| Клуб выпускников МГУ (Московский Государственный Университет) |
Дефицит тестостерона и соматическая патология
Тестостерон является основным половым гормоном, определяющим функционирование мужского организма. Вместе с дигидротестостероном, андростендионом и их метаболитами тестостерон создает соответствующий тонус центральной нервной системы, подкорковых образований, центров автономной нервной системы, поддерживая функциональную активность половых желез и обеспечивая копулятивную функцию. Андрогенная активность тестостерона и его активного метаболита - дигидротестостерона определяется их эффективным взаимодействием с андрогенными рецепторами. Основное место образования и секреции тестостерона - интерстициальные клетки тестикул - клетки Лейдига. Кроме того, биосинтез определенных, но значительно меньших количеств этого гормона может осуществляться в коре надпочечников. Тестостерон, наряду с андрогенными эффектами, способен оказывать мощное анаболическое действие на различные ткани человека (мышцы, почки, печень, матку), т. е. увеличивать в них синтез белка. В результате действия на клетки-мишени реализуется ряд эффектов тестостерона ( рис. 1 ). По данным Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (MMAS), количество общего тестостерона снижается с 30-35-летнего возраста на 0,8%, а свободного тестостерона и связанного с альбумином - на 2% в год, при этом уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), повышается на 1,6% в год (J Clin Endocrinol Metab, 2002). В клинической картине андрогенной недостаточности можно выделить несколько групп симптомов.
Изменения нервно-эмоционального статуса проявляются повышенной раздражительностью, снижением способности к концентрации внимания, а также когнитивных функций, творческой продуктивности, функций памяти; депрессией, нарушениями сна, ощущением снижения жизненной энергии. Поскольку тестостерон является основным анаболическим гормоном, его дефицит приводит к развитию соматических нарушений: снижению мышечной массы и силы, увеличению количества жировой ткани, развитию остеопороза, уменьшению тонуса и толщины кожи. Считающиеся «прерогативой» женского климакса вегето-сосудистые расстройства - приливы, потливость, кардиалгии, колебания уровня артериального давления, чувство нехватки воздуха - также беспокоят мужчин в период развития синдрома возрастного гипогонадизма. Тестостерон играет основную роль в становлении сексуальной функции и формировании полового поведения, поэтому снижение его уровня сопровождается уменьшением либидо и эректильной дисфункцией. На сегодняшний день у большинства специалистов не вызывает сомнений как само существование синдрома дефицита андрогенов (или возрастного гипогонадизма) у мужчин, так и необходимость его коррекции. Ежегодно на фармацевтическом рынке появляются все новые и новые препараты тестостерона. Но так было не всегда. Поиски «эликсира жизни», продолжавшиеся несколько столетий, ознаменовались величайшим открытием в середине 30-х годов прошлого века структуры тестостерона. В 1934 г. югославский химик Леопольд Ружичка с коллегами из Федерального института (г. Цюрих) частично синтезировал андростерон и тестостерон. Другой ученый, Адольф Бутенандт, один из главных соперников Ружички в области химии половых гормонов, в августе 1935 г. отправил описание процесса получения тестостерона из холестерина и самой структуры тестостерона в немецкий журнал физиологической химии (F. J. Butenandt et al., 1935). Спустя неделю Ружичка сообщил в швейцарский химический журнал о получении патента на способ производства тестостерона из холестерола (L. Ruzichka et al., 1935). С этого времени началась новая эра лечения проявлений недостаточности тестостерона. В течение 2 лет с момента открытия тестостерона в клинической практике появилось несколько его препаратов, однако вскоре выяснилось, что из-за плохой растворимости в воде они не могут усваиваться при приеме внутрь в чистом виде. Поэтому через какое-то время был синтезирован и стал широко применяться тестостерона пропионат. Так, в 1940 г. H. B. Thomas и R. T. Hill сообщили об успешном лечении мужского климакса тестостерона пропионатом (H. B. Thomas, R. T. Hill, 1940). Исследования, проведенные за период 1930 - 1940 гг., показали, что тестостерон оказывает благоприятное действие на состояние мужского организма в целом. Благодаря очевидной эффективности применения препаратов тестостерона