Рэй Пит. Усталость, старение и восстановление

- Мифы о молочной кислоте и кислородном дефиците направили по ложному следу большую часть исследований, касающихся усталости.

- Клеточные процессы усталости совпадают с процессами старения.

- Знание механизмов усталости должно помочь в предупреждении некоторых заболеваний, связанных с отеками тканей, нарушением функционирования внутренних органов, дегенеративной кальцификацией и другими энергозависимыми проблемами.

Словарь:

*Разобщение. В клеточном дыхании окисление «топлива» в митохондриях связано с фосфорилированием АДФ и образованием АТФ. Разобщители - это вещества, которые приводят к снижению выработки АТФ в процессе окисления.

*ДНФ. Динитрофенол - это разобщитель, который в свое время был популярным средством для снижения веса.
*НАД+ и НАДН - никотинамидадениндинуклеотид, восстановленная форма которого является ферментом, участвующим во многих окислительных и восстановительных клеточных реакциях.
*Гипераммониемия - наличие слишком большого количества аммиака в крови.
*Вицинальная вода - это вода вблизи поверхностей, в особенности гидрофобных, физические и химические свойства которой отличаются от обычной воды.
*Гидрофобный - нерастворимый в воде. Неполярная жироподобная молекула, отталкивающая воду.

В отличие от довольно технической медицинской концепции «стресса» идея усталости понятна почти всем. Исследования стресса, проведенные Гансом Селье, были восприняты только спустя 40 лет после опубликования. А важнейшие работы, касающиеся феномена усталости, и по сию пору практически не известны, хотя прошло уже много лет после того, как они вышли в свет.

Джагадиш Чандра Боше

Некоторые соображения препятствовали разработкам, например, широко распространенное мнение, что явление усталости уже вполне понятно и до определенной степени является тривиальным, если сравнивать его с такими проблемами как рост, репродукция и болезнь.

Усталость часто определяют, как снижение реакции в результате перенапряжения. В качестве примера приводят снижение мышечной силы или скорости сокращения мышцы, снижение нервной проводимости или понижение чувствительности органа восприятия или его распознающей способности. Другое значение усталости, пониженного сопротивления или прочности, относят к материалам, а также некоторым биологическим функциям, когда, скажем, усталость приводит к тошноте или инфекциям.

«Отклик» предполагает наличие чувствительности. В утомленных органах чувств, нервах, мышцах и многих других типах клеток - иммунных, клетках выделительной системы и т. д. - наблюдают снижение чувствительности к стимулу. Даже в растительных клетках сходные процессы возбудимости можно ослабить повторением стимула.

В серии лекций, прочитанных в Королевском обществе Англии в 1895-1901 гг., физик Джагадиш Чандра Боше сообщил о результатах своей работы, которые сначала восхитили, а затем обеспокоили многих физиков и биологов. Он изобрел устройства, которые создавали и регистрировали электромагнитные волны. Он был первым, кто получил миллимитровые радиоволны (микроволны). Детектор сигнала Боше использовался в первой трансатлантической радиопередаче Маркони. Принцип действия этого устройства заключается в том, что в электрическом или электромагнитном поле металлы при контакте слипаются. А разъединить их можно механическим ударом.

Когда Боше экспериментировал со своим «самовосстанавливающимся когерером», полупроводниковым устройством, не нуждавшемся в механическом встряхивании, он обнаружил, что после длительного использования прибор теряет восприимчивость, то есть утрачивает свою собственную самовосстановительную способность. Но после некоторого периода отдыха вновь становится работоспособным. Боше заметил, что поведение когерера очень похоже на электрическую физиологию живых клеток.

Дмитрий Насонов

Х. Г. Бунгенберг де Йонг

В период между 1915 и 1934 годами Майкл Поланипровел множество экспериментов и показал, что старая теория электрического атомизма была совершенно безосновательной. Свойства минеральных кристаллов, взаимодействие между различными фазами вещества (газа или жидкости с твердым телом) можно понять только с позиций дальнодействующих сил. Он выяснил, к примеру, что изменения, происходящие на поверхности кристалла, влияли на его упругость и деформируемость.

С 1900 по 1940 многие другие - например, Лепёшкин, Насонов, Бунгенберг де Йонг и Солко Тромп - отстаивали точку зрения, согласно которой чувствительность протоплазмы следовало понимать в терминах дальнего порядка по аналогии с жидкокристаллическим состоянием вещества, для чего необходимо было обладать некоторыми знаниями из физики, металлургии и других дисциплин, изучающих конденсированные состояния вещества.

Примерно на 30 лет раньше, в 1901-м году, Введенский показал, что некоторые типы утомляемости являются защитным блокированием ответной реакции, когда интенсивная стимуляция не вызывает ответа, а слабая иногда может его вызвать. Такие изменения влияют на функционирование клетки по-разному. Он назвал эти процессы наркозом и парабиозом.

До сих пор было два популярных «объяснения» утомления. Первое объяснение: утомление наступает, когда клетка израсходовала запас энергии (обычно считают, что это АТФ или гликоген). Второе: накопление продуктов метаболизма (обычно это молочная кислота) препятствует дальнейшему функционированию. Очевидная проблема с этими объяснениями заключается в том, что утомляемость довольно независима от этих метаболических изменений. Еще одна незадача - эти идеи не объясняют реальных изменений, которые происходят в клетке при утомлении.

Утомленные клетки впитывают воду и становятся тяжелее. Кроме того, они становятся более проницаемыми и протекают. При большей доступности кислорода они становятся менее стойкими к утомлению, а когда организм находится в состоянии легкой гипоксии, как это происходит в горных условиях, мышцы становятся более выносливыми и сильными, а скорость нервной проводимости повышается. Эти факты не вписываются в стандартную клеточную модель, согласно которой чувствительность клетки определяется строго поведением ее «мембраны». (Например, как мембрана может выпускать из клетки крупные молекулы в то время, когда она не повреждена, и клетки набухают осмотически?) Эти факты объясняет модель, в которой протоплазма рассматривается как особая фаза вещества.

Другая особенность утомления (а зачастую и старения, и стресса, и болезни) состоит в том, что мышечное расслабление замедлено или нарушено.

Джордж Крайль (второй справа)

Гипотиреоз замедляет релаксацию сердечной и скелетных мышц. Ф. З. Меерсон показал, что в результате стресса сердечная мышца оказывается в условиях повышенной концентрации кальция, вслед за чем наступает распад жиров и белков, причем эти изменения непрерывно удерживают поврежденное сердце в состоянии частичного сокращения, мышца становится жесткой и не способной завершить сократительное сокращение. Многие кардиологи, когда говорят о сердечной жесткости, имеют в виду утолщение мышцы и фиброз, но они являются более поздними последствиями сократительной не отрелаксированной жесткости, которую описал Меерсон.

При гипотиреозе сердце в конце концов становится фиброзным, но сначала оно просто не в состоянии как следует расслабляться и полностью сокращаться. Неспособность опустошаться с каждым сокращением - это своего рода «сердечная недостаточность», но ее можно быстро скорректировать, если ввести гормон щитовидной железы. Даже фиброзное сердце может восстановиться под действием адекватного количества гормона щитовидной железы.

