БИО-ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СТАРЕНИЯ И ДОЛГОЛЕТИЯ

В настоящее время широким признанием пользуются два типа теорий старения: генетическая и свободно-радикальная, в рамках которых находят удовлетворительное объяснение некоторые особенности процесса старения и связанных с ним патологий. Однако есть явления, трудно объяснимые в рамках этих теорий: в частности, увеличение максимальной продолжительности жизни при умеренном голодании, благотворное действие активных форм кислорода на осуществление жизненных функций и т.д. В то же время, исходя из принципов теоретической биологии, сформулированных еще в 30-е годы Э.С. Бауэром, появляется возможность с единых позиций непротиворечиво объяснить сущность не только этих явлений, но и ряда других, которые на первый взгляд кажутся мало связанными друг с другом. В обзоре рассматриваются основные принципы теории Бауэра, в частности, подробно анализируется открытый им "Основной процесс" -- специфически биологическое явление, обеспечивающее значительное продление длительности индивидуальной жизни. С учетом принципов Бауэра рассмотрены новейшие представления об особенностях протекания процессов с участием свободно-радикальных частиц и генерации электронно-возбужденных состояний и обосновывается необходимость привлечения эти представлений для решения проблем, стоящих перед геронтологией.

Загадка старения.

Казалось бы, в явлении старения, с которым ассоциируется упадок сил, физическая и психическая деградация, многочисленные болезни, нет ничего загадочного: все вещи рано или поздно изнашиваются и разрушаются. Но биология преподносит немало удивительных примеров того, что некоторые живые существа практически не подвержены старению и если гибнут, то не по внутренним причинам, т. е. вследствие истощения жизненных возможностей организма. Известны деревья продолжающие плодоносить в возрасте, превышающем несколько тысяч лет [17]. У черепах, некоторых видов рыб и птиц 150-летний возраст - это не предел, причем животные и в этом возрасте часто не обнаруживают биологических признаков старения. Среди млекопитающих таких долгожителей нет. Eсли они не погибают от внешних причин до наступления старости, то умирают от болезней, связанных с дряхлостью [17]. Но человек, как ни странно, может сравниться с самыми долгоживущими рыбами, рептилиями и птицами и по продолжительности жизни, и по способности сохранять высокую жизненную активность в самом преклонном возрасте.
Действительно, средняя продолжительность жизни (СПЖ) приблизилась в развитых странах к 80 годам [46]. "Максимальная продолжительность жизни" (МПЖ) - это максимальный возраст, до которого наблюдалось доживание представителей данного вида. Если доверять только строго документированным данным, МПЖ человека - 120 лет [15]. Старость обычно ассоциируется с неизбежной деградацией физического и психического здоровья человека. Но в ряде исследований показано, что среди "глубоких стариков" немало тех, кто сохраняет хорошее здоровье, высокую работоспособность и творческую активность. Примерно половина долгожителей (лиц старше 90 лет) на Украине и в Абхазии по медицинским показателям - практически здоровые люди. [22]. Даже в Санкт-Петербурге, городе с неблагоприятной экологической обстановкой, число жителей старше 90 лет за десятилетие от 1979 г. до 1989 г. возрастало, превысив к 1990 г. 6000 человек. Почти 20% из них не нуждались в медицинской помощи [21]. Эти факты говорят о громадных резервах и возможностях организма человека. Где заложены эти резервы, как научиться их использовать? Научные исследования явлений старения и долгожительства связаны с надеждой, что их результаты помогут человеку избавиться от дряхлости, а, может быть, и откроют пути повышения верхней границы продолжительности жизни человека.

Многообразие теорий механизмов старения.

Существует несколько десятков теорий старения [19], и это само по себе говорит об отсутствии общепринятой концепции. Почти все они сводятся к вариациям двух тем: старение - это процесс генетически запрограммированный; старение - это стохастический, случайный процесс, обусловленный "изнашиванием" организма в результате самоотравления продуктами жизнедеятельности и/или повреждения, наносимого постоянно действующими вредными факторами среды. Все эти теории явно или неявно подразумевают, что старение организма начинается сразу после начала деления оплодотворенной яйцеклетки.
Все варианты "генетических" теорий старения проистекают из концепции А. Weismann [7] о "разделении труда" между соматическими клетками и половыми - носителями генетического материала. По Вейсману многообразие функций соматических клеток сводится в конечном итоге к обеспечению возможности сохранения генетического материала ("бессмертной наследственной плазмы") в потомстве. Когда функция размножения выполнена, особи "не только теряют цену, но даже становятся вредными для вида, отнимая место у лучших". Поэтому, как считает Вейсман, в ходе естественного отбора на "полезность" преимущество получали виды с оптимальным соотношением между плодовитостью и продолжительностью жизни родителей, выполнивших свою функцию. Вейсман предположил, что максимальная продолжительность жизни детерминирована генетически в виде числа поколений соматических клеток многоклеточного организма [7].