с 1940 г. многие врачи стали признавать наличие ряда симптомов, сходных с проявлениями женской менопаузы, у мужчин среднего возраста. В 1944 г. Карл Дж. Хеллер и Гордон Б. Майерс в журнале Американской медицинской ассоциации опубликовали статью «Климакс у мужчин: его симптоматика, диагностика и лечение», в которой показали, что активность хорионического гонадотропина у мужчин с климактерическими расстройствами значительно выше, чем у здоровых; при этом удалось продемонстрировать эффективность инъекций тестостерона пропионата: у 85% пациентов было отмечено полное исчезновение вазомоторных, психических и урологических симптомов, а также полное восстановление либидо (C. G. Heller, G. B. Myers, 1944). Поскольку продолжительность действия тестостерона пропионата составляла около 3 дней, была предпринята успешная попытка изготовления из сжатых кристаллов тестостерона капсул цилиндрической формы, которые имплантировались под кожу ягодиц или живота. В 1953 г. немецкий врач Тиберий Райтер продемонстрировал эффективное использование имплантатов тестостерона; при этом он первым стал измерять уровень тестостерона перед началом лечения, показал безопасность тестостерона в отношении действия на сердечно-сосудистую систему и простату (Tiberius Reiter// Practicioner. 1953). Однако победное шествие тестостерон-терапии в 1950-е годы натолкнулось на стену непонимания большого числа как ученых, так и руководителей здравоохранения. В частности, успешное применение датскими врачами Моллером и Твердегаардом инъекций тестостерона у пациентов с перемежающейся хромотой, буквально спасшее многих от гангрены, вызвало бурную реакцию чиновников из Датской службы здоровья. В 1957 г. было выдвинуто официальное обвинение в измене правительству, так как препараты тестостерона не только не входили в число жизненно важных препаратов, но и не сочетались с понятиями традиционной медицины того времени. Работы ученых не допускались в печать, не обсуждались на конгрессах (М. Каррузерс, 2004). Как уже говорилось выше, в настоящее время проблема назначения препаратов тестостерона при возрастном гипогонадизме считается практически решенной, однако зачастую она решается лишь в кругу узких специалистов - урологов, андрологов, эндокринологов. В то же время подавляющее большинство мужчин в так называемом переходном возрасте имеют как минимум одно соматическое заболевание. Так, по данным патологоанатомической службы лечебно-профилактических учреждений г. Москвы, частота умерших в 2003 г. мужчин с двумя и более заболеваниями составила от 31% в возрасте 41-50 лет до 62% в возрастной категории от 71 до 80 лет. Соматическая патология (атеросклероз, ожирение, сахарный диабет, заболевания печени) вносит значительный вклад как в снижение секреции тестостерона, так и в его метаболизм. В отличие от здоровых мужчин содержание тестостерона в крови у мужчин, страдающих перечисленными болезнями, в аналогичном возрасте значительно ниже (D. Handelsman, 1994; G. Lunglmayr, 1997). Сердечно-сосудистая патология сегодня занимает ведущее место среди причин заболеваемости и смертности в развитых странах. При этом распространенность сердечно-сосудистых заболеваний среди мужчин выше, чем среди женщин, летальность среди мужчин также существенно превышает таковую среди женщин, особенно в молодом возрасте. Так, в исследовании The Rancho Bernardo Study показатели летальности в возрастной категории 50-59 лет составили 10,4% у мужчин и только 1,2% у женщин, в возрасте 60-69 лет - 27,8% и 19% соответственно среди мужчин и женщин, и только у пожилых людей (70-79 лет) показатели сердечно-сосудистой смертности среди женщин несколько приблизились к показателям у мужчин - соответственно 39,1% и 47,6% (D. Goodman-Gruen and E. Barrett-Connor, 1996). Таким образом, налицо взаимосвязь пола, гормонального статуса и развития кардиоваскулярной патологии ( рис. 2 ). Артериальная гипертония является независимым фактором риска ишемической болезни сердца, и хотя сегодня разработаны стандарты фармакотерапии этого заболевания, на практике и врачи, и пациенты зачастую сталкиваются с неэффективностью гипотензивных препаратов и их комбинаций. Возможным объяснением этому может явиться некорригированный дефицит андрогенов. В доказательство вышесказанного можно привести тот факт, что еще в 1930 г. наши исследователи показали, что артериальная гипертония чаще развивается у мужчин со снижением половой