Супертаблетки внутри нас: почему миллиардеры тратят миллионы долларов на создание лекарств из бактерий кишечника

Он в отчаянии искал возможные методы лечения и однажды прочитал статью о трансплантации фекальной микробиоты, благодаря которой можно побороть инфекцию. Но его гастроэнтеролог отказался проводить процедуру, и ему пришлось взять дело в свои руки. Мужчина попросил соседа по комнате поделиться образцом своего стула, купил в аптеке набор для клизмы, взбил смесь в блендере, процедил ее через кофейный фильтр и ввел себе в прямую кишку. Чудесным образом молодой человек полностью выздоровел всего через несколько дней.

Это было введение в рассказ о самом перспективном из новейших направлений медицины: исследования экскрементов. Изучая последние 15 лет то, что в буквальном смысле выходит из пациентов, все большее количество исследователей пытаются разобраться в том, насколько для здоровья важна кишечная микрофлора. Новое видение может дать миру революционные методы лечения разнообразных заболеваний - от очевидных вроде недугов пищеварительной системы и пищевой аллергии до самых неожиданных типа рака и аутизма. На основе микробиоты уже создается препарат для профилактики детской астмы.

«Все многообразие микрофлоры пищеварительной системы научное сообщество начало осознавать лишь в последние 15 лет. Это будто дождевой лес в рамках человеческого организма. Генов бактерий существует в сто раз больше, чем у человека», - говорит основатель Finch Therapeutics Марк Смит.

Проще говоря, идея заключается в применении кишечных бактерий как лекарства. За последние пять лет воздействие микробиоты кишечника стало предметом более 50 000 научных работ. Различные виды бактерий стимулируют или же, напротив, подавляют реакцию иммунной системы организма, а другие борются с болезнетворными микробами. Благодаря растущей популярности передовых исследований существенно повышается шанс того, что скоро появится множество новых методов лечения, и недуги станут менее болезненными. А пионеры в этой области могут хорошо заработать на этих открытиях.

Пересадив клетки микрофлоры кишечника от мышей с ожирением обычным особям, ученые, к примеру, зафиксировали у реципиентов повышение массы тела. Другое исследование показало, что среди больных меланомой эффективнее всего иммунотерапии поддаются те, у кого микрофлора наиболее разнообразна. Кроме того, ученые определили, что мыши, которым ввели микрофлору марафонцев, тоже могут преодолевать большие расстояния, чем раньше. Одно лишь лекарство от ожирения может обогатить создателей на $20 млрд.

Сейчас самым перспективным методом лечения является пересадка микрофлоры кишечника для борьбы с бактерией Clostridium difficile, которой ежегодно заражаются полмиллиона американцев, из них 15 000 - со смертельным исходом. В 2013 году Медицинский журнал Новой Англии опубликовал статью, которая всколыхнула научное сообщество и спровоцировала резкий рост инвестиций в разработку препаратов для лечения кишечной микробиоты. В ходе исследования при случайной выборке среди пациентов с Clostridium difficile, которым ввели фекальный трансплантат, вылечились 94%. Для сравнения стоит отметить, что если речь идет, например, об онкологии, то управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) США одобряет применение и производство лекарств с эффективностью лечения всего 10%.

«Мне кажется, ни одно другое направление медицины нельзя назвать настолько же многообещающим, как исследования микробиоты пищеварительного тракта», - говорит руководитель компании Vedanta Biosciences Бернат Олле.

В исследования кишечной микробиоты вкладываются миллиарды долларов. Гбола Амуса, врач и партнер в специлизирующемся на здравоохранении инвестбанке Chardan из Нью-Йорка, полагает, что общий объем инвестиций в эту область с 2014 года превышает $5 млрд. Такие миллиардеры, как Билл Гейтс, основатель Salesforce Марк Бениофф и венчурный инвестор из Кремниевой долины Винод Хосла, финансируют стартапы, разрабатывающие препараты на основе кишечной микрофлоры. Вдобавок Гейтс, Бениофф и Марк Цукерберг вложились в исследования микробиоты, которые ведутся в Стэнфордском университете, Университете Вашингтона в Сент-Луисе и Калифорнийском университете в Сан-Франциско.

