и отменить. Что привело вас к этой мысли?
- Наш мир не мог возникнуть случайно. И природные механизмы тоже. Вывод - либо был Господь Бог, либо эволюция изобретала механизмы, с помощью которых самоускорялась. И среди них механизм старения. Простой пример: два зайца - умный и глупый - по молодости одинаково хорошо убегают от лисы. Старея, они бегают все хуже, в конце концов умный убежит, а глупого лиса сожрет. И у следующих поколений умного зайца будут накапливаться более совершенные качества. Предположение, что эволюция предложила такой механизм старения, навело на мысль о программе, которая этот механизм запускает. И если таковая существует, то она, на мой взгляд, атавистическая. Во всяком случае для человека. Нам этот атавизм совершенно не нужен. Он достался людям от их животных предков с тех времен, когда нужно было приспосабливаться к среде. Сейчас человек не приспосабливается к природе, напротив, приспосабливает природу под себя.
- Стало быть, эволюция человеку уже не нужна?
- В каком-то смысле. Подумайте, человек, когда захотел взлететь, не стал ждать милости эволюции - когда она придаст ему крылья, - а придумал самолет. В какие-то моменты эволюционные обстоятельства отступают. К примеру, одним из механизмов эволюции было половое размножение. Смешивались гены мамы и папы, и так получалось некое разнообразие. Но сейчас такое смешение не так уж важно, ведь умным человека делают прогресс, воспитание и образование. Кстати говоря, некоторые организмы умеют делиться как вегетативным, так и половым способом. Когда популяции становится плохо, она переходит на половое размножение, чтобы усовершенствовать качества для выживания. Пока же популяция благоденствует, особи просто копируют себя. И мы сейчас в принципе близки к возможности размножаться клонированием. Просто человечество вряд ли захочет отказываться от полового размножения, потому что этот атавизм - приятный. А вот старость - отнюдь. Еще Мечников подметил, что мы унаследовали от животных много признаков, которые не только не полезны, но даже вредны. Самый вредный - это старение.
- Но то, о чем вы говорите, трудно принять как достаточный довод для утверждения, что старение - программа.
- В 2002 году Нобелевская премия была дана трем ученым - Бреннеру, Хорвицу и Салстону - за открытие генов запрограммированной смерти клеток. Исследования клеточных превращений червяка-нематоды привели к тому, что был открыт генетический механизм такого явления, как апоптоз - самоубийства клеток. Программа апоптоза заложена в геноме. Гены самоубийства клеток есть у всех живых организмов. Есть еще один довод, который мне показался достаточно убедительным: в мире существуют живые организмы, которые отказались от старения.
В какой-то момент эти виды были поставлены перед выбором - эволюционировать или не стареть. И выбрали последнее, посчитав себя достаточно совершенными для жизни. Например, не стареет щука (многие помнят полулегендарную историю про то, как выловили щуку с кольцом в желудке, которому за двести лет). Есть некоторые нестареющие морские рыбы. Есть одна крупная морская птица, которая живет лет пятьдесят, а потом внезапно умирает.
- Молодой?
- Да. Есть как минимум два признака нестарения: первый - возможность в том же темпе, как в молодости, производить потомство, второй - в том же темпе расти. Морские окуни вырастают до чудовищных размеров. Однако за рыбами и птицами наблюдать довольно сложно, а вот есть такой речной моллюск жемчужница, который живет в наших северных реках лет двести. Причем чем больше живет, тем лучше размножается. И все время растет. Растет, пока не наступает диспропорция между ростом раковины и мышцы, которая держит эту раковину, прикрепляясь ко дну. Раковина стоит вертикально на дне, через створки пропуская планктон для пищи. Через двести лет раковина становится тяжелее и мышца ее удержать не может. Она падает, ее заметает илом, и через несколько дней моллюск умирает от голода. Смерть жемчужницы - это не результат ослабления жизненных функций, а результат диспропорции роста.
- Все-таки странно, с чего это какой-то вид решает, что он может отменить программу старения.
- Я думаю, что в какой-то момент появились мутанты, лишенные программы старения. И выяснилось, что для вида это не стало катастрофой. Ну какие враги у щуки, она самый крупный хищник в реке. Или у жемчужницы. Взлетевшие в небо птицы живут гораздо дольше, чем млекопитающие того же размера. Летучая мышь живет в семнадцать раз дольше, чем землеройка, самый близкий ее наземный родственник. Летучие мыши улетели от врагов и прилетели к новым источникам пищи. И они могли позволить себе отменить старение. Тем, кто копошится на земле, жить сложнее.
- А что, у человека больше врагов, чем у летучей мыши?