Казалось бы, современная наука доказала гипотезу Вейсмана об ограничении продолжительности жизни организма за счет заложенных в геноме "часов". Так, фибробласты (клетки соединительной ткани), изъятые из организма и помещенные в полноценную среду, способны лишь к ограниченному числу делений (число Хейфлика), после чего культура гибнет [40]. Сообщалось, что в культурах фибробластов, полученных у молодых животных, число делений больше, чем в культуре клеток старых животных, хотя другие авторы не подтверждают эти данные [31]. Недавно стал известен молекулярный механизм, ограничивающий число делений фибробластов в культуре - снижение в стареющих культурах активности теломеразы - одного из ферментов, обеспечивающих сохранение свойств ДНК в последовательных поколениях клеток [26]. Число делений культивируемых фибробластов, в которые встроили ген этого фермента, увеличилось [27]. Обнаружены гены, мутации в которых влияют на МПЖ у дрожжей, червя-нематоды [Caenorhabdits elegans], дрозофилы [42]. Эти исследования породили надежды на омоложение с помощью "генной терапии".
Однако следует осторожно относиться к экстраполяции результатов, полученных при изучении частных объектов на целое, к которому они принадлежат. У клеток, изъятых из организма, одни свойства могут вообще не проявляться, а другие - обостряться. Так, число делений фибробластов в присутствии других клеток может возрастать или уменьшаться; фибробласты могут трансформироваться в другие типы клеток, продолжительность жизни которых не зависит от числа делений [67]. Геронтологи, рассматривающие проблему старения и долгожительства как комплексную, скептично относятся к перспективе решить ее за счет замены "плохих" генов на "хорошие". По их данным, вклад наследственных факторов в СПЖ не превышает 25% [22]. МПЖ сильнее зависит от наследственности, чем СПЖ, но и она на 60-70% зависит от вклада ненаследственных факторов [34].
Роль ненаследственных факторов акцентируется в группе теорий старения за счет изнашивания организма. В ходе жизнедеятельности в нем накапливаются токсические продукты обмена веществ, он постоянно подвержен действию вредных внешних факторов [15]. Обезвреживающие механизмы, которые у молодых организмов еще устраняют повреждения, постепенно изнашиваются, и одряхление становится все более явным. Так, согласно "Свободно-радикальной теории старения" [38], при действии на организм ионизирующей радиации или в результате неких "ошибок метаболизма", в цитоплазме появляются свободные радикалы (атомы или молекулы, имеющие неспаренный электрон на внешней обитали), в частности, разнообразные "активные формы кислорода" -- АФК (супероксид-анион радикал, продукты распада перекиси водорода и реакций с ее участием, окислы азота и т. д.). Процессы, связанные с действием АФК, называют "окислительным стрессом", поскольку высоко активные свободные радикалы могут атаковать и повреждать любые биомолекулы. Утверждается, что с возрастом свободные радикалы обезвреживаются все хуже и все активнее нарушают работу "молекулярных машин" клетки.
В последние годы стала популярна теория старения за счет гликирования [50]. Комплекс реакций гликирования, известный как "реакция Мэйяра" (РМ) начинается с образования соединений глюкозы с аминогруппами аминокислот, пептидов, белков, нуклеиновых кислот. Продукты реакции могут повреждать белки или нуклеиновые кислоты. Дефектные молекулы откладываются на стенках сосудов, в тканях, в частности, в телах нервных клеток. Многие осложнения диабета, при котором содержание глюкозы в крови повышено, сходны с теми, что наблюдаются у людей преклонного возраста [30], вероятно за счет более быстрого образования токсических продуктов РМ. Считается, что содержание специфических продуктов РМ в тканях человека коррелирует с его "биологическим возрастом", который может существенно отличаться у людей одного и того же календарного возраста [56].
Недавно выяснилось, что многие продукты РМ генерируют активные формы кислорода. Это навело ряд исследователей на мысль, что появление свободных радикалов и гликирование -- это элементы единой более сложной биохимической сети и что многие ассоциированные со старением процессы, в частности, атеросклероз, почечная недостаточность, нейродегенеративные заболевания так или иначе связаны с РМ и генерацией в ходе ее свободных радикалов [47]. Основные направления исследований процессов старения и ассоциированных с ними нарушений с позиции "синтетической" теории связаны с выявлением конечных продуктов реакций гликирования/генерации АФК, поиском средств, тормозящих такие реакции, либо уменьшающих последствия их возникновения.
Как "генетическая" теория, так и теория старения за счет процессов гликирования/генерации АФК правдоподобно объясняют возникновение некоторых патологий при старении. Правда, исповедующие их школы в определенной степени конфликтуют друг с другом, но именно эти теории сегодня положены в основу разработки конкретных подходов к коррекции патологий старения. Более того, некоторые представители "генетической" школы утверждают, что в будущем за счет генной терапии удастся не только устранить основные болезни пожилого возраста, но и увеличить максимальную продолжительность жизни человека. Однако в биологии известно немало явлений, весьма трудно объяснимых в рамках существующих теорий старения, что указывают данные, на неполноту данных на которых основаны эти теории, и на то, что интерпретация имеющихся данных далека от совершенства.

