Метолазон продлил жизнь нематодам
Препарат метолазон, который используют при лечении гипертонии и сердечной недостаточности, стимулировал работу митохондриальных белков-шаперонов у червей С. elegans и продлил животным жизнь. Биологи показали, что воздействие метолазона происходит посредством ионного котранспортера NKCC-1. Исследование опубликовано в журнале Biogerontology .
Клеточное старение - это механизм, который позволяет отсеивать клетки с нарушениями в делении, геномной стабильности или внутриклеточном взаимодействии. Такие клетки опасны для организма из-за риска стать раковыми и дать начало опухоли, поэтому важно избавиться от них в нужный момент. При этом клеточное старение - один из главных процессов, приводящих к изнашиванию тканей организма и общему старению тела.
На старение клеток влияет, в том числе, и нарушение функций митохондрий. Со временем митохондриальные белки теряют свою пространственную структуру, слипаются и мешают выполнению своих и чужих функций. Чтобы это предотвратить, в клетке существует ответ на неправильное сворачивание белков, который спасает митохондрии и восстанавливает пространственную структуру развалившихся белков. Накопление старых несвернутых белков вызывает активацию генов белков-шаперонов, которые помогают вернуться белкам митохондрий к нормальной структуре.
Исследователи из Городского университета Осаки под руководством Эйи Ито (Ai Ito) исследовали разные медицинские препараты, чтобы проверить их способность активировать этот ответ и предотвратить клеточное старение у червей Caenorhabditis elegans . Для этого они проверили 1131 вещество на личинках червей, у которых к одному из белков-шаперонов митохондрий была пришита зеленая метка. Таким образом по цвету флуоресценции животных биологи определяли, запустился ли ответ на неправильное сворачивание белка.
Оказалось, что из всех веществ специфически активировали этот ответ только метолазон и прениламин. Исследователи продолжили изучать только метолазон, потому что сочли прениламин не таким распространенным препаратом. Они проверили влияние разных концентраций метолазона на продолжительность жизни червей и выяснили, что препарат действительно продлевает жизнь червям (p < 0,001).
Ученые показали, что увеличение продолжительности жизни происходит из-за активации митохондриального ответа на неправильно свернутые белки. Для этого они создали червей, у которых подавили активность основных участников этой системы: atfs-1 и ubl-5. У таких животных после обработки метолазоном продолжительность жизни не увеличивалась, что свидетельствует о необходимости этих компонентов для действия препарата. Связь с шаперонами митохондрий удалось показать и для лабораторной культуры человеческих клеток HeLa.
Биологи предположили, что метолазон может влиять на митохондриальный ответ через симпорт хлорида натрия. Работа этого ионного котранспортера и связана с гипертонией, для лечения которой используют метолазон. Исследователи выключили ген одного из котранспортеров NKCC-1 и показали, что без этого гена метолазон действительно не увеличивает продолжительность жизни червей.
Разваливающиеся белки митохондрий - это не единственная причина клеточного старения. На этот процесс влияют и нарушения в клеточном делении, вызванные укорочением концевых участков хромосом - теломер. Недавно мы писали, что предотвратить этот процесс помогла кислородная терапия.
Анна Муравьева
https://nplus1.ru/news/2020/12/21/ai-ito-upr
Ученые из университета Осаки обнаружили, что метолазон, лекарство от гипертонии, которое существует уже почти 50 лет, может запустить процесс восстановления клеток у круглых червей, увеличивающий продолжительность жизни
Затем влияние метолазона на увеличение продолжительности жизни было протестировано на червях C. elegans, организма, часто используемом в ранних доклинических исследованиях против старения. Было подтверждено, что метолазон действительно значительно увеличивает продолжительность жизни круглых червей.
Эффект увеличения продолжительности жизни метолазона не был замечен, когда исследователи заблокировали активность нескольких генов, которые, как известно, играют роль в UPRmt. Это подтвердило, что эффекты против старения, усиливаемые метолазоном, скорее всего, были результатом активации этого специфического процесса восстановления митохондрий.
Наконец, исследователи изучили влияние метолазона на ген hsp-6 (известный как Hspa9 у людей) в линиях клеток человека. Обычное лекарство от артериального давления действительно усиливало экспрессию гена, добавляя веса гипотезе, что активация UPRmt, связанная с лекарством, может быть перенесена на млекопитающих.
Эти исследования еще только начинаются, поэтому не стоит ожидать, что метолазон внезапно будет рекламироваться как чудодейственное лекарство против старения.
Но новая работа предлагает ценные строительные блоки для науки о продлении жизни, особенно в ее подтверждении связи между долголетием и активацией этого процесса восстановления митохондрий. Ученые также указывают на ценность изучения уже существующих и одобренных лекарств, особенно тех, которые не запатентованы, легко доступны и считаются безопасными.
«Что особенно интересно, так это то, что мы протестировали здесь уже имеющиеся одобренные лекарства и выявили потенциал перепрофилирования существующих лекарств для контроля старения», - говорит Каге-Накадаи. «Черви всегда дают нам много подсказок».
Новое исследование было опубликовано в журнале Biogerontology.
Нравится1
Ученые из университета Осаки обнаружили, что метолазон, лекарство от гипертонии, которое существует уже почти 50 лет, может запустить процесс восстановления клеток у круглых червей, увеличивающий продолжительность жизни. Исследование предполагает, что этот механизм может быть передан людям, предлагая новые пути исследования в поисках лекарства против старения.
Митохондрии - это крошечные структуры, которые действуют как клеточные электростанции. По мере того как мы стареем, митохондрии становятся все более дисфункциональными, и в поисках лекарств, увеличивающих продолжительность жизни, некоторые ученые ищут способы восстановить эти фундаментальные структуры.
Когда митохондрии повреждены, иногда запускается процесс, называемый митохондриальным ответом на развернутый белок (UPRmt). Этот механизм включает в себя восстановление митохондрий, и некоторые исследователи, занимающиеся проблемами старения, подозревают, что мы могли бы жить дольше, если бы этот процесс можно было активировать с помощью лекарства.
«Несмотря на то, что старение не является болезнью, лекарства могут замедлить старение и смягчить или предотвратить его негативное воздействие на наше здоровье», - говорит Эрико Каге-Накадаи, один из ученых, работающих над новым исследованием.
Каге-Накадаи возглавил группу ученых из Городского университета Осаки, чтобы выяснить, существуют ли какие-либо ранее существовавшие лекарства, которые могут вызвать UPRmt. Первый шаг включал скрининг около 3000 известных лекарств, примененных к червям, которые были генетически модифицированы так, чтобы светиться при активации гена hsp-6. Известно, что этот ген сильно экспрессируется в процессе UPRmt.
Одно лекарство, названное метолазоном, быстро выделилось по своему влиянию на ген hsp-6. Метолазон - обычное лекарство для лечения высокого кровяного давления, и оно используется в клинической практике вот уже почти 50 лет.