- Как сказать. Может, мы как представители нелетающих подвергаемся большему риску. Но весьма вероятно, что у человека есть громадный резерв для долгожительства. Сейчас человек живет гораздо дольше, чем жил тысячу лет назад и даже сто. Да и сама старость это, на мой взгляд, болезнь. Как теоретически могла быть сделана программа старения? Как механизм, постоянно ухудшающий живую систему. Ее можно ухудшать разными способами. Например, ядовитыми формами кислорода.
- Одна из распространенных версий заключается в том, что старение связано с укорочением концевых участков ДНК - теломер. При чем тут кислород?
- Вы правильно отметили, что это одна из версий. Видите, у меня на стене висит схема - сигналы апоптоза, самоубийства клетки. Клетка может покончить с собой как минимум двенадцатью разными способами, как от ядовитых форм кислорода, так и от белков, которые просто разрезают ДНК без суда и следствия. Один из них связан с теломерами. Кстати, основы этой теории заложил наш соотечественник Алексей Оловников. Он открыл, что при делении клеток каждая следующая копия ДНК становится короче. Такое укорачивание могло стать катастрофой для организма. И природа предложила такой механизм - чтобы не обтрепывались смысловые гены, на кончиках ДНК появились достаточно бессмысленные тексты. И стали обтрепываться они. Как только обтрепывается треть этого текста, хотя до кодирующих белки генов еще далеко, посылается сигнал на самоубийство клетки.
- При чем тут кислород?
- Полагаю, что одной из причин обтрепывания или укорочения теломер может быть окисление ДНК. Известно, что и в других механизмах самоубийства клетки кислород может принимать какое-то участие.
- Почему вас так заинтересовала именно версия воздействия на старение вредных форм кислорода?
- Потому что много лет я занимался полезными функциями кислорода. Я вообще не думал, что буду заниматься геронтологией. Всю жизнь я занимался биохимией, той стороной жизни организма, которая ответственна за выработку энергии. Откуда берется энергия, чтобы гнать кровь, переваривать пищу, бегать? Ключевую роль в этом процессе занимает кислород. Это тот окислитель, который сжигает пищу в наших клетках, добывая из нее полезную энергию. В этом участвует почти весь кислород, который мы поглощаем, а это по меньшей мере сто сорок литров в день. Но давно уже было замечено, что небольшая часть этих ста сорока литров кислорода превращается совсем другим способом и производит не энергию и воду, а яд. На это уходит примерно один процент кислорода. Мы все время производим внутри себя яд. Ученые долго искали этому объяснение. И предположили, что этим ядом наши фагоциты убивают бактерии. Сегодня это доказанный факт. Есть специальный белок, который образует этот яд, выделяя его за пределы клетки. На какое-то время ученых это успокоило - мол, нашли применение яду. Но потом оказалось, что эти ядовитые формы кислорода, свободные радикалы и перекись водорода, образуются не только снаружи клеток, но и в святая святых - в митохондриях, в которых, собственно, и происходит таинство превращения пищи в полезную энергию. В митохондрии есть своя ДНК, в которой сидит несколько важных генов, которые не повторяются в ядерных ДНК. Так вот яд портит эту митохондриальную ДНК. И это кажется странной диверсией в деятельности организма, ошибкой природы, бесхозяйственностью.
- А что при этом происходит в митохондриях?
- Этого одного процента превращений кислорода в яд достаточно, чтобы в митохондрии все перепортить, потому что яд очень сильный. Радикал гидроксила по своей ядовитости спорит с хлоркой. Представьте, что у вас все время образуется хлорка, причем в очень недоступном месте - в митохондриях. И пожирает гены митохондрий, которые из-за этого перестают работать.
- Но ведь считается, что все в человеке устроено совершенно, раз уж что-то там происходит, то это для чего-то нужно...
- Да, принято считать, что если мы видим в организме некую несуразность, то это не ошибка природы, а наша глупость. Тем не менее меня очень волновал вопрос, почему сложившийся за миллионы лет механизм так вредит организму. И мне все время казалось, что я, занимаясь полезными функциями кислорода, упускаю что-то важное. Ведь девяносто девять процентов кислорода - это всего лишь энергия, а один процент - это ставка на жизнь. Достаточно одной молекулы ядовитого кислородного радикала, которая ударит по уникальному месту, - и конец.
- И вы предложили бороться с этими вредными формами кислорода с помощью антиоксидантов?
- Точно. Организм и сам борется с ними с помощью веществ с антиоксидантными свойствами, но они со временем перестают справляться с этой работой. Значит, их нужно добавить. То, что некоторые искусственные катионы (положительно заряженные ионы) легко проникают сквозь мембрану, мы открыли в 1969 году году вместе с Ефимом Арсеньевичем Либерманом. И опубликовали статью в Nature. Позднее Майкл Мерфи в Кембридже применил этот принцип к антиоксидантам. И мы вернулись к своим проникающим катионам. Мы создали антиоксидант, как нам кажется, более эффективный. Антиоксидант может накапливаться в митохондриях и обезвреживать ядовитые формы кислорода, не трогая обычный кислород.