Между исследователями и стартапами идет настоящая гонка - кто первым разработает препарат из кишечных бактерий, который одобрит регулятор? Но это направление пока относительно молодо и не подкреплено должным количеством клинических испытаний. Марк Брайденбах из нью-йоркского инвестбанка Oppenheimer говорит, что интерес инвесторов снижается, и виной этому - «отсутствие консенсуса по поводу того, на что на самом деле способна микрофлора кишечника».

Амуса из Chardan гораздо более оптимистичен: «Наука не стоит на месте. Когда какой-нибудь препарат наконец-таки пройдет сертификацию, биотехнические стартапы в один миг будут стоить не сотни миллионов, а миллиарды долларов».

$130 млн на «волшебную» таблетку

Одним из самых многообещающих стартапов, разрабатывающих лекарства на основе микробиоты кишечника, сегодня является Finch Therapeutics из Сомервилла в штате Массачусетс. Когда к основателю компании Марку Смиту с просьбами о помощи обратился пациент, страдавший от Clostridium difficile, исследователь был простым аспирантом-микробиологом Массачусетского технологического института (MIT). «Пришлось сказать ему, что я микробиолог, а не врач», - вспоминает 33-летний Смит.

Проблема пациента сподвигла Смита учредить OpenBiome, аналог банка крови для человеческого кала. Некоммерческий фонд был основан в 2013 году, когда Смит еще вел научную деятельность в стенах университета. Организация базируется в соседнем Кембридже и стала первым в мире фондом такого рода. С момента основания образцы стула были поставлены в 1200 больниц и клиник для более чем 53 000 процедур.

Осознав востребованность подобной методики, в 2016 году Смит учредил коммерческую фирму Finch Therapeutics, назвав ее в честь птиц семейства вьюрковых, открытого Чарльзом Дарвином на Галапагосских островах (от англ. finch, «вьюрок» - прим. ред.), чтобы разработать препарат для борьбы с бактерией Clostridium difficile и получить на его производство зеленый свет от FDA. В настоящее время большинство врачей осуществляют фекальную трансплантацию посредством колоноскопии, цена которой может доходить до $5000. Такая процедура не одобрена регулятором и обычно не покрывается страховыми компаниями.

Вместе со своими 80 сотрудниками Смит занимает два этажа в индустриальном парке, в котором раньше располагались административные офисы и складские помещения Гарвардского художественного музея. Предприниматель запоминается высоким ростом, стройным телосложением и пронзительным голубыми глазами. Часто ему приходится выслушивать неизбежные шутки о том, что он делает бизнес на человеческих фекалиях. На Хэллоуин Смит надел в офис костюм эмодзи-какашки. «Я был штурмовиком экскрементов», - описывает он. Копировальным аппаратам в офисе Finch Therapeutics дали такие имена, как «Ночной горшок» и «Волшебный стульный автобус».

При этом ученому удалось поднять внушительный капитал. Венчурные фонды вложили в стартап $130 млн. Finch Therapeutics сумел стать партнером Takeda, фармацевтического гиганта из Токио. Для него команда Смита разрабатывает лекарства от язвенного колита и болезни Крона, от которых по всему миру страдает 10 млн человек. Помимо всего прочего Finch Therapeutics работает над препаратом против аутизма.

Обычно ученые начинают с данных, собранных в ходе экспериментов на мышах. Но в Finch Therapeutics используют другой подход и начинают сразу с людей. Исследователи фирмы не работают с грызунами и анализируют стул пациентов, которые выздоровели после фекальной трансплантации. «Мы изучаем, что именно привело к излечению, и пытаемся методом от обратного определить, как сделать лекарство. Это называется обратной трансляцией», - объясняет Смит.