Аналогия с «когерером» наталкивает на мысль, что перегруженная мышца не в состоянии декогерировать себя, пока не отдохнет. Она отвечает на стимул, не препятствует течению энергии, но затем просто не в состоянии отключить его, поэтому энергия течет и течет из-за изменения физического состояния.

Альберт Сент-Дьёрди

Альберт Сент-Дьёрди был, возможно, первым человеком, который серьезно изучал полупроводниковые свойства живого. Поскольку он был знаком с идеей В. Ф. Коха о свободно-радикальном катализаторе окислительного метаболизма, в 1941-м году он предположил, что клеточные белки могут функционировать, как электрические проводники (или полупроводники), и скорее всего в этом он опирался на собственные исследования клеточного дыхания и мышечных белков. Он наблюдал, что АТФ снижает вязкость раствора мышечного белка миозина, а это, в свою очередь, заставляет сокращаться миозиновый мышечный филамент. Идея о полимеризации и сокращении белка под действием свободных радикалов была центральной в терапевтических представлениях В. Ф. Коха, но лет на 100 опередила время, по медицинским стандартам.

Вильям Фредерик Кох

Сент-Дьёрди наблюдал, что хотя молекулы АТФ и участвуют в сокращении мышц, их исчезновение после смерти вызывает сокращение и отвердевание мышц, известное как трупное окоченение. Когда он опускал отвердевшую мертвую мышцу в раствор АТФ, она размягчалась и расслаблялась. Расслабленное состояние - это состояние, характеризуемое адекватным энергетическим запасом.

После переезда в 1947 году в США Сент-Дьёрди показал, как влияет мышечная цитоплазма на поведение флуоресцирующих веществ, которое было похоже на поведение льда, пока мышца не стимулировалась. В процессе сокращения мышцы флуоресцентное вещество вело себя так, как если бы оно находилось в обычной жидкой воде. Этот эффект связан со стабилизацией возбужденных состояний электронов. Одна только эта демонстрация должна была заставить биологов отказаться от мембранной теории клеточного возбуждения и вернуться к основам физики, чтобы на ее основе изучать клеточное поведение. Работы Сент-Дьёрди чрезвычайно важны для биологии и медицины и даже для понимания полупроводников, но мир, по большей части, просто загипнотизирован учебниками с моделью клеточных мембран.

Сент-Дьёрди также показал, что сочетание должным образом сбалансированного количества электронных доноров и акцепторов (ДА-пар) вызывает мышечное сокращение. Он сравнивал это с «допингом» неорганического полупроводника с целью регулирования его электронных свойств. И хотя эти эксперименты были поставлены спустя полвека после того, как Кох применил химию свободных радикалов в медицине, они по-прежнему не в состоянии вывести индустрию лекарств из состояния токсического сна.

У меня сложилось впечатление, что именно работы Сента-Дьёрди по исследованию интереснейших электронных свойств клеточной воды и белков натолкнули Лайнуса Полинга в 1960 году на объяснение анестезии, в особенности анестезии с помощью благородных газов, в терминах формирования водных клатратов и реструктуризирования клеточной воды гидрофобным атомом или молекулой анестетика. Его предположение вызвало такую реакцию среди биологов, что на 40 лет отбило охоту заниматься более глубокими исследованиями в этом направлении.

Лайнус Полинг

Точка зрения Гильберта Линга на структуру цитоплазмы предполагает взгляд на функции электронов под другим углом, и, на мой взгляд, является важным дополнением к идеям Сента-Дьёрди. Особое значение Линг придает тому, как индуктивное действие адсорбированных веществ (например, АТФ и прогестерон обладают мощными адсорбционными эффектами) на белки изменяет зарядовую концентрацию на ионизируемых группах. Когда зарядовая концентрация имеет одну конфигурацию (более кислую), то предпочтительным противоионом является калий, а в случае другой конфигурации (менее кислотной) - натрий.

Биофизические расчеты Гильберта Линга оказались весьма полезными для специалистов в области физической химии и вскоре были применены на практике для понимания процессов, происходящих в ионно-обменных смолах, в частности, в умягчителях воды. Самые разные свидетельства показывают их правомочность и в сфере клеточной физиологии, но практически все биологи отвергли их, предпочитая по-прежнему говорить о мембранах, насосах, каналах, хотя доказано, что свойства, им приписываемые, попросту невозможны. Именно на основе подхода Линга к клеточной физиологии Рэймонд Дамадьян разработал ЯМР-томографию (МРТ).

Хотя металлы являются проводниками, когереры Боше и других показывают, что поверхность металла - это полупроводник, которому требуется небольшое электромагнитное волновое возбуждение, чтобы стать проводимым, после чего зона проводимости в металле становится когерентной и распространяется от одной частицы к дугой. Электрические свойства поверхности вещества в любой фазе отличается от таковых в его толще, поэтому, в известном смысле, контактная поверхность - это особая фаза вещества. Когда электроны на контактной поверхности утрачивают свои особые свойства, происходит изменение системы в целом.

Когда мышечная клетка получает достаточный для сокращения стимул, прерывание фазы ее отдыха приводит к сдвигу зарядовой концентрации на белках, ионы калия обмениваются на ионы натрия, поступают ионы кальция, ионы фосфата отделяются от АТФ и замещаются за счет переноса фосфатов к АДФ из креатин-фосфата.

С подачи Эрвина Шредингера люди часто размышляют о жизни, как о негэнтропии, противодействующей общему росту энтропии, а старение и смерть рассматривают, как проявление закона растущей энтропии. А. Зотин изучал живые организмы, а не абстракции про электроны, и показал, что старение включает уменьшение энтропии и замедление метаболизма. Уменьшение энтропии при старении, согласно его точке зрения, аналогично кристаллизации, своего рода прогрессирующего замораживания.

При стимуляции нерв резко высвобождает энергию, и, оказывается, большая часть этого тепла является результатом изменения структуры в цитоплазме, поскольку (в нервах ракообразных, которые могут функционировать при низких температурах) в течение фазы восстановления температура нерва опускается чуть ниже температуры окружения, несмотря на то, что часть тепла высвобождается в ответ на химические изменения в метаболизме, которые вызывает нервная деятельность.

Когда физически изменение является эндотермическим, а нервное восстановление является процессом именно такого рода, можно интерпретировать такую ситуацию, как повышение общей энтропии, как и в резинке, которая остывает случае спонтанного сокращения.

Находящийся в состоянии покоя когерер Боше, который с течением времени восстанавливал свои полупроводниковые (т. е. относительно изолирующие) свойства, не получал энергию за счет метаболизма. Когда частицы возвращались в свои относительно изолированные состояния, происходило разупорядочивание, возможно, похожее на спонтанные энергетические переходы в стимулированном нерве ракообразных. Я предполагаю, что эти изменения происходили благодаря поглощению тепла из окружающей среды, быть может, путем инфракрасного резонанса с электронами зоны проводимости.

Если представить структуру цитоплазмы как пружинный механизм, способный колебаться между двумя состояниями или «фазами», то это облегчит понимание клеточного утомления как чего-то отличного от разнообразных метаболических источников энергии; АТФ, гликоген и кислород, вопреки общепринятым предположениям, не так уж плотно завязаны на функциональные потери, имеющие место при утомлении.