Трудные вопросы геронтологии.

Начнем с того, что активные формы кислорода, столь опасные с позиции свободно-радикальной теории старения, организм вырабатывает целенаправленно. Так, при активации иммунных клеток крови, в частности, нейтрофилов, их фермент НАДФН-оксидаза более 90% кислорода восстанавливает до супероксид-анион радикала. Супероксид дисмутаза превращает его в перекись водорода, а миелопероксидаза катализирует окисление перекисью ионов хлора с образованием чрезвычайно активного окислителя - гипохлорита [17]. Некоторые считают генерацию АФК иммунными клетками неизбежным злом, вызванным необходимостью борьбы с еще большим злом - инфекционными микроорганизмами [35]. Хотя до сих пор бытует представление, что лишь незначительная часть потребленного организмом кислорода подвергается одноэлектронному восстановлению, сейчас становится ясным, что все клетки обладают специализированными ферментативными системами для целенаправленной генерации АФК [10]. У растений почти полное подавление митоходриального дыхания снижает потребление ими кислорода лишь на 5-30% [16], а у животных минимально поврежденные органы и ткани используют до 10-15% потребленного кислорода на продукцию АФК [51, 57]. В случае же максимальной активации ферментов, производящих супероксидный радикал, потребление кислорода животным увеличивается почти на 20% [60]. АФК непрерывно продуцируются в организме и в ходе неферментативных процессов. Реакция гликирования, о которой шла речь выше, протекает в клетках, межклеточном матриксе, в плазме крови непрерывно и, следовательно, в ходе ее непрерывно возникают АФК и свободные радикалы. Наконец, совсем недавно было установлено, что все антитела, независимо от их специфичности и происхождения, способны активировать кислород и продуцировать перекись водорода [66]. А это значит, что АФК участвуют в любой иммунной реакции организма, т.е. что защита организма от повреждающих факторов внешней среды, необходимая для длительной жизни, невозможна без участия свободных радикалов.
В связи с противоречиями, возникающими в последнее время в оценках физиологического или патофизиологического значения АФК, особенно интересен следующий парадокс. Как известно, для человека кислород - самый необходимый фактор внешней среды: прекращение поступления в организм кислорода всего на несколько минут кончается смертью из-за необратимых мозговых нарушений. Действительно, хорошо известно, что мозг человека, по весу не превышающий 2% от веса тела, расходует около 20% всего кислорода, потребляемого организмом. Но содержание митохондрий в нервных клетках значительно меньше, чем, например, в мышечных или клетках печени [32]. Следовательно, в мозгу и вообще в нервной ткани должен доминировать альтернативный окислительному фосфорилированию путь утилизации кислорода - его одноэлектронное восстановление. В самое последнее появились указания на возможность интенсивной генерации АФК в нормально работающем мозге. В нервных клетках обнаружен фермент НАДФ-Н-оксидаза, который раньше считался в них отсутствующим [58]. В мозгу, а точнее, в нейронах чрезвычайно высока концентрация аскорбата - 10 мМ, что в 200 раз выше, чем в плазме крови [54]. Неожиданно выяснилось, что серое вещество мозга содержит совсем не следовые, а весьма значительные концентрации ионов переходных металлов Fe, Cu, Zn -- 0,1-0,5 мМ [29]. Если учесть, что сочетание аскорбата и металлов в таких концентрациях  in vitro  часто используют как систему, обеспечивающую интенсивную генерацию АФК [48] то вероятность того, что АФК в нервной ткани постоянно производятся (но, по-видимому, и очень быстро устраняются) становится очень высокой. Такие реакции сопровождаются излучением фотонов (подробнее см. ниже), и если в мозгу они протекают с высокой интенсивностью, то следует ожидать, что деятельность мозга должна сопровождаться оптическим излучением. Действительно, недавно японские авторы с помощью высокочувствительных детекторов фотонов показали, что кора мозга крысы - единственный орган, который излучает световые фотоны  in vivo  без дополнительной стимуляции ткани и без добавления к ней какого-либо химического агента. Ритмы излучения согласуются с ритмами электроэнцефалограмм, а его интенсивность резко снижается при прекращении кровоснабжения мозга, при гипоксии или гипогликемии [43, 44].
Отсюда следует, что интенсивность процессов с участием свободных радикалов в мозгу, намного превосходит ту, что характерна для других органов и тканей. А ведь мозг - это тот орган человека, который "стареет", как правило, в последнюю очередь (по крайней мере, у большинства долгожителей). Все это резко противоречит свободно-радикальной теории старения в том ее виде, в каком она пропагандируется в настоящее время, и требует внесения в нее серьезных корректив, особенно учитывая, что эта теория лежит в основе широкого применения разнообразных антиоксидантов в профилактической и клинической медицине. И хотя антиоксиданты действительно чрезвычайно важны для нормальной жизнедеятельности (см. ниже), уже появляются сведения, что злоупотребление ими может приводить к негативным последствиям [25, 37, 48, 52].