функции (С. И. Карчикян, 1930), а лечение тестостероном оказывает выраженное гипотензивное действие (Т. Т. Глухенький, 1946). В это же время появляются первые сообщения о положительном влиянии лечения тестостероном на течение стенокардии у мужчин, которое проявлялось в уменьшении выраженности симптомов заболевания и повышении толерантности к физическим нагрузкам (T. C. Walker et al., 1942). Антиишемическое действие тестостерона было показано M. D. Jaffe в 1977 г., и позднее (S. Z. Wu, X. Z. Weng, 1993) на фоне лечения выявлено уменьшение степени депрессии сегмента ST на ЭКГ. В подавляющем большинстве одномоментных (поперечных) исследований, проведенных во второй половине XX в., была доказана отрицательная корреляционная связь между уровнем тестостерона и кардиоваскулярной патологией. В частности, удалось получить корреляцию между уровнем свободного тестостерона и степенью окклюзии коронарных артерий: чем ниже был уровень тестостерона, тем больше степень окклюзии (G. B. Phillips et al., 1994). В исследовании The South Yorkshire Study (2003) показана высокая распространенность гипогонадизма у мужчин с ишемической болезнью сердца - 23,4%, при этом наличие атеросклероза верифицировалось с помощью ангиографии. В данном исследовании также выявлена положительная корреляция наличия гипогонадизма и артериальной гипертонии. За последние 25 лет проведен ряд исследований, результаты некоторых из них продемонстрировали связь между уровнем тестостерона в сыворотке и показателями липидного спектра. В большинстве работ показана положительная корреляционная связь между уровнем тестостерона и липопротеинами высокой плотности (ЛПВП) и отрицательная - между содержанием в сыворотке общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и тестостерона (Nordoy, 1979; Gutai, 1981; Heller, 1983; Freedman, 1991; Pottelbergh, 2003). В то же время некоторые исследования демонстрируют положительное влияние терапии тестостероном на липидный спектр. Так, в работе S. Zgliczynski и соавторов (1996) выявлено достоверное снижение общего холестерина и ЛПНП на фоне лечения тестостерона энантатом по 200 мг каждые 2 нед в течение года ( рис. 3 ). Результаты исследования, в котором приняли участие 22 мужчины с острым инфарктом миокарда, позволяют предположить возможность снижения показателей смертности от инфаркта миокарда при терапии экзогенным тестостероном. Динамика уровней тестостерона, эстрадиола и инсулина в течение 6 дней после развития инфаркта миокарда свидетельствует о том, что низкий исходный уровень тестостерона ассоциируется с недостаточным инсулиновым «ответом», а также худшим прогнозом у нестрадающих сахарным диабетом больных с инфарктом миокарда (Peter J. Pugh, 2001). У участников данного исследования средний уровень тестостерона плазмы резко падал в течение первых 2 сут после развития инфаркта миокарда, затем повышался и к 6-му дню превышал исходные показатели. В 2004 г. в журнале Heart те же авторы опубликовали результаты плацебоконтролируемого исследования, посвященного эффективности применения смеси эфиров тестостерона (сустанон) у мужчин с сердечной недостаточностью. После 12 нед терапии в группе вмешательства была достигнута достоверно лучшая переносимость физической нагрузки (R. Pugh, D. Jones, 2004). Kevin S. Channer и его коллеги (Клиника Royal Hallamshire Hospital, Шеффилд) провели небольшое по объему плацебоконтролируемое исследование, в ходе которого мужчины со стабильным течением хронической сердечной недостаточности получали тестостерон по 60 мг/сут. По сравнению с плацебо тестостерон приводил к существенному повышению сердечного выброса (p < 0,0001); пик этого эффекта отмечался через 3 ч после приема гормона. Увеличение сердечного выброса сопровождалось уменьшением постнагрузки на левый желудочек. На другие гемодинамические параметры тестостерон не влиял (European Heart Journal, 2003). Взаимосвязь тяжести бронхолегочной патологии и гормонального статуса, а также влияние на него лекарственной терапии практически не обсуждаются в отечественной литературе. В то же время в зарубежных источниках были опубликованы результаты нескольких исследований по данной проблеме. Еще в 1969 г. Kerrebijnland и соавторы отметили достоверное увеличение пиковой скорости выдоха у больных с гормонзависимой бронхиальной астмой на фоне применения этилэстренола (0,1 мг/кг/сут) по сравнению с плацебо. U. Aasebo и соавторы (1993) отметили