Таким образом, роль метаболизма скорее похожа на роль «телеграфного ключа» в ранних образцах когерера.

Вода в обычном состоянии является диэлектриком. Но когда она поляризована электрическим зарядом или при наличии фазовой границы, ее обычное состояние изменяется. Это особая межфазная или вицинальная вода. По мере перемещения ионов (в основном натрия, калия, кальция и магния) в процессе возбуждения состояние клеточной воды обязательно изменяется благодаря присутствию различных веществ. В возбужденном состоянии внутриклеточная вода становится менее гидрофобной, более гидрофильной, чем в состоянии расслабления. Сеть «гидрофобных» взаимодействий пронизывает клетку в состоянии расслабления. Одним из свойств диэлектрика является тенденция к перемещению в область между зарядами под действием силы, которая, в принципе, аналогична той, что действует в процессе диэлектрофореза.

В состоянии покоя основным неорганическим ионом является калий, он связан с кислотными группами, такими как аспарагиновая и глутаминовая кислоты. В процессе возбуждения калий частично заменяется на натрий, который становится основным противоионом для этих кислотных групп, а в клетку наряду с натрием входит и кальций. Взаимосвязь калия с водой очень слаба (его гидратацию считают отрицательной), что дает возможность воде формировать устойчивую в присутствии гидрофобных поверхностей структуру. Натрий и в особенности кальций (атомы меньшего размера с более высокой поверхностной концентрацией заряда) мощно взаимодействуют с молекулами воды, значительно сильнее, чем это происходит между молекулами воды, нарушая деликатные и довольно гидрофобные структуры межклеточной воды.

(Двухвалентный кальций несет важную стабилизирующую и связующую функцию в покоящейся клетке. При возбуждении клетка выделяет эти внутренние ионы кальция, а на их место внутрь клетки проходят ионы кальция из межклеточного пространства.)

C усилением движения заряженных частиц во время стимуляции нерва или мышцы, когда один противоион заменяется другим, и разрушаются некоторые водные структуры, объемная диэлектрическая вода получает больше возможностей войти в клетку и вступить во взаимодействие с белками, вызывая тем самым отек и разделение структурных элементов клетки. Электронные микрофотографии утомленной мышцы показывают значительное пространственное разнесение актина и миозина.

ЯМР-исследования показывают, что в состоянии возбуждения клеточная вода ведет себя в большей степени как нормальная, то есть движения ее молекул относительно свободны, что свидетельствует о мгновенном разрушении межфазного состояния. В этом состоянии поглощение воды и связанный с утомлением отек нервов и мышц будут осуществляться частично по принципу втягивания диэлектрика в пространство между разделенными зарядами. Нормальная вода, которая заходит в клетку в процессе распада структур вицинальной воды, действует в данном случае как постороннее вещество, которое клетка не может контролировать.

Эти сильно диэлектрические свойства объемной (обычной, нормальной) воды в возбужденном клеточном состоянии могут объяснить многие изменения в активности ферментов. У неполярных липидов образуется отрицательно заряженная поверхность (за счет аккумуляции гидроксильных групп: Marinova и др., 1996), что усиливает их окисление и деградацию. С потерей межфазной воды высокоэнергетичное состояние клетки в покое сменяется на процесс активной мобилизации ее ресурсов, чтобы сохранить и восстановить клеточную структуру. В процесс восстановления начинает поступать метаболическая энергия, которая берет на себя роль телеграфного ключа в ранних когерерах.

Изучая утомляемость, мышечное сокращение и нервную проводимость, мы можем проверить некоторые традиционные модели и оценить, насколько более новые «биоэлектронные» модели соответствуют фактам. Осмотическое давление, гидростатическое давление, атмосферное давление и степень метаболической стимуляции гормоном щитовидной железы влияют на утомляемость, но таким образом, который никак не укладывается в мембранно-электрическую доктрину.

Выработка молочной кислоты в процессе интенсивной мышечной деятельности навела некоторых специалистов на мысль, что утомление наступает, когда мышца недополучает кислород. Однако, экспериментально показано, что утомление наступает даже в том случае, когда мышца адекватно снабжается кислородом. Дайверы иногда получают избыточное количество кислорода, что нередко вызывает мышечную усталость и болезненность. На больших высотах, где кислорода относительно немного, выносливость и сила могут получить развитие.

Избыток кислорода может замедлить нервную проводимость, а гипоксия - ускорить. (Усиленная подача кислорода под более высоким давлением не вызывает его повышенного потребления клеткой или снижения выработки молочной кислоты (Kohzuki и др., 2000), а содействует перекисному окислению липидов).

Высокое гидростатическое давление вызывает сокращение мыщцы, хотя в течение многих лет мембранная доктрина не позволяет принять этот факт. Мозг дайвера под действием очень высокого давления находится в возбужденном состоянии. Поскольку вицинальная вода имеет больший объем, чем обычная (по аналогии с изменением объема в процессе образования льда, хотя увеличение объема клеточной воды несколько меньше, 4 %, чем у льда, который на 11 % объемнее воды), то сжатие под действием высокого давления переводит вицинальную клеточную воду в состояние, имеющее место в возбужденной клетке, подобно таянию льда под действием давления. Пока вода находится в этом состоянии, возбуждение клетки сохраняется.

Это изменение состояния под действием давления напоминает то, как Боше применял давление в некоторых своих когерерах, и как давление меняет чувствительность электронов в полупроводнике, изменяя «запрещенную зону» - количество энергии, которое требуется для перехода в зону проводимости.

Самый простой способ продемонстрировать, что вода изменяет свое фазовое состояние в процессе сокращения мышцы, - измерить объем изолированной мышцы. При стимуляции и сокращении мышечный объем несколько изменяется. (Мышцу целиком погружали в воду в запаянном контейнере и измерения показывали снижение объема контейнера). Это соответствует переходу вицинальной воды в обычное (диэлектрическое) состояние. (Эти эксперименты со спонтанным изменением объема, несущие угрозу мембранной доктрине, очень раздражали многих и многих биологов поколения моих учителей).

В стимулированном состоянии поглощение воды клеткой из окружающего пространства очень близко совпадает по времени с ее электрической и тепловой активностью, а выделение - с восстановлением. В небольшом нервном волокне или у поверхности более крупного волокна эти изменения происходят очень быстро, а в большой мышце поглощение воды опережает скорость поступления воды из капилляров, и если стимуляция продолжается несколько минут, поглощение воды становится значительным. Например, двухминутная стимуляция может привести к росту веса мышцы на 6 %, при этом межклеточное пространство теряет 4 %, а это значит, что за короткий интервал времени мышца набирает в весе заметно больше, чем 6 % (Ward и др., 1996). Вода, поглощенная мышцей, поступает из крови, которая становится несколько дегидратированной и вязкой.