Обратимся к другому важному для геронтологии наблюдению -- продлению жизни животных при ограничении калорийности питания (ОКП). Так, снижение калорийности пищи до 40-50% от потребляемого при кормлении "досыта" увеличивает не только среднюю, но и максимальную продолжительность жизни мышей и крыс более, чем в 1,5 раза! [65]. ОКП приводит к усилению иммунитета, снижению частоты раковых заболеваний, а в ряде случаев -- к рассасыванию уже появившихся новообразований [55]. У макак ОКП устраняет развитие диабета, гипертонии, атеросклероза [59]. Долгое время рост продолжительности жизни при ОКП объясняли просто: при голодании снижается интенсивность обмена веществ, медленнее накапливаются эндогенные токсины, и длительность жизни растет за счет снижения общей активности организма. Оказалось, однако, что двигательная, сексуальная и познавательная активность умеренно голодающих животных возрастает [64], а за все время жизни они потребляют больше кислорода и "сжигают" больше калорий, чем контрольные [49]. В эксперименте на макаках, которые умеренно голодают уже более 10 лет показано, что повреждения, вызываемые "окислительным стрессом" в их тканях существенно менее выражены, чем у контрольных животных того же возраста [68]. При этом удельное потребление кислорода умеренно голодающими животными не уменьшается, а эффективность его использования возрастает [39]. Эти эффекты нелегко объяснить в рамках теорий "изнашивания", а увеличение МПЖ при ограничении калорийности питания трудно согласуется с генетической теорией старения, по крайней мере в ее каноническом виде.
В геронтологии известны и более загадочные явления. Обычно считается, что чем выше плотность популяции, тем острее конкуренция между индивидуумами за пространство и пищевые ресурсы. В соответствии с учением о естественном отборе в таких условиях наиболее приспособленные и сильнейшие, конечно, будут получать преимущество, но в целом с ростом плотности популяции смертность должна возрастать, что часто и наблюдается в условиях перенаселенности. Оказалось, однако, что все не так просто. Например, если бабочек  Leucania separata  содержать после вылупления в изоляции, то они живут не более 5 дней. При содержании в группах их максимальная продолжительность жизни достигает 28 дней [23], т. е. возрастает более чем в 5 раз! Продолжительность жизни дрозофилл существенно растет, если их личинки на определенной стадии развития находятся при плотности, превышающей некоторую критическую величину [28].
Существующие теории старения не могут объяснить подобные явления, поскольку они основаны на доминирующей в физиологии и биохимии химической парадигме. Согласно ей все процессы в организме идут, в сущности, по тем же законам, что и в химическом реакторе. Такой "реактор" устроен, конечно, очень сложно. Реакции в нем протекают по заранее заданной программе, обеспечивающей и обратные связи, и подачу реагентов и энергии, и выведение побочных продуктов производства. Старение - это и все более частые сбои в программе, другие нарушения в ходе протекающих в "биореакторе" процессов. Борьба со старением сводится, таким образом, к "редактированию" программы, профилактике и устранению возникающих повреждений.
Такой подход основан на законах физики и химии, которые были установлены при изучении косной материи, законов, которым подчиняются статистические ансамбли частиц в закрытых системах. Он позволяет объяснить многие частные закономерности, но не учитывает принципиального отличия любой живой системы от самой сложно устроенной машины - способности любого организма к развитию, регенерации и самоизлечению.
Старение - закономерный этап индивидуального развития организма.
Под развитием подразумевают спонтанный рост гетерогенности, углубление дифференциации частей организма и протекающих в нем процессов ("разделение труда"). В ходе развития расширяются функциональные возможности организма и возрастает эффективность их выполнения, поскольку углубляется интеграция процессов за счет все более тонкой их координации - согласования или соподчинения в деятельности разных систем органов. Координация невозможна без совершенствования систем связи как между различными исполнительными органами живой системы, так и между организмом и средой [1]. Все эти существенные признаки живой системы позволяют ей целесообразно реагировать на раздражения. Целесообразным, по определению выдающегося отечественного биолога Л.С. Берга, "следует считать все то, что ведет к продолжению жизни, нецелесообразным - все то, что ее укорачивает" [6]. Понятие целесообразности жизненных отправлений, а, значит, и целенаправленности процессов жизнедеятельности - мощный эвристический принцип, который, увы, далеко не всегда учитывают при изучении этих процессов. Возможно, именно поэтому столь скудны современные представления о процессе развития - явлении, наиболее характерном для живых систем, без понимания которого невозможно и понимание процесса старения и поиск эффективным мер для борьбы с ним. По словам известного эмбриолога, "в области биологии (индивидуального развития) мы бродим пока в совершенных потемках среди невообразимого множества фактов, частных закономерностей и построенных для них подробных объяснений..., все еще взирая на развитие цыпленка в яйце, как на подлинное чудо" [2].