В рамках работы над одним из таких препаратов против заболевания, возбудителем которого является бактерия Clostridium difficile, исследователи компании извлекают из образцов стула излеченных пациентов «полный спектр» бактерий, подвергают их сухой заморозке и разрабатывают эквивалент в виде обычной таблетки. Лаборатория также занимается более простыми лекарствами, в состав которых входит от пяти до десяти ключевых бактерий. К концу второго квартала 2020 года команда Смита надеется завершить вторую фазу исследований, в ходе которой будет оценена эффективность полноценной капсулы против Clostridium difficile.

«Даже если желаемый эффект принесут лишь несколько методов лечения, над которыми сегодня работают ученые, это окажет огромное влияние на сектор общественного здравоохранения», - подчеркивает Смит.

Деньги Билла Гейтса

Еще один выпускник MIT, 40-летний Бернат Олле, руководит компанией Vedanta Biosciences, основанной девять лет назад. Производитель препаратов на основе микробиоты кишечника базируется в Кембридже в штате Массачусетс и имеет финансирование от инвесторов в размере $112 млн, в том числе $10 млн от Фонда Билла и Мелинды Гейтс. Средства от супружеской четы идут на доклинические исследования в целях разработки препарата на основе кишечной микрофлоры для борьбы с проблемой недоедания детей в развивающихся странах. От истощения и задержки роста страдают почти 200 млн детей младше 5 лет, что каждый год приводит к 1,5 млн смертей. «Дети, страдающие от недостаточности питания, с трудом набирают вес, даже если получают достаточное количество питательных веществ. Согласно результатам недавних исследований, дело в аномальном развитии микрофлоры кишечника. С помощью правильно подобранных штаммов микробиоты этот дисбаланс можно исправить», - говорит Олле.

Vedanta Biosciences сотрудничает с двумя крупными фармацевтическими компаниями, в том числе с корпорацией Bristol-Myers Squibb. Вместе они разрабатывают препараты для увеличения эффективности иммунотерапии при лечении меланомы, а также рака желудка и толстой и прямой кишки. Как и Finch Therapeutics, команда Олле занимается разработкой лекарства против рецидивирующей инфекции Clostridium difficile.

Внутри лабиринта из лабораторий и складов Vedanta Biosciences находится огромная морозильная установка, в которой хранятся фекалии 275 доноров с четырех континентов, включая даже образцы аборигенов одного из племен Папуа - Новой Гвинеи. Исследователи компании изолируют бактерии, а затем проводят испытания каждого образца, надеясь определить, из какого штамма получится самое эффективное лекарство.

Олле, мужчина крепкого телосложения с короткой стрижкой и легкой сединой, ездит на работу на велосипеде. Он переехал в США из Каталонии в 2002 году, чтобы изучать химические технологии в Массачусетском технологическом институте. В своей работе он сосредоточился на зарождающейся науке о том, как использовать живые микроорганизмы вроде бактерий для изготовления медицинских препаратов. В 2007 году, получив докторскую степень в MIT и диплом магистра делового администрирования в Школе менеджмента Слоуна, исследователь начал работать в бостонской биотех-компании PureTech Health.

В 2010-м работодатель поддержал его и еще пятерых ученых, включая Кенью Хонду из медицинской школи при Университете Кэйо в Токио, в создании стартапа Vedanta Biosciences. Хонда опубликовал прорывную научную работу о связи кишечных бактерий и регуляторных T-лимфоцитов, которые предотвращают воспалительные заболевания. «Это своего рода миротворцы ООН в пищеварительной системе. В работе Хонды говорится, что на клетки, закодированные в человеческой ДНК, влияют бактерии внутренних органов», - объясняет Олле.

«Эта работа заставила меня пересмотреть свой взгляд на человеческий вид. Мы нечто большее, чем продукт генома Homo sapiens», - добавляет он.