Вера в «полупроницаемые мембраны» (которые в течение долгого времени не могут объяснить клеточную физиологию) заставляет некоторых людей объяснять клеточный отек осмотическими процессами, то есть это означает, что они просто предполагают значительное увеличение числа растворенных в клетке частиц за короткое время. По результатам экспериментов Tasaki (1980, 1981, 1982) отек нерва совпадает с электрическим потенциалом действия, который, согласно осмотическому объяснению, означает, что значительный прирост внутренней осмолярности происходит практически мгновенно. Потенциал действия возникает и исчезает примерно за 2 милисекунды. Отек также совпадает по времени с теплопродукцией и укорочением нервного волокна. Сокращение нервного волокна после затухания волны потенциала действия может происходить так же быстро, и мембранная теория не может это объяснить. (А восстановление неотечного состояния может занимать продолжительное время в зависимости от внешних условий каждой конкретной мышцы или клетки). Предпринятая Трошиным проверка теории осмотического регулирования клеточного объема выявила, что представление клетки в качестве мембранного осмометра ошибочно, но мало кто из биологов прочел его книгу.

Поскольку возбужденная или утомленная мышца или нерв отекают и прибавляют в весе, интересно посмотреть, что происходит с их чувствительностью и прочностью под действием гипотонических растворов, которые, как известно, содействуют отекам, или гипертонических, которые им противодействуют.

В гипотоническом растворе клетки находятся в возбужденном состоянии (Lang и др., 1995: «Воздействие гипотонической внеклеточной жидкости на фрагменты ткани аорты морских свинок сопровождается выраженной вазоконстрикцией…»), но за возбуждением следует сниженный отклик (Ohba и др., 1984: «Воздействие гипотонического (70 % от нормального) раствора на мышцу сначала вызывает временное усиление ее подергивания, после чего оно спадает до уровня ниже контрольного»). Гипертонические растворы обладают тенденцией вызывать релаксацию в нормальных мышцах, в том числе и в мышце аорты (Tabrizchi, 1999), но в случае нарушения мышечной функции (особенно в циркуляторной системе, например, при шоке) они улучшают сократительную функцию (Elgjo и др., 1998: «Максимум измеренной сократительная силы правой сосочковой мышцы ex vivo в случае воздействия гипертонического раствора значительно превышал аналогичный параметр при обработке нормальным солевым раствором»). Спортсмены могут терять до 4 % веса за счет дегидратации без снижения мышечной силы.

Гипотиреоз вызывает тенденцию к уменьшению натрия крови, а гипонатриемия иногда приводит к общему снижению тонуса организменных жидкостей. Гормон щитовидной железы сам по себе действует как антиоксидант, но большая часть его защитных свойств против клеточного повреждения является, возможно, результатом предотвращения набухания клеток и ускоренного выведения клеточного кальция. (Набухание, как и усталость, вызывает повышение концентрации межклеточного кальция.)

Рост поверхностного электрического заряда липидов в объемной воде, возможно, возникает благодаря усилению их перекисного окисления, которое имеет место при усталости, отеке и гипотиреозе, когда вода утрачивает свою нормальную частичную гидрофобность. Известно, что повышение углекислоты приводит к снижению перекисного окисления липидов, а ее производство нуждается в адекватном функционировании щитовидной железы.

Повышенный запрос на потребление кислорода, вызываемый гормоном щитовидной железы, препятствует выработке молочной кислоты; это удерживает цитоплазму в состоянии относительного окисления, т. е. концентрация НАД+ поддерживается на уровне, в сотни раз превышающем концентрацию НАДФ. НАДФ требуется для превращения пирувата в лактат и является источником снижения потенциала множества токсичных окислительно-восстановительных циклов, которые приводят к образованию перекисных липидов. НАДФ также поддерживает сульфгидрильную систему, а также баланс восстановленного глутатиона и сульфгидрильно-дисульфидной системы белковых связей, который управляет состоянием электронов клетки и оказывает влияние на гидрофобность и гидрофильность.

Повреждающее окисление липидов нарушает процессы энергопроизводства и регуляции и несет ответственность за последствия долговременного воздействия утомления, отека и гипотиреоза. Затяжные эффекты, вызванные окислением липидов, без всяких сомнений усиливаются в присутствии больших количеств нестабильных полиненасыщенных жиров, поскольку энергозапрос в состоянии утомления приводит к мобилизации свободных жирных кислот из тканей.

Один из старейших тестов на гипотиреоз - это Ахиллов рефлекс, в котором степень расслабления икроножной мышцы соответствует уровню функционирования щитовидной железы - расслабление у людей, страдающих гипотиреозом, замедлено. Гипотиреоидная мышца медленнее выделяет воду, натрий и кальций. Точно такое же замедленное расслабление происходит и в гипотиреоидной сердечной мышце, способствуя застойной сердечной недостаточности, поскольку полусократившееся сердце не может получить достаточную порцию крови, по сравнению с нормальным расслабленным сердцем. Гипотиреоидные кровеносные сосуды не могут должным образом расслабляться, что приводит к повышению давления. Гипотиреоидные нервы с трудом возвращаются в расслабленное энергетическое состояние, что приводит к бессоннице, парестезии, двигательным нарушениям, а сами нервы становятся отечными и легко повреждаются давлением.

В процессе старения, стресса, при усталости и гипотиреозе количество эстрогена в организме обычно возрастает. Эстроген по отношению к мышцам является катаболическим и вызывает системные отеки и нервное возбуждение. Он ослабляет мышечную сократимость мочевого пузыря, хотя и снижает порог стимуляции ощущения и сокращений (Dambros и др., 2004). По этой причине люди часто пробуждаются, чтобы освободиться от незначительного количества мочи. (Прогестерон обладает противоположным действием на мочевой пузырь, поднимая порог реакции и усиливая сократимость, как и в желчном пузыре). Эстроген снижает порог стимуляции в желчном пузыре, как и в мозге. Частично его возбуждающее действие может быть результатом увеличения объема гипотонической клеточной воды, а его влияние на порог нервной возбудимости осуществляется практически мгновенно.

В 1971 и 72-м годах я высказал свое представление о том, почему биологическое действие эстрогена связано с его непосредственным влиянием на клеточную воду, в результате которого вода становится подобна обычной (высоко диэлектрической) воде. Например, исследование методом ЯМР (спиновое эхо) обработанной эстрогеном матки и матки старого животного выявило, что вода в них ближе по своим свойствам к обычной, объемной воде, чем у молодых особей. Эстроген, аналогично состоянию утомления или избытка кислорода, замедляет нервную проводимость.

Выработка молочной кислоты растет в состоянии усталости, в процессе старения, при гипотиреозе, избытке эстрогена и других неэффективных биологических состояниях. Наличие молочной кислоты в присутствии кислорода означает: что-то мешает эффективному окислительному метаболизму. Выработка аммиака, свободных жирных кислот и различных воспалительных цитокинов, скорее всего, тоже будут расти в этих стрессовых состояниях.

Представляющий опасность высокий ровень аммиака в крови (гипераммониемия) может быть вызван изнурительной нагрузкой, а также гипербарическим кислородом (или высокой концентрацией кислорода), высокими значениями эстрогена или гипотиреозом. Это, как правило, связано с избытком молочной кислоты, возможно потому, что аммиак стимулирует гликолиз. Избыток кислорода, как при гипотиреозе, эквивалентен «гипервентиляции» в выработке ненормально низкого уровня углекислого газа в крови. Цикл Кребса в условиях стресса ограничивается недоступностью углекислого газа. Эти факторы приводят к неэффективному использованию глюкозы, когда она превращается в молочную кислоту, а не в углекислый газ и энергию. В этом смысле метаболизм утомленной мышцы (и любой клетки в состоянии стресса) аналогичен метаболизму опухоли.