Есть попытки подступиться к объяснению явления развития на основе законов неравновесной термодинамики открытых систем. За счет протока через открытую систему энергии и вещества может повышаться уровень ее организации - из "хаоса" может возникать "порядок" [20]. Часто такие процессы называют "самоорганизацией", хотя их первопричина - действие на систему внешней силы. Но если "самоорганизация" в неживой открытой системе осуществляется благодаря  поступлению  в нее вещества и энергии, то живая система сама  извлекает  их из среды. Существенно, что уровень организации вещества и энергии, которыми питается живая система, ниже ее собственного уровня организации, и система выступает в роли организатора потребленных ею энергии и вещества, строя из них самое себя. Чтобы выполнить эту работу, необходимо обладать работоспособными структурами и энергией, питающей их работу. Тело с такими свойствами находится в неравновесном состоянии относительно своей среды, т.е. его термодинамические потенциалы выше, чем у объектов среды, и поэтому над ними может совершаться работа.
Э.С. Бауэр обобщил это свойство живого как "принцип устойчивого неравновесия": "Все и только живые системы никогда не находятся в равновесии и исполняют за счет своей свободной энергии постоянно работу против равновесия, требуемого законами физики и химии при существующих внешних условиях" [4]. В термодинамике термин "свободная энергия" связывают с наличием в системе каких-либо градиентов: электрических, химических, механических (давление), температурных. Все они имеются и в живых системах, и используются для выполнения работы. Но где первоисточник их формирования и поддержания, первоисточник работоспособности живой системы? Согласно Бауэру, в живой клетке неравновесность порождается особым  физическим состоянием  биологических макромолекул - белков и нуклеиновых кислот.
. В живой клетке они пребывают в возбужденном, неравновесном состоянии. Если вне клетки любая отдельно взятая возбужденная молекула неизбежно переходит в "основное состояние" - состояние с минимумом энергии, то в живой клетке устойчивость неравновесного состояния этих молекул обеспечивается тем, что они уже синтезируются в условиях неравновесной системы и образуют своеобразные ансамбли с другими подобными молекулами. Важную роль играет и специфическая структура биомолекул, которая позволяет им даже после извлечения из клетки какое-то время сохранять энергию возбуждения. Когда Бауэр создавал свою теорию, доказательств таких представлений о состоянии молекулярного субстрата живых систем почти не было, за исключением явлений, связанных с митогенетическими излучениями, открытого А.Г. Гурвичем [5, 62]. Утверждения Бауэра и Гурвича о том, что неравновесность и динамическая устойчивость молекулярных компонентов живой системы - неотъемлемое ее свойство, дарованное ей по "праву рождения", а не за счет "накачки" энергией и веществом извне, начинают находить обоснование в новейших представлениях квантовой электродинамики [53]. Появились и доказательства того, что некоторые белки-ферменты могут поглощать из среды энергию, накапливать ее, а затем использовать для выполнения полезной работе в виде одного "большого" кванта [3, 41]. Бауэр, имея ввиду особую форму потенциальной энергии устойчиво возбужденных  ансамблей  молекул, использовал уже занятые в современной физической и химической литературе термины "свободная энергия" и "структурная энергия". Поэтому далее мы будем именовать ее "биофизической энергией". Какое отношение имеют все эти рассуждения к процессу развития, а тем более старения?
Итак, закон Бауэра гласит, что любая живая клетка с момента своего возникновения неравновесна относительно среды, и за счет этого способна выполнять полезную работу по поддержанию собственной жизнедеятельности, причем  вся работа , которую выполняет живая система, направлена только на это. Но тогда организм, казалось бы, должен обладать громадными энергетическими ресурсами уже в момент порождения. Откуда они в микроскопической яйцеклетке? У яйцеклетки, конечно, есть начальный запас биофизической энергии, но, главное, она обладает потенциальной способностью извлекать из среды энергию. Этот ресурс, (назовем его "биофизический потенциал") генетически запрограммирован. По данному Бауэром определению, он пропорционален биофизической энергии яйцеклетки и обратно пропорционален ее "живой массе", т.е. массе структур, находящихся в возбужденном состоянии. Если живую систему изолировать от внешних источников вещества и энергии, она постепенно израсходует все свои запасы биофизической энергии на выполнение работы по поддержанию неравновесного состояния живой массы, и в конечном итоге организм погибнет.
Но в норме живая система за счет разности своего биофизического потенциала и соответствующих потенциалов субстратов имеет возможность потреблять (ассимилировать) из среды вещество-энергию. Однако здесь есть определенная тонкость. Чтобы извлечь из среды вещество-энергию, живая система должна совершить определенный объем работы уже над средой, а при выполнении такой работы потенциал живой системы снижается, и структурные элементы, выполняющие работу, теряют свою биофизическую энергию. Как же может осуществится ассимиляция, если "внешняя" работа противоречит принципу устойчивого неравновесия.?
