Молекулярные механизмы долголетия работают в организме человека до 50 лет

Новая модель старения человеческого организма основана на анализе кодирующего и некодирующего транскриптомов тканей от людей разного возраста. С ее помощью выявлены механизмы, ответственные за долголетие. Однако в возрасте около пятидесяти лет эти механизмы выключаются.

Для модельных организмов показано, что ингибирование белкового комплекса mTOR и даунрегуляция некоторых митохондриальных путей увеличивает продолжительность жизни и поддерживает здоровье. Известно, что для человека активность путей mTOR может быть связана с болезнью Альцгеймера и дегенерацией мышц. Также есть данные о том, что в регуляции путей mTOR участвуют длинные некодирующие РНК (lncRNA). Однако существующие линейные модели старения человека не могут учесть все факторы и комплексно описать молекулярные механизмы процесса. Международная группа ученых разработала собственную молекулярную модель, основанную на анализе кодирующих и некодирующих транскриптов из образцов от совершеннолетних людей различного возраста.

На первом этапе авторы изучили белок-кодирующие транскрипты в образцах двух возрастных групп людей: 20-55 лет и 51-86 лет. В образцах скелетной мышечной ткани от первой группы было обнаружено 1967 транскриптов, представляющих 694 гена, связанных с возрастом, причем уровень экспрессии большей части этих генов был тем ниже, чем старше был испытуемый. Среди этих генов присутствовали компоненты пути mTORC1, ответственного за трансляцию белка и клеточную аутофагию, а также гены пути mTORC2, регулирующего апоптоз и субстратный метаболизм. Анализ тех же 1967 транскриптов из образцов мышечной ткани от второй группы (51-86) показал, что 76% генов не коррелировали с возрастом (авторы назвали их генами группы 2), и 24% генов регулировались в зависимости от возраста таким же образом, что и у группы 20-55 лет,- постепенно снижая активность (гены группы 1).

Далее ученые провели ряд экспериментов  in   vitro  и  in   silico , и обнаружили, что вещества, использовавшиеся для продления жизни модельных организмов, могут регулировать пути, связанные со старением человека. Авторы использовали базу данных Connectivity Map, чтобы найти вещества, воздействующие на транскрипты группы 1 и группы 2. Они обнаружили 24 ингибитора одного из путей mTOR, отвечающего за долголетие, в том числе рапамицин, и 5 активаторов этого пути. Для подтверждения результатов, полученных  in silico , ученые  проверили действие рапамицина на мышечные трубки, выращенные  in vitro  из миобластов пациентов, и проанализировали транскриптом миотрубок. Ответ продемонстрировали 46% генов группы 2 и 25% генов группы 1.

Следующим этапом эксперимента стало профилирование в тех же образцах lncRNA. В образцах от людей 18-51 лет обнаружили 239 некодирующих транскриптов, находящихся в линейной зависимости от возраста. Для людей в возрасте 45-75 лет большая часть транскриптов теряла линейную связь с возрастом, при этом профили 71 ncRNA были похожи на профили кодирующих транскриптов группы 1. С помощью статистических методов было показано, что распределение кодирующих и некодирующих транскриптов в зависимости от возраста имело одинаковый характер. В частности, можно говорить о корегуляции lncRNA и генов путей mTOR.

Таким образом, определены молекулярные механизмы, отвечающие за долголетие человеческого организма. Однако также показано, что после пятидесяти лет эти механизмы перестают работать. Авторы считают, что, с одной стороны, это дает возможность улучшать здоровье и увеличивать продолжительность жизни, поддерживая оптимальный паттерн генной активности с помощью комбинации уже известных препаратов. С другой стороны, естественное выключение поддерживающих механизмов может говорить о том, что природа отвела человеку не более пятидесяти лет жизни без поломок.