Гипераммониемия нарушает процессы возбуждения и может привести к судорогам, ввести в ступор и, вероятно, участвует в маниакальных и депрессивных состояниях. Литий, как оказалось, присоединяется к нему за счет электронной оболочки, и я думаю, это объясняет некоторые его терапевтические свойства, но основным биологическим фактором устранения аммиака является углекислый газ, поскольку он объединяется с ним для образования мочи. Изменения в клеточной воде в состоянии возбуждения/утомления приводят к росту ее «структурной температуры», а это значит, что при возбуждении меньшее количество углекислого газа может оставаться растворенным в ней.

Употребление сахара и применение кофеина, который увеличивает окисление сахара (Yeo и др., 2005), может уменьшить утомление, как объективно, так и субъективно. С метаболической точки зрения они увеличивают выработку углекислого газа. Рост сахара снижает высвобождение и усвоение жирных кислот и, за счет ряда механизмов, оказывает содействие в снижении производства аммония, лактата и воспалительных цитокинов. (Молочная кислота в сочетании с ацидозом и свободными фосфолипидами может нарушать эффективное исполнение клеточных функций [Pacini и Kane, 1991; Boachie-Ansah и др., 1992].) Свободные жирные кислоты высвобождают триптофан из альбумина, внося тем самым вклад в образование серотонина, который усиливает ощущение утомления.

Аспирин и ниацин помогают предотвратить симптомы утомления и многие повреждающие системные оксидативные последствия. (Оба являются антилиполитиками; аспирин разъединяет митохондрии.)

Разъединение митохондриального оксидативного метаболизма и выработки АТФ помогает в усвоении сахара, который иначе был бы преобразован в молочную кислоту, и вместо этого превращается в углекислый газ. Умеренная гипоксия (как в условиях высокогорья) подавляет выработку молочной кислоты («лактатный парадокс») и увеличивает содержание углекислого газа в тканях.

Аспирин и гормон щитовидной железы (Т3) усиливают разъединение. Лекарство, которое когда-то применяли для снижения веса, динитрофенол, также разъединяет митохондриальный метаболизм и, удивительное дело, обладает некоторыми положительными эффектами, которые присущи аспирину и Т3. Оно стимулирует потребление молочной кислоты и выработку углекислого газа.

Беличья обезьяна, которая во взрослом состоянии весит менее 1,5 кг, живет значительно дольше, чем другие млекопитающие такого же размера, - обычно 20 лет, а иногда и до 27. У нее чрезвычайно высокий уровень потребления кислорода. Это, возможно, является результатом природного разъединения митохондрий, аналогичного наблюдаемому у долгоживущих мышей. Мыши, у которых потребление кислорода в покое на 17 % больше, живут на 36 % дольше, чем мыши той же линии, но с замедленным дыханием (Speakman и др., 2004).

Проживающие в горных условиях люди обычно едят больше и остаются более худыми, чем когда они живут на уровне моря. По всей видимости, их митохондрии довольно разъединенные, и у них больше митохондрий, что частично объясняет у них более низкую выработку молочной кислоты при мышечном напряжении. Повышенная активность щитовидной железы также способствует как увеличению митохондриальной массы, так и разъединению митохондрий.

Большая часть того, что мы считаем утомлением, является результатом нарушения гидратации клеток, чья чувствительность, состав и структура изменяются в зависимости от степени этого нарушения. Гидратация клетки управляется ее «электрическими» свойствами, которые регулируют внутренние процессы - метаболические и системные. Когда клеточное утомление достигает определенного уровня, стабильную клеточную структуру и функции могут восстановить только органы при слаженном взаимодействии. Печень устраняет молочную кислоту и аммиак, надпочечники и половые железы вырабатывают стабилизирующие стероиды, мозг подстраивает активность и поведение таким образом, чтобы сделать обратимыми последствия утомления.

Однако, если в тканях находится много полиненасыщенных жиров, то каждый эпизод утомления и длительного возбуждения приводит к оксидативному повреждению, в результате чего адаптационный механизм становится все менее и менее эффективным. Когда наиболее мощные адаптационные механизмы, такие как своевременная выработка прогестерона, прегненолона, ДГЭА, Т3, ингибирующих нейротрансмиттеров, ГАМК и глицина повреждаются, то хронически активируются другие, более примитивные защитные механизмы, и тогда даже сон не справляется с восстановлением нормальной клеточной гидратации и метаболизма. Часто проблемой становится гипервентиляция, усугубляющая протечку капилляров.

Вода в теле сосредоточена в трех основных местах - кровеносных сосудах, внеклеточном матриксе и во влажной субстанции самих клеток - и в каждом из этих мест ее состояние неодинаково и варьируется. В США отсутствуют учебники, в которых бы излагался научный подход в описании межклеточной воды, в результате чего врачи, сталкиваясь со случаями отеков или нарушениями объема крови у пациентов, часто сбиваются с толку. Крайне редко врачу приходит в голову рассмотреть вопрос распределения воды при таких состояниях, как хроническая усталость, фибромиалгия, нарушения сна, частое мочеиспускание, замедленное опустошение мочевого пузыря, беспокойство, парестезия, двигательные нарушения, туннельный синдром и даже замедленное мышление, хотя «внутриклеточное утомление», приводящее к сверхгидратации, является, скорее всего, центральной проблемой в этих и многих других дегенеративных и воспалительных процессах.

Тема улучшения клеточного функционирования и распределения воды, которое обратно пропорционально давлению кислорода и прямо пропорционально давлению углекислого газа, не войдет в учебники до тех пор, пока царит идея о регулировании состояния клетки с помощью мембран.

«Лечение» внутриклеточного утомления состоит в нормализации метаболизма щитовидной железы и стероидного обмена, перехода на диету, включающую фруктовый сок, молоко, яйца или печень, желатин, с адекватным количеством кальция, натрия и магния, а также применение, при необходимости, ниацинамида, аспирина и углекислоты. Простое увеличение углекислого газа снижает молочную кислоту и аммиак, повышает ГАМК (улучшающий сон нейромедиатор), а также регулирует перемещение минералов и воды.

Исследование физиологии утомления ведет к лучшему пониманию клетки в целом и дает возможность глубже заглянуть в процессы старения, воспаления и множество связанных со стрессом заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА

Minerva Med. 1966 Feb 21;57(15):599-604. [Chronic hyposystole in the senile heart][Article in Italian] Angelino PF, Gallo C, Vacca G.

Acta Pathol Microbiol Immunol Scand [A]. 1982 Nov;90(6):441-8. Morphology of rat prostatic lobes and seminal vesicles after long-term estrogen treatment. Andersson H, Tisell LE. «Было проведено морфологическое исследование долей предстательной железы и семенных пузырьков кастрированных крыс после длительной терапии бензоатом эстрадиола. Бензоат эстрадиола способствовал незначительному росту долей предстательной железы и в большей степени - семенных пузырьков, хотя он обладает катаболическим действием, что нашло свое отражение в снижении виса нижней части тела и levator ani.»