Выход из этого противоречия следующий. Для осуществления внешней работы на живую систему должен подействовать раздражитель -- стимул из внешней среды, побуждающий ее высвободить часть энергии, которая уже может быть использована для выполнения внешней работы. Отсюда следует, что для любого взаимодействия живой системы со средой, даже для извлечения из среды необходимых ей субстратов, она должна воспринять внешний, в некотором смысле повреждающий ее сигнал. Но без такого "повреждения" система не может извлечь необходимые ей ресурсы, высвободить химическую энергию пищи, заместить утраченную живую массу новой [1], что только и может обеспечить прирост живой массы системы, общего запаса ее биофизической энергии и работоспособности. В действительности, "разрушительное" действие внешних сигналов сводится, как правило, к минимуму. Для приема таких сигналов у живых систем имеются специальные устройства - органы чувств, и лишь при снижении их чувствительности, повреждении, отключении, для выполнения ей внешней работы требуются уже достаточно интенсивные, грозящие реальным повреждением, внешние стимулы.
Как бы нормально ни функционировали все органы живой системы, по мере прироста ее живой массы биофизический потенциал системы (отношение объема биофизической энергии к живой массе) уменьшается. Поэтому по достижении системой некоторого предельного значения живой массы работа, направленная на ее прирост, будет сопровождаться снижением общего ресурса биофизической энергии системы, т.е. уменьшением степени ее неравновесности. Согласно принципу устойчивого неравновесия живая система не может выполнять такую работу, и поэтому когда предел живой массы достигнут, она переходит в состояние, при котором диссимиляция лишь компенсирует энергетические затраты на ассимиляцию, а биофизическая энергия живой системы неизбежно снижается.
Таким образом, жизненный цикл любого организма состоит из двух этапов с противоположным направлением вектора изменения биофизической энергии. Первый этап - это этап развития, на котором объем биофизической энергии живой системы растет, второй - это этап, на котором ее уровень снижается, т. е., по существу, -- старение организма. Продолжительность всего цикла зависит и от наследственно обусловленных начальной живой массы и ее биофизического потенциала, а также от эффективности его использования для роста живой массы. Эффективность же зависит не только от свойств системы, но и от качества вещества-энергии, ею потребляемых. Все эти факторы определяют верхний предел биофизической энергии, которую может накопить организм в ходе развития.
Скорость старения, т.е. скорость, с которой приобретенный на этапе развития запас биофизической энергии снижается, обусловлена, с одной стороны, скоростью рассеивания энергии любым физическим телом, термодинамические потенциалы которого выше, чем потенциалы среды. Скорость потерь по такому пути зависит как от разности потенциалов, так и от строения физического тела. С другой стороны, энергия теряется и при любом раздражении системы факторами внешней среды, хотя без этих раздражителей система, как уже отмечалось, не может совершать внешней работы. Поэтому, чем выше чувствительность системы к  адекватным  внешним сигналам, тем меньше она теряет энергии при их восприятии. Но живые системы способны и активно противодействовать старению, поскольку в соответствии с принципом устойчивого неравновесия они постоянно совершают работу против перехода к равновесию. Но как бы эффективно ни совершалась эта работа, уровень биофизической энергии индивидуальной системы неизбежно снижается. Итог - смерть?

Позволяют ли законы теоретической биологии устранить старость?

Обратимся к рассмотрению жизненного цикла простого организма, например, парамеции-"туфельки". Вейсман утверждал, что многоклеточные смертны, поскольку их тело теряет свое значение после выполнения репродуктивной функции. Одноклеточные, напротив, бессмертны, так как "тело" одноклеточного - резервуар его бессмертной наследственной плазмы, а его деление - это лишь своеобразная форма роста. Эти представления оспаривалась уже современниками Вейсмана. Известный немецкий биолог Р. Гертвиг [12] обнаружил, что при длительном пересеве культуры парамеций клетки даже в самых благоприятных условиях рано или поздно вдруг перестают делиться, питаться, двигаться. Затем животные превозмогают это состояние, возобновляют питание и деление. Подобная "депрессия" и ее преодоление связаны с удивительными преображениями клеток. Их ядра сначала увеличиваются в размерах, а затем распадаются на мелкие фрагменты. Большая часть ядерного материала исчезает, после чего животные пробуждаются к новой жизни - происходит омоложение культуры. Получается, что для возрождения целого (клеточной культуры) отдельные клетки должны погибнуть. Гертвиг назвал открытое им явление  "частичной смертью клетки" [12].
То же явление наблюдается и в природных условиях. При действии неблагоприятных факторов среды (голод, высыхание, понижение температуры и т.д.) одни простейшие погибают, другие превращаются в цисты. Они ошариваются, окружаются плотной оболочкой, теряют почти весь свой ядерный материал. И лишь эти особи, которые при ухудшении условий существования "пожертвовали" почти всем накопленным в течение жизни "достоянием", способны к возобновлению активного деления при восстановлении благоприятных условий. Считать ли такое обновление организма "омоложением" старой особи или же своеобразной формой рождения нового индивидуума, зависит от точки зрения, но именно оно обеспечивает "бессмертие" вида, как единого целого.