$15 млн на наборах для домашнего использования

Любая золотая лихорадка привлекает шарлатанов и самозванцев. В целях сбыта собственных наборов для анализа стула громкое слово «микробиом» как маркетинговый ход используют чуть ли не с десяток стартапов. Некоторые предлагают наборы, с помощью которых покупатели могут отправить свои образцы в лабораторию, чтобы якобы выявить важные медицинские сведения о здоровье и получить советы касательно рациона. И все это - вопреки четкому консенсусу среди ученых о том, что давать какие-либо действенные рекомендации о диете на основе результатов исследования человеческого кала пока еще невозможно. Чтобы избежать строгого надзора со стороны регулятора, продавцы таких комплектов проявляют особую осторожность и не дают четких гарантий касательно возможности диагностирования или лечения конкретных заболеваний.

Четыре года назад бывший миллиардер и основатель интернет-компании InfoSpace Навин Джайн запустил стартап Viome с офисом в городе Белвью, штат Вашингтон. Через интернет фирма продает «умный тест пищеварительной системы». По результатам анализа крошечного образца стула предприятие отправляет клиенту 60-страничный отчет с персональными диетическими рекомендациями, «нацеленными на установление баланса всей микрофлоры кишечника». Среди таких рекомендаций может оказаться увеличение приема так называемых суперфудов типа ростков люцерны или анчоусов или отказ от стручковой фасоли или комбучи. Джайн утверждает, что за прошлый год его компания продала более 100 000 наборов и заработала свыше $15 млн.

Джонатан Айзен, преподаватель медицинской микробиологии, возглавляющий исследования кишечной микробиоты в Калифорнийском университете в Дейвисе, относится к бизнесу Джайна скептически. «Утверждения Viome не подтверждаются никакой научной литературой. На самом деле, они просто обманывают людей», - считает он. Десяток бывших сотрудников Viome сказали Forbes, что качество продукта компании вызывает у них большие сомнения. Шесть из них называют рекомендации фирмы касательно питания «псевдонаучными».

«Те, кто выступают с подобными заявлениями, не понимают, как проводятся наши исследования и как мы формируем рекомендации, - возражает Джайн. - Убеждать кого-то в чем-то - не моя задача. Я стремлюсь к тому, чтобы менять мир к лучшему».

60-летний Джайн любит много говорить и склонен к порой неосознанной саморекламе. Он иммигрировал в США из Индии в 1982 году и с 1989 по 1996 годы работал в Microsoft. В 1996-м, тоже в Белвью, он запустил компанию InfoSpace, предоставлявшую доступ в интернет первым мобильным телефонам. Его состояние резко выросло до $8 млрд, но потом, после краха доткомов, сократилось до $220 млн. Затем последовала череда судебных исков от акционеров, и в конце 2002 года совет директоров InfoSpace уволил его с должности генерального директора. Перед уходом из компании Джайн успел приобрести изысканный особняк на берегу озера Вашингтон неподалеку от домов Джеффа Безоса и Билла Гейтса.

Несмотря на полное отсутствие какого-либо опыта в науке и медицине Джайну удалось привлечь $75 млн от таких инвесторов, как Марк Бениофф и Винод Хосла. Свои вложения в сферу исследований микрофлоры кишечника не комментирует ни тот, ни другой. Однако Алекс Морган, один из руководителей Khosla Ventures, практикующий врач и выпускник Стэнфордского университета, считает, что решение Винода Хосла финансировать Viome связано отнюдь не с рекомендациями по рациону. По его мнению, фирма инвестирует в предприятие Джайна, потому что в Viome работает команда ученых из Лос-Аламосской национальной лаборатории при министерстве энергетики США. В довершение ко всему Viome подписал с лабораторией контракт на лицензирование уникальной технологической платформы, с помощью которой в микроорганизмах можно задавать последовательность биохимических процессов.

«Цель заключается в том, чтобы научным путем доказать, что это не магия и не эффект плацебо», - говорит Джайн.