Int J Sports Med. 1990 May;11 Suppl 2:S129-42. Exercise-induced hyperammonemia: peripheral and central effects. Banister EW, Cameron BJ. «В зависимости от интенсивности и продолжительности тренировки, аммоний в мышцах может вырасти до таких значений, что начнет поступать (диффундировать) из мышцы в кровь, а, значит, может быть доставлен в другие органы. … Оказывается, высокая нагрузка может привести к состоянию острого отравления аммиаком, которое, хотя и проходяще, и обратимо по сравнению с болезненными состояниями, может оказать серьезное повреждающее влияние на координированную активность в критических областях ЦНС. … Высказывались многочисленные предположения о том, что повышенный уровень аммиака связан или, возможно, является причиной физической усталости. … В настоящее время стало известно о повышенном уровне аммиака в мозге при разных условиях, например, в болезненных состояниях, при конвульсиях, вызванных химическими отравлениями, при гипербарической гипероксии - эти данные также подробно обсуждаются.»

J Cardiovasc Pharmacol. 1992 Oct;20(4):538-46. Effects of a combination of acidosis, lactate, and lysophosphatidylcholine on action potentials and ionic currents in guinea pig ventricular myocytes. Boachie-Ansah G, Kane KA, Rankin AC.

Pharmacology. 2004 Oct;72(2):121-7. Relaxant effects of estradiol through non-genomic pathways in male and female pig bladder smooth muscle. Dambros M, van Koeveringe GA, Bast A, van Kerrebroeck PE.

Int J Neurosci. 2005 May;115(5):613-23. Correlations between nonverbal intelligence and nerve conduction velocities in right-handed male and female subjects. Budak F, Filiz TM, Topsever P, Tan U.
Aviat Space Environ Med. 1987 Jan;58(1):39-46. Respiratory response and muscle function during isometric handgrip exercise at high altitude. Burse RL, Cymerman A, Young AJ. «Упражнение состояло из четырех последовательных удержаний кистевого эспандера до полного утомления при уровне в 40 % от максимальной силы сжатия (МСС). … МСС заметно выросла на высоте - на 11 % ко 2-му деню и на 16 % к 6-му.»

J Appl Physiol. 1986 Aug;61(2):402-8. Lactate efflux is unrelated to intracellular PO2 in a working red muscle in situ. Connett RJ, Gayeski TE, Honig CR.
Pharmacology. 2004 Oct;72(2):121-7. Relaxant effects of estradiol through non-genomic pathways in male and female pig bladder smooth muscle. Dambros M, van Koeveringe GA, Bast A, van Kerrebroeck PE.
Ann Ital Med Int. 1999 Jul-Sep;14(3):196-201. [Hyperammonemia during hypothyroidism: an unusual biohumoral finding normalized by hormonal replacement treatment] De Nardo D, Franconi G, Sabino D.

PhysRevLett.93.228104 Dielectric Modulation of Biological Water, Despa F, Fernández A, Berry RS. «Мы показали, что вода, удерживаемая вицинальными гидрофобами, совершает либрационные колебания, которые снижают диэлектрическую восприимчивость и вызывают «красное смещение» частоты релаксации гидратной оболочки.»

Fertil Steril. 1975 Feb;26(2):101-10. Influence of estrogen and progesterone treatment on ovarian contractility in the monkey. Diaz-Infante A Jr, Wright KH, Wallach EE.

Annu Rev Biophys Biomol Struct. 2005 Jun 9;34:173-199. Modeling water, the hydrophobic effect, and ion solvation. Dill KA, Truskett TM, Vlachy V, Hribar-Lee B.

Am J Respir Crit Care Med. 2001 Oct 15;164(8 Pt 1):1476-80. Effects of chronic hypoxemia on the afferent nerve activities from skeletal muscle. Dousset E, Decherchi P, Grelot L, Jammes Y. «У гипоксемических крыс скорость проводимости всех нервных волокон значительно выше (p < 0.01), чем у животных контрольной группы.»

Ann N Y Acad Sci. Mar 30;204:100-12 1973. Phase transitions in biological systems: manifestations of cooperative processes in vicinal water. Drost-Hansen W. 

Symp Soc Exp Biol. 1972;26:61-101. Effects of pressure on the structure of water in various aqueous systems. Drost-Hansen W.

Cell. Mol. Biol. 47 (2001) 865-883. Temperature effects on cell-functioning - A critical role for vicinal water, Drost-Hansen W.

Shock. 1998 May;9(5):375-83. Resuscitation with hypertonic saline dextran improves cardiac function in vivo and ex vivo after burn injury in sheep. Elgjo GI, Mathew BP, Poli de Figueriedo LF, Schenarts PJ, Horton JW, Dubick MA, Kramer GC.

Clin Physiol. 1985 Aug;5(4):325-36. Ammonia metabolism during exercise in man. Eriksson LS, Broberg S, Bjorkman O, Wahren J. «Физическая нагрузка сопровождается повышенным содержанием аммиака в плазме крови…».

Croatica Chemica Acta, 56 (1983) 563-592. Recent thermodynamic data on vicinal water and a model for their interpretation, Etzler FM and Drost-Hansen W.

Int J Sport Nutr. 1993 Jun;3(2):150-64. Carbohydrate intake and recovery from prolonged exercise. Fallowfield JL, Williams C.

Scanning Microsc. 1988 Mar;2(1):267-73. Ion and water retention by permeabilized cells. Hazlewood CF, Kellermayer M.

Res Vet Sci. 1984 Sep;37(2):138-40. Genesis of oestrogenic inhibition of soleus muscle development in female mice. Ihemelandu EC. The mechanism by which oestrogen inhibits development of muscle mass was investigated in the soleus muscle of 20 sexually immature female mice.

Med Sci Sports Exerc 1983;15(6):514-9. Effects of hypercapnia and hyperoxia on metabolism during exercise. Graham TE, Wilson BA. «Пятеро испытуемых в восьми эпизодах совершали получасовые упражнения с постоянной нагрузкой (65 % от МПК), вдыхая либо 21, либо 60 % кислорода в сочетании с 0, 2, 4 или 6 % углекислого газа. Статистические данные считались достоверными, если P было менее 0,05. Четыре теста на фоне гипероксии привели к повышенным МПК, пониженным дыхательным коэффициентам и уровням лактата крови. Однако при сравнении с четырьмя тестами при нормоксии, все условия гиперкапнии (вне зависимости от содержания кислорода во вдыхаемой газовой смеси) показали статистически более низкие уровни лактата крови».

Adv Exp Med Biol. 1994;368:181-95. Exercise-induced hyperammonemia: skeletal muscle ammonia metabolism and the peripheral and central effects. Graham TE. University of Guelph, Ontario, Canada.
J Inherit Metab Dis. 1994;17(5):566-74. Menstrual cycle and gonadal steroid effects on symptomatic hyperammonaemia of urea-cycle-based and idiopathic aetiologies. Grody WW, Chang RJ, Panagiotis NM, Matz D, Cederbaum SD. «Мы исследовали двух пациенток, одну - с известной врожденной ошибкой уреагенеза, а вторую - с неизвестной. У обеих наблюдались рецидивирующие, преходящие эпизоды гипераммониемии, частота и тяжесть которых возросла в процессе полового созревания и после родов. … Проведенные исследования привели к новому терапевтическому подходу к лечению дефектного уреагенеза у пациенток, выявив взаимосвязь между выработкой или выведением аммиака и менструальным циклом.»