Рассмотрим жизненный цикл одноклеточного с позиции принципа устойчивого неравновесия. Сразу после появления "новорожденной" клетки она начинает питаться и расти, увеличивая свою живую массу, которую ей придется поделить между двумя дочерними клетками. В ходе роста ее объем биофизической энергии возрастает, а стартовый биофизический снижается. Но если переданной дочерним клеткам биофизический потенциал будет ниже исходного родительского, то вид рано или поздно исчезнет с лица Земли. Поскольку вид существует, значит его представители передают потомкам как минимум тот же потенциал, что получили от своих родителей. Механизм восстановления исходного потенциала у клеточной культуры в целом просматривается в рассмотренном выше явлении частичной смерти клетки у простейших: при споруляции клетки теряют свою живую массу, сохраняя объем накопленной биофизической энергии. Бауэр понял, что этот процесс -- важнейшее и специфическое свойство живого -- способ борьбы со смертью, и назвал его "Основной процесс" (ОП).
Согласно представлениям Бауэра, механизм Основного процесса запускается у живой системы, потенциал которой снизился в результате выполнения ею работы по накоплению биофизической энергии. При этом в пространстве живой системы одна часть ее живой массы передает свой запас биофизической энергии другой. Первая переходит из возбужденного в покоящееся состояние, "умирает", а уровень возбуждения второй повышается. Поскольку объем "живой массы" снижется, а биофизическая энергия всей системы при ОП не меняется, то возрастает ее биофизический потенциал. Спонтанное увеличение плотности энергии системы в ее ограниченной области за счет снижения плотности энергии в других частях системы в физике называют "флюктуацией". В косных системах флюктуации случайны, редки и непредсказуемы. Например, трудно ожидать, что вода в одной части сосуда отберет энергию от другой части и вскипит, тогда как другая часть замерзнет, хотя такое событие теоретически и возможно, В живой системе такие парадоксальные "флюктуации" энергии осуществляются регулярно и закономерно. Донорами энергии служат те части системы, биофизический потенциал которых уже значительно снижен за счет выполнения ими внешней и внутренней работы, а ее акцепторы - наиболее значимые для выполнения жизненных функций части системы. В частности, в отдельно взятой клетке главным акцептором биофизической энергии вероятнее всего служит ДНК, а в организме животного - нервная ткань.
Для сохранения жизни в ряду потомков одноклеточное животное должно накопить за время жизненного цикла запас биофизической энергии, позволяющий обеспечить исходным потенциалом пару дочерних клеток. Перед делением в родительской клетке включается ОП, часть ее живой массы отмирает, а энергия концентрируется в зародышах новых дочерних клеток. Потенциал яйцеклеток многоклеточных организмов должен быть намного выше, чем одноклеточных, чтобы обеспечить не только формирование самого многоклеточного организма, состоящего из мириадов клеток, но и немалого числа потомков.
ОП позволяет существенно продлить жизнь  индивидуума  и после достижения "предела массы", когда его биофизический потенциал опустился до критического значения, и обмен веществ уже не обеспечивает прироста живой массы. Жизнь отдельных низших животных (одноклеточных, ресничных червей, гидр) можно продлить, если до наступления деления или размножения особи ампутировать часть ее тела. За ампутацией следует регенерация, а размножение особи откладывается, что аналогично продлению индивидуального существования. Регулярные ампутации продлевают жизнь животного настолько, что некоторые исследователи стали утверждать о возможности бессмертия примитивных животных [11]. И здесь регенерации предшествует перестройка ядерного аппарата и отмирание значительной его части, т. е. существенное обновление всего организма [4].
В ходе естественного жизненного цикла многоклеточных организмов регулярно реализуются события, которые и по форме, и по результату полностью попадают под предложенное Бауэром определение "Основного процесса". Такие события носят название "апоптоз" или, как его еще образно называют, "программированная смерть клетки". При апоптозе ядерная ДНК отдельных клеток распадается на фрагменты. Часть из них вместе с другими клеточными органеллами поглощаются соседними клетками. Апоптоз наступает в клетках, которые исчерпали свой жизненный потенциал, либо при появлении изменений, предшествующих опухолевому перерождению. Интересно, что апоптоз интенсивно протекает уже на стадии эмбрионального развития. Так, до 40-60% сформировавшихся нервных клеток претерпевают апоптоз и устраняются. Считается, что при эмбриогенезе апоптоз необходим для обретения зародышем окончательной формы [36] (вспомним о хвосте головастика, которого уже нет у лягушки), а во взрослом состоянии функция апоптоза - устранение поврежденных клеток. Энергетическая функция апоптоза не рассматривается, хотя он настолько схож с "частичной смертью клетки" у простейших, что у многоклеточных почти наверняка выполняет функцию "Основного процесса", а, значит, способствует продлению жизни. По-видимому, не случайно, что при ограничении калорийности питания интенсивность апоптоза возрастает до 500% от контроля [39,63].