- Вы говорили, что уже ставите опыты на мышах. Есть ли какие-то результаты?
-Да, опыты проводит мой коллега в Питере, председатель Российского геронтологического общества Владимир Анисимов. Результаты появятся года через два.
- Получите мышей-долгожителей?
- Хотелось бы. Пока это чистая идея. Ведь я могу и ошибаться. По этому поводу я всегда вспоминаю один анекдот. Когда умер Энштейн, Господь вызвал его на беседу. Назадавал кучу вопросов, после чего Энштейн тоже попросил ответа на один вопрос: как выглядит формула мироздания? Господь состроил гримасу, неохотно взял бумажку, что-то почеркал там и протянул листок Энштейну. Тот взглянул и воскликнул: "Господи, но тут же ошибка!". На что Господь, тяжко вздохнув, ответил: "Я знаю". Получится у меня или нет, не знаю. Во-первых, не факт, что я прав насчет существования программы старения, ведь большинство геронтологов утверждают, что никакой программы нет. Во-вторых, может быть, кислород не играет такой большой роли в старении. В-третьих, мы можем сильно не выиграть от того, что будем жить долго, - человек пока не приспособлен к мафусаиловым годам.
- А что ему будет мешать?
- Достаточно малости. Как с мышцей у жемчужницы. Тем не менее я не могу найти альтернативного объяснения тому, что некоторые виды не стареют. Есть еще более поразительные факты. Нестареющая жемчужница, паразитирующая на атлантическом лососе, отменяет программу старения и у него. Российский зоолог Валерий Зюганов, много лет исследовавший жемчужницу, заметил, что зараженные ею лососи живут намного дольше, чем здоровые. Обычно лосось, отметав икру, скатывается в океан и через некоторое время умирает. Жемчужнице вовсе не хочется скатываться в океан, поскольку она не живет в соленой воде. И что вы думаете: жемчужница научилась отменять программу старения лосося. Зараженный лосось после нереста остается зимовать в реке. Он там мается, голодает, но доживает до следующей весны, потом вновь нерестится. Зоолог наблюдал некоторые особи до тринадцати лет. Неужели мы глупее лосося?
- Вы бы сами хотели жить восемьсот лет?
- Я хотел бы быть свободен в выборе.
- Я слышала, ваши исследования спонсирует крупный российский бизнесмен...
- Его заинтересовала наша тема, и два года он давал нам гранты по сто двадцать тысяч долларов, в этом году дал третий. А сейчас мы обсуждаем большой инвестиционный проект, рассчитанный на пять лет, по созданию лекарств на базе проникающих положительно заряженных антиоксидантов. С их помощью можно будет лечить стариковские болезни, например катаракту. Есть возможность попробовать побороться с инфарктом, инсультом, другими заболеваниями, при которых происходит преждевременная и чрезмерная смертность клеток вследствие окислительных процессов. Можно попробовать побороться и с раком, при котором, напротив, программа апоптоза блокируется и раковые клетки становятся бессмертными. Но даже если нам удастся просто с помощью антиоксидантов почистить самое грязное место в организме - митохондрии, - я буду доволен.
- Вы знакомы с Обри ди Греем, который говорит, что собирает у себя все теории нестарения?
- Знаком. Это довольно странный человек. Он каждый год выдвигал новую теорию. Потом нашел деньги, основал компанию, пытаясь собрать и изучить все факторы старения. Мне почему-то показалось это несерьезным.
- А кто серьезнее?
- Есть такой ученый Пьер Паули, который тоже исповедует точку зрения, что смерть - это программа. И он старается по результатам анализа гормонального статуса предсказать, что сломалось в организме, откуда пошел сигнал на старение. Он проводит опыты с мелатонином и, кстати, с антиоксидантами. Но таких людей мало. Пока мы диссиденты в геронтологии.
- Сейчас биология на подъеме, интерес общества и бизнеса к ней растет. Но в России, как известно, и с биологией, и с наукой вообще все обстоит неблагополучно - старение кадров, развал научных школ. Кто будет реализовывать ваши проекты?
- Для всей нашей науки это правда, но есть и исключения. Четыре года назад в МГУ был создан новый факультет - биоинженерии и биоинформатики. Это была идея ректора. Мы организовали факультет, деканом которого должен был стать директор университетского Института физико-химической биологии имени Белозерского, то есть я. Мы хотели опираться не только на физику и химию живого, но и на математику. Это очень хитрый расчет, у нас ведь потрясающие математические традиции. Сейчас, при возрастающем интересе к биологии, образовалась ниша, в которой важны междисциплинарные знания. Мы заранее планировали сделать не обычный факультет, а факультет для взращивания научной элиты, нобелевских лауреатов.