Intern Med. 1993 Aug;32(8):655-8. Portal-systemic encephalopathy and hypothalamic hypothyroidism: effect of thyroid hormone on ammonia metabolism. Hitoshi S, Terao Y, Sakuta M.

Am Surg. 1994 Jul;60(7):505-7; discussion 508. Hypertonic saline/dextran improves septic myocardial performance. Ing RD, Nazeeri MN, Zeldes S, Dulchavsky SA, Diebel LN.

Jpn J Physiol. 2000 Feb;50(1):167-9. Increase in O(2) delivery with hyperoxia does not increase O(2) uptake in tetanically contracting dog muscle. Kohzuki H, Sakata S, Ohga Y, Misawa H, Kishi T, Takaki M. «Мы исследовали влияние гипероксии на потребление кислорода в икроножной мышце собак. Гипероксия не привела ни к повышению уровня потребления кислорода, ни к снижению выработки лактата вне зависимости от повышенного снабжения кислородом, венозного парциального давления кислорода и сопротивляемости сосудов по сравнению с состоянием нормоксии, что привело нас к заключению: гипероксия снижает диффузионную проводимость кислорода и/или эффективность снабжения кислородом, возможно, из-за артериовенозного диффузионного шунта.»

Jpn J Physiol. 2000 Feb;50(1):167-9. Increase in O(2) delivery with hyperoxia does not increase O(2) uptake in tetanically contracting dog muscle. Kohzuki H, Sakata S, Ohga Y, Misawa H, Kishi T, Takaki M.

Endokrinologie. 1982 Nov;80(3):294-8. The effect of androgen and estrogen on food intake and body weight in rats--age dependency. Kuchar S, Mozes S, Boda K, Koppel J. «Масса тела у животных в экспениментальной группе на 20-й день была значительно ниже, чем в контрольной группе. Потеря веса после лечения эстрогеном росла с возрастом крыс.»

Clin Investig. 1993 Dec;71(12):999-1001. Exercise-induced myalgia in hypothyroidism. Lochmuller H, Reimers CD, Fischer P, Heuss D, Muller-Hocker J, Pongratz DE.

Pflugers Arch. 1995 Dec;431(2):253-8. Ca2+ entry and vasoconstriction during osmotic swelling of vascular smooth muscle cells. Lang F, Busch GL, Zempel G, Ditlevsen J, Hoch M, Emerich U, Axel D, Fingerle J, Meierkord S, Apfel H, et al.

Acta Physiol Scand. 2001 Mar;171(3):277-94. Skeletal muscle disorders in heart failure. Lunde PK, Sjaastad I, Schiotz Thorud HM, Sejersted OM. «Сердечная недостаточность, связанная со снижением толерантности к физической нагрузке, не может быть целиком отнесена к действию пониженного максимального потребления кислорода. … Возможно, развитие этого сократительного дефицита миокарда идет параллельно с развитием соответствующего сократительного дефицита скелетных мышц? Сегодня на этот вопрос нет ответа. Как изучение пациентов, так и экспериментальные исследования приводят к заключению, что имеет место переключатель на более быстрый мышечный фенотип и более анаэробный баланс энергетического метаболизма.»

Circ Res. 2001 Jun 22;88(12):1299-305. Contraction and intracellular Ca(2+) handling in isolated skeletal muscle of rats with congestive heart failure. Lunde PK, Dahlstedt AJ, Bruton JD, Lannergren J, Thoren P, Sejersted OM, Westerblad H. «В заключение, в мышцах конечностей у крыс с хронической сердечной недостаточностью могут наблюдаться функциональные нарушения.»

J Physiol. 2002 Apr 15;540(Pt 2):571-80. Contractile properties of in situ perfused skeletal muscles from rats with congestive heart failure. Lunde PK, Verburg E, Eriksen M, Sejersted OM. «Мы предположили, что при хронической сердечной недостаточности (ХСН) медленно сокращающиеся, но не быстро сокращающиеся мышцы проявляют сниженное сопротивление усталости в смысле ускоренного падения мышечной силы во время двигательной активности. … ХСН влияет на медленно сокращающиеся мышцы таким образом, что замедляется процесс их расслабления и значительно снижается сопротивление утомлению, что может объяснять чувство мышечной скованности и усталости у пациентов с ХСН.»

Pflugers Arch. 1995 Dec;431(2):253-8. Ca2+ entry and vasoconstriction during osmotic swelling of vascular smooth muscle cells. Lang F, Busch GL, Zempel G, Ditlevsen J, Hoch M, Emerich U, Axel D, Fingerle J, Meierkord S, Apfel H, et al. «После воздействия гипотонической внеклеточной жидкости на полосы аорты свиней происходит заметная вазоконстрикция…»

Ukr Biokhim Zh. 1978 Sep-Oct;50(5):635-40. [Effect of carbonic acid of different concentrations of the glycolysis processes and tricarboxylic acid cycle in rat liver tissues] [Article in Russian] Lutsenko NI, Mel'nichuk DA, Zhuravskii NI. «Повышение содержания углекислоты и уровня рН в крови крыс определяет усиление оксидативной способности цитоплазмы клеток печени. … Повышение уровня углекислоты при всех исследованных значениях рН приводит к снижению концентрации аммиака в полтора раза.»

Langmuir 1996, 12, 2045-2051. Charging of Oil-Water Interfaces Due to Spontaneous Adsorption of Hydroxyl Ions, Marinova KG, Alargova RG, Denkov ND, Velev OD, Petsev DN, Ivanov IB, and Borwankar RP.

Kosm Biol Aviakosm Med. 1983 Nov-Dec;17(6):46-9. [Metabolic disorders in men kept in an environment with a low ammonia content and their correction by physical exercise] [Article in Russian] Mukhamedieva LN, Zhuravlev VV, Nikitin EI, Grishina KV, Ivanova SM. «В двух сериях длительных исследований изучались изменения метаболизма у людей с концентрацией аммиака 2 и 5 мг/куб. м. В ходе длительных наблюдений были обнаружены следующие изменения: повышение выдыхаемого ацетона; усиление гликолиза и лактатгидрогеназы; снижение каталазы; изменение кислотно-щелочного метаболизма в виде ацидоза различной степени.»

Jpn J Physiol. 1984;34(5):803-13. Mechanism of inotropic action by hypotonic solution in the frog atrial muscle. Ohba M, Kishi M, Kawata H.

J Bacteriol. 1960 Jul;80:21-4. A relationship between multiple temperature optima for biological systems and the properties of water. Oppenheimer CH, Drost-Hansen W.

Shock. 2003 Apr;19(4):383-7. Hypertonic saline dextran alleviates hepatic injury in hypovolemic rats undergoing porta hepatis occlusion. Ozguc H, Tokyay R, Kahveci N, Serdar Z, Gur ES. 

J Cardiovasc Pharmacol. 1991 Aug;18(2):261-6. Effects of components of myocardial ischaemia on cardiac action potentials in vitro. Pacini DJ, Kane KA.

Science. 2004 Aug 20;305(5687):1144-7. Intracellular acidosis enhances the excitability of working muscle. Pedersen TH, Nielsen OB, Lamb GD, Stephenson DG. 