увеличение уровня общего и свободного тестостерона, снижение содержания ГСПГ, улучшение сексуальной функции на фоне оксигенотерапии у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) с тяжелой гипоксией и эректильной дисфункцией (J. Steroid Biochem Mol Biol, 1993). В исследовании Schols и соавторов (1995) отмечено достоверное увеличение безжировой массы тела и силы дыхательной мускулатуры у мужчин с бронхоэктазами на фоне лечения нандролона деканоатом в дозе 50 мг каждые 2 нед и усиленного питания по сравнению с группами, где применялось плацебо и/или усиленное питание. В недавнем исследовании R. Casaburi и соавторов (2004) были получены аналогичные результаты: применение тестостерона энантата 100 мг в неделю в сочетании с тренировками (по 45 мин 3 раза в неделю) у мужчин с ХОБЛ приводило к увеличению безжировой массы тела и мышечной силы. А. Kaminschke и соавторы (1998) при изучении андрогенного статуса у мужчин с ХОБЛ выявили, что у 100% пациентов, постоянно принимавших системные глюкокортикостероиды, был снижен уровень тестостерона, тогда как у больных, не получавших гормональной терапии, низкий уровень тестостерона определялся лишь в 45% случаев. При этом отмечены зависимость концентрации тестостерона от дозы глюкокортикостероидов, а также худшие результаты теста с 6-минутной ходьбой по сравнению с контрольной группой (J. Eur Respir, 1998). При алкогольном циррозе печени повышается уровень ГСПГ, к тому же алкоголь оказывает токсическое действие на яички, что усугубляет гипогонадизм. В то же время в надпочечниках продолжается секреция андростендиона. Из-за повреждения печени андростендион не выводится из организма в виде 17-кетостероидов, а превращается в эстрогены в разных тканях. Падение уровня тестостерона и повышение уровня эстрогенов стимулирует синтез ГСПГ. В результате количество тестостерона, доступного для клеток-мишеней (т. е. свободного и связанного с альбумином), еще больше снижается. У больных с циррозом печени, как правило, значительно снижена фертильность, при этом часто выявляется олигоастенотератоспермия. При гистологическом исследовании яичек выявляются перитубулярный фиброз и атрофия герминального эпителия (F. Jockenhovel, 2004). В середине XX в. был проведен ряд исследований по применению тестостерона при циррозе печени, результаты которых противоречивы. Так, Wells и соавторы (1960) показали, что применение тестостерона пропионата по 100 мг через день в течение 4 нед привело к более высокой выживаемости, чем в группе плацебо. Аналогичные результаты были получены Menden и соавторами в 1984 г.: на фоне использования 80 мг оксандролона ежедневно в течение 30 дней продемонстрировано снижение летальности по сравнению с группой плацебо. В двух других работах, напротив, применение тестостерона не дало положительных результатов. В исследовании Fenster и соавторов (1966) выживаемость в группе больных циррозом печени, применявших тестостерона пропионат или метенолона ацетат по 100 мг через день в течение месяца, достоверно не отличалась от таковой в группе плацебо. Трехлетнее проспективное двойное слепое исследование по применению микронизированного тестостерона (600 мг в день) (The Copenhagen Study Group for Liver Disease, 1986) не выявило преимуществ в плане выживаемости, сексуальной функции, а также по показателям печеночного кровотока, биохимических параметров, различий в морфологических изменениях печени. Существует ряд исследований, доказывающих непосредственную связь андрогенного статуса и тяжести анемии у мужчин. В частности, в исследовании Hamilton и соавторов было показано, что уровень гемоглобина у мужчин с хирургической кастрацией достоверно ниже, чем у здоровых пациентов, при этом содержание гемоглобина не зависело от возраста (Hamilton et al., 1964). Работы последних лет также демонстрируют наличие тесной взаимосвязи концентрации гемоглобина и уровня тестостерона. Так, L. Ferrucci и соавторы (2005) при обследовании 905 пациентов старше 65 лет (критерии исключения: раковое заболевание, хроническая почечная недостаточность, прием препаратов, влияющих на уровень гемоглобина) выявили, что уровень гемоглобина коррелировал с уровнем свободного тестостерона как у мужчин, так и у женщин, кроме того, было показано, что при низком уровне тестостерона трехлетний риск развития анемии выше, чем при нормальном уровне (у мужчин - в 7,8 раз, у женщин - в 4,1). Еще в 1967 г. Vicher