Поэтому даже если Джайн продает клиентам суррогат, его стартап может оказаться весьма прибыльным. Действительно, в ноябре 2019 года британский фармацевтический гигант GlaxoSmithKline заключил с Viome лицензионную сделку на использование его технологической базы для разработки вакцин на основе микрофлоры пищеварительной системы. Инвесторы Джейна могут извлечь из этого партнерства ощутимую выгоду.

Лекарства от Паркинсона и аутизма

47-летний микробиолог Саркис Мазманян из Калифорнийского технологического института в Пасадене считается одним из ключевых экспертов в области исследований микробиоты кишечника. В 2012 году Фонд Макартуров выделил ему «грант для гениев» в размере $500 000 на определение роли микрофлоры желудочно-кишечного тракта в развитии ряда заболеваний. С тех пор он исследует одну из самых загадочных связей в медицине: ось «пищеварительная система - мозг». Рабочий тезис гласит, что пищеварительная система напрямую влияет на здоровье нервной системы, а это в свою очередь открывает большой простор для исследований в области аутизма и болезней Паркинсона и Альцгеймера.

Вместе они начали проводить испытания с целью выяснить, смогут ли бактерии человеческого кишечника вызвать или нейтрализовать аутистические симптомы в организме мышей. На ранних этапах работы Паттерсону диагностировали рак мозга в тяжелой стадии. В мае 2014 года, пока он готовился к операции в больнице при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, Мазманян подписал документы, передающие Паттерсону долю в компании, которая впоследствии будет разрабатывать лекарства по результатам их экспериментов. «Я хотел, чтобы Пол получил за свой вклад должное признание», - вспоминает Мазманян. Месяц спустя Паттерсон скончался.

Мазманян продолжает исследовательскую работу в своей полуподвальной университетской лаборатории. Здесь в пластиковых прямоугольных капсулах живет тысяча стерильных мышей. Все они появились на свет в стерильных условиях через кесарево сечение, чтобы гарантировать отсутствие в их организмах каких бы то ни было бактерий. Аспиранты пропитывают их пищу различными видами кишечных бактерий, чтобы определить, какие штаммы провоцируют у мышей тремор и проблемы двигательной системы, которые соответствуют симптомам болезни Паркинсона у человека.

В 2016 году найти средства и ресурсы на развитие биотехнологического проекта Мазманяна вызвался Давид Донабедян - кандидат химических наук и партнер в бостонской венчурной фирме Longwood Capital. Новая компания, получившая название Axial Biotherapeutics, располагается в городе Уолтем в штате Массачусетс, имеет финансирование в размере $55 млн и является работодателем для 30 сотрудников. Донабедян занимает пост генерального директора, а сам стартап сейчас находится на ранних стадиях разработки ряда синтетических препаратов. Лекарства будут состоять из мелких молекул, поглощающих специфические побочные продукты кишечных бактерий (так называемые метаболиты), которые предположительно усугубляют симптомы аутизма. Фирма также работает над препаратом для лечения расстройств желудочно-кишечного тракта, от которых страдают многие пациенты с болезнью Паркинсона.

В США аутизм диагностирован более чем у миллиона человек, и лекарств от него пока не существует. Еще один миллион страдает болезнью Паркинсона. Во сколько обойдется лекарство от любого из этих недугов, если его одобрит управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США? «Я не могу дать точных расценок, но, если хотя бы одно из них выйдет на рынок, это будет огромный успех», - уверен Донабедян.

Крис Хауэртон, аналитик по биотеху в нью-йоркском инвестиционном банке Jeffries, делает гораздо более смелые прогнозы. «Если каждая научная работа по микробиоте кишечника выльется в эффективную терапию, это может оказать огромное влияние на рынок сбыта лекарственных средств для всех основных типов заболеваний, - а в 2018 году его объем только в США достиг $350 млрд, - говорит он. - Ширина охвата потенциального применения препаратов на основе микрофлоры пищеварительной системы сулит по-настоящему невероятные перспективы».