- А чем он отличается от обычного?
- Наш факультет маленький, набор всего сорок человек. Большой конкурс, большой отсев во время учебы, не все выдерживают. На каждого студента один наставник, который пасет его все пять лет. Это не только учитель, но и старший друг. У нас замечательные преподаватели. Я вообще считаю, что ученого можно подготовить не менее чем за тринадцать лет. Мы начинаем работать уже со старшеклассниками, в двух последних классах. Потом пять лет университета, потом три года аспирантура и еще три года - докторант. Такая плотная работа со школьниками и студентами позволит выпестовать из них настоящих ученых. У нас, можно сказать, штучное производство. Если за тринадцать лет ничего не получится, то тут уж ничего не попишешь, значит, не судьба. По поводу оснащенности: тут нам везет. Мы изначально получили хорошее финансирование, и оборудование у нас не хуже, чем в европейских университетах. Планируются стажировки студентов в других странах, первые уже прошли в Голландии, в Лейденском университете.
- Факультет существует уже четыре года. Есть намеки на будущих нобелевцев?
- У нас есть студенты и даже школьники, которые добились впечатляющих результатов. В журнале "Биохимия" вскоре будет опубликована статья, подготовленная семью школьниками, вполне серьезная научная работа. Студент первого курса занял второе место в конкурсе работ на международной конференции молодых ученых по случаю пятидесятилетия открытия ДНК. Еще один студент отличился на конференции в Оксфорде с темой "Биохимические механизмы формирования сознания", попав в шестерку лучших. Конечно, это некоторая гипербола насчет нобелевских лауреатов, но факт, что мы готовы формировать научную элиту, не лаборантов и школьных учителей, а ученых, способных к прорывам, причем со всей мерой ответственности. Для биологии сейчас это очень важно.
- Почему?
- Биоинженерия - это совсем новая область в развитии человечества, здесь достижения будут несравнимо важнее, чем в техническом прогрессе. Как бы человек ни купался в роскоши и в технических достижениях, если у него что-то болит, ему не до них. А уж если старость с болячками, тем более. Но мы сейчас все более вторгаемся в такие сложные сферы в организме, где каждый шаг, как по лезвию бритвы. Именно для этих новых и сложных задач мы и растим молодежь. На них ляжет огромный этический груз, ведь можно одним неверным шагом и прикончить человечество. Возможно, мы вмешиваемся во что-то, во что вмешиваться нельзя. Мы еще слишком необразованны, чтобы в принципе избежать неудач. Например, мы играем с веществом, которого нет в природе, - ионами фосфония, поэтому надо быть очень аккуратными. Но ведь когда начинали применять антибиотики, тоже никто не знал, чем это кончится. Во всяком случае наши подопытные мыши пока живы.
Геронтологический мейнстрим
Расшифровка генома и фундаментальные исследования жизни клеток позволили ученым выдвигать различные концепции механизмов старения и приемов борьбы с ним.
Одни ученые заняты поиском генов старения, несколько таких генов были обнаружены у червяков-нематод, аналогичные последовательности были идентифицированы у млекопитающих, в том числе человека. С помощью направленных генетических мутаций ученые получают живые организмы - тех же нематод или мушек-дрозофил, а также мышей, которые живут намного дольше своих братьев по виду. Впрочем, пока победных возгласов не слышно, поскольку, по мнению исследователей, недостаточно что-то поправить в одном-двух генах, нужно предусмотреть взаимодействие множества генов и реакций в организме.
Другие направления, связанные с поисками средства продления молодости, связаны с гормональной терапией. Некоторые ученые полагают, что старость приходит вследствие накопления дефектов иммунной системы, и проводят опыты по заместительной терапии, вводя в организм животных гормоны тимуса, вилочковой железы, деградация которой, по их мнению, и приводит к сбоям иммунитета.
Группа итальянских и российских ученых полагает, что виновницей старения может быть нейроэндокринная железа - эпифиз, одним из основных гормонов которого является мелатонин. Снижение уровня этого гормона также приводит к сбоям в иммунной системе, ухудшению репродуктивных функций и реакций на стрессы. Ученые, испытывающие такие препараты, как эпиталамин и тималин, на мышах и крысах, добились существенного увеличения продолжительности их жизни, в среднем на 20%.
После открытия Леонардом Хейфликом предела делимости клеток ученые стали работать над исследованием теломер и особого фермента теломеразы, которая делает практически бессмертными раковые клетки. Исследователи решают проблему, можно ли так перепроектировать клетки, чтобы они не прекращали делиться, но и не превращались в опухолевые.