и соавторы показали, что терапия андрогенами способствует улучшению ответа на введение препаратов железа при железодефицитной анемии. Выживаемость среди пациентов с апластической анемией, применявших терапию тестостероном в исследовании Camitta и соавторов (1979), составила 70%, тогда как у больных с пересаженным костным мозгом - лишь 30%. Аналогичные результаты были получены в исследовании French Cooperative Group (1986): лечение норэтандролоном или флуоксиместероном 1 мг/кг/сут значительно увеличивало выживаемость при апластических и рефрактерных анемиях. Более высокая эффективность гемотрансфузий у пациентов с апластической анемией, получавших оксиместерон, по сравнению со стандартной терапией плюс плацебо отмечалась в исследовании Bacigalupo и соавторов (1993) В работах двух других авторов было продемонстрировано, что терапия андрогенами приводит к увеличению эффективности применения эритропоэтина у больных с хронической почечной недостаточностью (Palacio et al., 1983; Wuet et al., 1991). Таким образом, суммируя вышеизложенное, можно заключить, что имеется тесная взаимосвязь соматической патологии, ее тяжести и андрогенного статуса у мужчин. Кроме того, коррекция гипогонадизма с помощью препаратов тестостерона позволяет уменьшить выраженность симптомов основного заболевания, повысить качество жизни, а в ряде случаев повлиять на ее продолжительность. В настоящее время существует достаточно широкий спектр препаратов тестостерона для проведения заместительной терапии гипогонадизма. Этот перечень включает в себя пероральные формы, масляные растворы для внутримышечных инъекций, а также трансдермальные гели и пластыри. Поскольку все препараты тестостерона обладают своими преимуществами и недостатками, при выборе метода гормональной терапии необходимо руководствоваться принципами эффективности, безопасности и удобства применения. До сих пор во многих странах наиболее популярны инъекционные формы эфиров тестостерона, к которым относятся:
В последние годы были созданы препараты для трансдермального использования. К ним относятся гели тестостерона и дигидротестостерона, а также пластыри. Тестостерон может быть использован в виде кристаллических имплантатов, вводимых под кожу, которые обеспечивают равномерное выделение гормона в течение 6 мес. В нашей стране в настоящее время зарегистрированы комбинированные препараты для внутримышечного введения, содержащие смесь эфиров тестостерона капроната, изокапроната, пропионата и фенилпропионата, которые характеризуются разной фармакокинетикой, что обеспечивает пролонгацию действия препарата. Тестостерона пропионат начинает действовать быстро, однако к концу первого дня эффект его практически сводится к нулю, фенилпропионат и изокапронат начинают действовать примерно через сутки, эффект продолжается до 2 нед, а самый длительно действующий - капронат - «работает» до 3-4 нед. Существенными недостатками этих препаратов являются колебания концентрации тестостерона в крови от супра- до субфизиологических, что ощущается рядом больных, а также необходимость частых инъекций. На сегодняшний день перспективным лекарственным средством для заместительной гормональной терапии андрогенного дефицита является новый препарат тестостерона ундеканоат. Небидо - препарат с замедленным высвобождением действующего вещества, поэтому его можно применять в виде инъекций всего 4 раза в год. Поскольку после инъекций препарата уровень тестостерона в течение 12 нед поддерживается в физиологических пределах, без патологических повышений и снижений, такой режим терапии обеспечивает значительное преимущество перед другими схемами лечения, предусматривающими в среднем 22 инъекции в год. Важными преимуществами для пациента являются быстрое наступление эффекта и длительность действия препарата, позволяющая отказаться от частых визитов к врачу. Клинические исследования тестостерона ундеканоата продемонстрировали его высокую эффективность. В результате его применения отмечаются достоверное увеличение мышечной массы и силы, снижение количества жировой ткани, повышение сексуального влечения и улучшение эректильной функции (J. Bresink, 2003; D. Rouskova, 2002). Такие препараты, возможно, станут «золотым стандартом» заместительной гормональной терапии, так как они способны устранить дефицит андрогенов - «слабое звено» кардиоваскулярной патологии. А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор |