Исследования генетической природы возникновения различных заболеваний у человека, основанные на новых представлениях о механизме передачи наследственной информации и анализе свойств субмолекулярных внутриклеточных структур - это передний край мировой молекулярной биологии. На заседании Президиума РАН 22 декабря с.г. член-корреспондент РАН, завкафедрой молекулярной биологии Биологического факультета МГУ Сергей Разин сделал научное сообщение «Трехмерная геномика раскрывает новые механизмы возникновения онкологических заболеваний».
В начале доклада автор познакомил слушателей с базовой информацией. Двойная спираль ДНК, открытая Уотсоном и Криком, несет наследственную информацию живых организмов, закодированную в последовательности нуклеиновых кислот. У эукариотических организмов ДНК находится в ядре клетки. У разных организмов нить ДНК имеет разную длину - в клетках организма человека общая длина нити ДНК составляет около 2 метров содержит от 25 до 40 тысяч генов, при том, что само ядро - это мешочек диаметром около 10 микрон.
Чтобы вся нить ДНК смогла поместиться в столь ограниченном объеме, природа предусмотрела массу ухищрений. Геном клетки человека разбит на 46 пар молекул ДНК. Одна такая пара молекул ДНК называется хромосомой. У человека, как известно, таких пар 23. Они видны даже в микроскоп.
Всякий, кто хотя бы однажды видел фотографию процесса деления клетки, хорошо представляет себе хромосомы в виде телец своеобразной формы, ставшей визуальным символом передачи наследственной информации у живых существ. Метафазная хромосома, имеющая классический Х-образный облик - это сложнейшая трехмерная форма 8-го порядка, образованная нитью ДНК в комплексе с РНК и белками-гистонами. Эта сложность нужна для того, чтобы максимально облегчить механическое удваивание наследственного материала в ограниченном объеме клетки, причем ДНК принимает этот вид только на период деления.
В остальное время - так называемую «интерфазу» - ДНК существует в виде хроматина. Хроматин представляет собой с одной стороны компактную, а с другой - удивительно функциональную трехмерную структуру, позволяющую реализовывать генетическую информацию, т.е. считывать ее для синтеза белков или для репликации ДНК. Нить ДНК в хроматине, подобно самой обыкновенной нитке, «намотана» на «катушки» - нуклеосомы.
Нуклеосома - это комочек, состоящий из гистоновых белков 4 типов, составляющих до 25-40% сухого веса хроматина. Трехмерная ниточка ДНК с «бусинами» нуклеосом - это только первая стадия упаковки, что показано на картинке ниже.
Дальше фибрилла «сматывается» в «шнуры» разной степени плотности и сложности. Несмотря на такую степень компактизации, молекула остается функциональной, а транскрипционные области ее - доступными для различных белковых факторов и ферментов, осуществляющих транскрипцию генетической информации.
Группа российских исследователей, возглавляемая членом-корреспондентом РАН Сергеем Разиным, изучала, каким образом нитевидные ДНК-белковые фибриллы хроматина укладываются в трехмерные структуры - то есть, каковы факторы, определяющие механизмы самоорганизации этой сложнейшей живой молекулярной структуры в клетке. Результаты работы ученых были опубликованы в журналах Genome Research и Nature Reviews Genetics.
Особый интерес для ученых представляет то, что при плотной трехмерной «упаковке» нити ДНК в непосредственной близости друг от друга оказываются некоторые функционально активные участки нити ДНК. Они взаимодействуют между собой, регулируя активность тех генов, которые расположены на этих участках нити ДНК. В молекулярной биологии такие участки называют топологически ассоциированными доменами или «ТАДами», а области между ними - «интер-ТАДами».
Интер-ТАДы - это активные области генома, с которых происходит активное считывание информации. Сами же ТАДы - это совершенно особый компактно свернутый участок нити ДНК, «молчащий» при транскрипции и хранящий невостребованную до поры-до времени генетическую информацию. Исследователи считают, что гены ТАДов работают только в определенных типах клеток - например, специализированных, предназначенных для выполнения строго определенных функций, клетках различных тканей организма.
Абсолютно удивительным открытием является то, что вызываемая какими-то факторами активация транскрипции таких генов приводит к декомпактизации - разворачиванию «молчащих» ТАДов и превращению их в интер-ТАДы. Считывание находящихся в них генов в неспециализированных клетках может приводить к развитию тех или иных нарушений в работе организма. Авторы работы предполагают, что именно нарушения в работе механизмов, обеспечивающих специализацию дифференцированных клеток многоклеточных организмов, приводят к развитию различных патологий, в том числе онкологических заболеваний. В совместной работе с французскими учеными С.В. Разин и его коллеги раскрыли принципиально новый механизм активации онкогенов при хромосомных перестройках, приводящих к развитию ряда опухолей-лимфом.
В контексте этой работы получают объяснение многие до сих пор остающиеся неясными механизмы так называемого эпигенетического наследования - появления тех или иных признаков, обусловленных не изменениями последовательности генов в ДНК, а изменением активности определенных генов. Примерами эпигенетических изменений являются метилирование ДНК на определенных участках (приводящее к блокированию активности гена) и деацетилирование белков-гистонов, приводящее к изменению трехмерной структуры на том или ином участке хроматиновой нити.
Эти представления, получившие в последнее время большую популярность, в частности, объясняют, почему в специализированных клетках многоклеточного организма активны только те гены, которые необходимы для их непосредственных функций. Особенностью эпигенетических изменений является то, что они сохраняются при клеточном делении и проявляются только в пределах жизни одного организма. Есть предположения, что именно эпигенетические механизмы могут лежать в основе возникновения целого ряда болезней. Раскрытие принципов трехмерной организации хроматиновой фибриллы является предпосылкой для понимания механизмов работы эпигенетических систем, а стало быть, и для разработки стратегий направленного влияния на работу этих систем.
Авторы работы предполагают, что новые представления о соотношении структуры и функций сложно организованного генома - это путь к выработке научно обоснованной стратегии лечения разных болезней, в первую очередь онкологических заболеваний, таласемий, нейродегенеративных заболеваний и т.д. Другими словами, это путь к созданию особых «эпигенетических лекарств», способных, например, заставить клетки раковой опухоли утратить способность бесконтрольно размножаться. Новые знания о том, как работает генетический аппарат живой клетки, рано или поздно будут конвертированы в практические решения.