Biophys J. 1998 Dec;75(6):2984-95. Volume changes of the myosin lattice resulting from repetitive stimulation of single muscle fibers. Rapp G, Ashley CC, Bagni MA, Griffiths PJ, Cecchi G.

Neuropsychologia. 2004;42(12):1709-14. Sex difference in brain nerve conduction velocity in normal humans. Reed TE, Vernon PA, Johnson AM.

Bull Eur Physiopathol Respir. 1976. Jan-Feb;12(1):19-32. [CO2 storage in various organs during chronic experimental hypercapnia] Reichart E, Claudon F, Sabliere S. «В течение четырехнедельной гиперкапнии повышенное содержание СО2 оказало очень важное влияние на кости и мозг в сравнении с другими органами и организмом в целом. Что касается тела, то и после истечения четырех недель содержание СО2 в костях продолжает расти. … Факторный анализ показывает, что информационный вклад Н2О уменьшается для всех органов, как в процессе обычного наблюдения за испытуемыми (старение), так и на фоне гиперкапнии.»

Life Sci. 1993;52(18):1481-6. Hypertonic glucose inhibits the production of oxygen-derived free radicals by rat neutrophils. Sato N, Kashima K, Shimizu H, Uehara Y, Shimomura Y, Mori M.

Exp Physiol. 1997 Jan;82(1):213-26. Dissociation between metabolic and contractile responses during intermittent isometric exercise in man. Saugen E, Vollestad NK, Gibson H, Martin PA, Edwards RH.

J Biol Chem. 1990 Jul 5;265(19):1118-24. Respiratory failure and stimulation of glycolysis in Chinese hamster ovary cells exposed to normobaric hyperoxia. Schoonen WG, Wanamarta AH, van der Klei-van Moorsel JM, Jakobs C, Joenje H.

Monatsh. Chem. 132 (2001) 1295-1326. Recent advances in the description of the structure of water, the hydrophobic effect, and the like-dissolves-like rule, Schmid, R.

Eur J Appl Physiol Occup Physiol. 1994;69(4):350-4. Hyperammonaemia in relation to high-intensity exercise duration in man. Sewell DA, Gleeson M, Blannin AK.

Toxicology. 1981;22(2):133-47. Relative effects of hyperbaric oxygen on cations and catecholamine metabolism in rats: protection by lithium against seizures. Singh AK, Banister EW. «Литий сам по себе оказывает влияние на нервную деятельность, но механизмы этого внимания остаются скрытыми. Он также изменяет приводящее к конвульсиям токсическое действие кислорода при высоких давлениях (КВД), подавляя их или усугубляя. У крыс КВД вызывает устойчивую гипераммониемию мозга и крови, причем Li+ усугубляет последнюю.»

Br J Pharmacol. 1996 Sep;119(1):43-8. Investigation of the negative inotropic effects of 17 beta-oestradiol in human isolated myocardial tissues. Sitzler G, Lenz O, Kilter H, La Rosee K, Bohm M.

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1984 Jan 7;304(1118):69-84. The interactions between pressure and anaesthetics. Smith RA, Dodson BA, Miller KW. Compression of animals causes excitation, which has recently posed a barrier to deeper diving.

Lab Anim Sci. 1977 Oct;27(5 Pt 1):655-9. Oxygen consumption and thyroid function in the squirrel monkey (Saimiri sciureus). Smoake JA, Mulvey PF Jr, Gerben M, Jones LG. [hypermetabolic]

Aging Cell. 2004 Jun;3(3):87-95. Uncoupled and surviving: individual mice with high metabolism have greater mitochondrial uncoupling and live longer. Speakman JR, Talbot DA, Selman C, Snart S, McLaren JS, Redman P, Krol E, Jackson DM, Johnson MS, Brand MD. «Мы выявили прямую связь между скоростью метаболизма и продолжительностью жизни, но никакой связи между последней и массой тела, содержанием жира или мышечной массы в организме.»

J Appl Physiol. 1990 Nov;69(5):1651-6. Enhanced leg exercise endurance with a high-carbohydrate diet and dihydroxyacetone and pyruvate. Stanko RT, Robertson RJ, Galbreath RW, Reilly JJ Jr, Greenawalt KD, Goss FL.

Rev Can Biol. 1959 Apr;18(1):23-52. Studies on the mechanism of the catabolic action of estrogens. Sternberg J, Pascoe-Dawson E.

Jpn J Physiol. 1993;43 Suppl 1:S67-75. The origin of rapid changes in birefringence, light scattering and dye absorbance associated with excitation of nerve fibers. Tasaki I, Byrne PM. «Основываясь на данных о том, что временной ход двулучепреломления точно совпадает с отеком нерва, оптические изменения были интерпретированы как возникшие в результате вторжения воды в поверхностный слой нервных волокон. Была выявлена также тесная связь между отеками нервов и изменением в рассеянии света и абсорбции красителя.»

Postgrad Med J. 2000 Jul;76(897):424-6. Primary hypothyroidism masquerading as hepatic encephalopathy: case report and review of the literature. Thobe N, Pilger P, Jones MP. «74-летния женщина, длительное время страдающая гепатитом С, была доставлена в больницу в состоянии гипераммониемической комы. Несмотря на интенсивную терапию гепатитной энцефалопатии, клинически не наблюдалось никаких улучшений. В процессе обследования для выявления других возможных причин измененного психического состояния было выявлено, что у нее выраженный гипотиреоз. Терапия гормонами щитовидной железы привела к нормализации ее психического состояния и гипераммониемии. Гипотиреоз может приводить к обострению гипераммониемии и портосистемной энцефалопатией у пациентов с компенсированными заболеваниями печени. Следует рассматривать гипотиреоз в дифференциальной диагностике энцефалопатии у пациентов с печеночными патологиями.»

J Trauma. 1992 Jun;32(6):704-12; discussion 712-3. Effects of hypertonic saline dextran resuscitation on oxygen delivery, oxygen consumption, and lipid peroxidation after burn injury. Tokyay R, Zeigler ST, Kramer GC, Rogers CS, Heggers JP, Traber DL, Herndon DN.

Eur J Pharmacol. 1999 Oct 15;382(3):177-85. Influence of increase in osmotic pressure with sucrose on relaxation and cyclonucleotides levels in isolated rat aorta. Tabrizchi R. 

J. Chem. Phys. 117 (2002) 5101-5104. Predicting water's phase diagram and liquid-state anomalies, Truskett TM and K. A. Dill KA.

J Appl Physiol. 1978 Mar;44(3):333-9. Selected brain amino acids and ammonium during chronic hypercapnia in conscious rats. Weyne J, Van Leuven F, Kazemi H, Leusen I. «Гиперкапния привела к повышению глутамина и ГАМК и снижению глутаминовой и аспарагиновой кислот. Изменения произошли в течение 1 ч и сохранялись на протяжении 3-недельного периода наблюдений. … Наблюдаемые изменения могут играть определенную роль в метаболическом рН-гомеостазе мозговой ткани, а также иметь отношение к изменению возбудимости головного мозга при гиперкапнии.»

J Appl Physiol. 2005 Apr 14; Caffeine increases exogenous carbohydrate oxidation during exercise. Yeo SE, Jentjens RL, Wallis GA, Jeukendrup AE.

© Ray Peat Ph.D. 2013. All Rights Reserved. www.RayPeat.com