Явления, характерные для "основного процесса", наблюдаются и на уровне целого организма. Более полувека тому назад физиолог И.П. Разенков обнаружил, что помимо потребления экзогенной пищи в организме осуществляется функция  эндогенного  питания [18]. Из крови в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) выделяются питательные вещества, в первую очередь, белки, которые перевариваются там вместе с экзогенной пищей, и продукты их расщепления всасываются обратно в кровь. За сутки в ЖКТ из крови переводится с пищеварительными соками столько же белка, сколько образуется в результате изнашивания тканей в процессе нормальной жизнедеятельности. При голодании количество выделяемого в пищеварительный тракт белка достигает нескольких десятков грамм, что сопоставимо с нижней границей нормы белкового питания. Разенков полагал, что это явление не только обеспечивает постоянство внутренней среды организма (чужеродные пищевые вещества разбавляются эндогенными), но играет и биоэнергетическую роль, выступая в качестве одного из проявлений ОП. О роли эндогенного питания в повышении биофизического потенциала организма говорит и другое физиологическое явление - прибавление веса после полного голодания при возвращении к исходным режимам питания [14]. Возможно, обычай регулярных постов у народов, принадлежащих к самым разным культурам, связан с их благотворным влиянием на здоровье и продление жизни, а отнюдь не с экономией продуктов питания.
Итак, Бауэр открыл принципиально важное биологическое явление - Основной процесс - проявляющийся на самых разных уровнях организации живых систем. Поскольку это явление осталось практически неизвестным научной общественности, имеет смысл еще раз описать его суть. Основной процесс обеспечивает помимо других потребностей организма возможность существенного продления жизни индивидуума сверх минимально необходимой для продолжения рода. ОП - это критический переход живой системы в новое состояние, когда часть живой массы жертвуется для повышения потенциала оставшейся. Стимулы для развития ОП живая система получает извне, но он осуществляется исключительно за счет внутренних резервов и возможен, лишь если в ходе предшествующего развития живая система за счет ассимиляции вещества-энергии из окружающей среды накопила достаточный объем биофизической энергии. Повышение в результате ОП потенциала живой системы позволяет ей вступить в новый жизненный цикл, когда она сможет вновь накапливать биофизическую энергию. Осуществление ОП в перспективе предоставляет индивидууму лучшие возможности в борьбе против перехода в равновесное состояние, чем если бы он использовал энергию на работу по сохранению всей  свой живой массы. Если индивидуум не погибает под действием внешних несовместимых с жизнью сил, то, благодаря регулярному включению "Основного процесса" он может существовать неопределенно долго.

Теория Бауэра и трудные вопросы геронтологии.

Сформулированные Бауэром фундаментальные законы биологии, которые мы обсудили крайне фрагментарно (более подробное их изложение см. [4, 62]), позволяют объяснить с единых позиций большинство явлений, связанных с проблемой старения, в частности, тех, что не находят объяснения в рамках существующих теорий. Принцип Бауэра позволяет объяснить увеличение продолжительности жизни при ограничении (начиная с определенной стадии развития особи) калорийности питания. Напомним, что на ассимиляцию вещества-энергии из среды живая система должна затрачивать собственную биофизическую энергию. Когда система накопила достаточный ее резерв, то, вероятно, ей более выгодно перейти на режим регулярного запуска "Основного процесса", нежели расходовать свою биофизическую энергию на ассимиляцию ею дополнительного вещества-энергии из среды.
Возьмем проблему влияния плотности популяции на продолжительность жизни особей. Если рассматривать группу индивидуумов, как целостную живую систему, то значения параметров, определяющих продолжительность жизни такой системы, должны отличаться от тех, что определяют продолжительность жизни отдельных особей. Возможно, что при известном оптимальном размере группы за счет взаимодействия ее членов возрастает эффективность использования начального биофизического потенциала каждой особью, а также эффективность ее сопротивления потерям биофизической энергии. Конкретные механизмы, обеспечивающие взаимодействия членов группы, благодаря которой она обретает целостность, по-видимому, многообразны и пока до конца неясны, но можем ли мы утверждать, что нам известны тонкие механизмы взаимодействий индивидуальных клеток в любой ткани, определяющие ее свойства как целостной системы, а не просто суммы клеток? В связи с этим последним вопросом нам представляется необходимым более подробно обсудить еще один трудную проблему геронтологии - роль реакций с участием активных форм кислорода в старении.

Возможная роль процессов с участием активных форм кислорода в процессах старения и в явлении долгожительства.

В предыдущем изложении мы постоянно пользовались терминами "биофизическая энергия" и "биофизический потенциал". Можно ли их конкретизировать? Как уже отмечалось, согласно представлениям Бауэра неравновесность живой клетки порождается возбужденным состоянием биологических макромолекул, точнее, их ансамблей, а реальность существования таких устойчиво неравновесных ансамблей была подтверждена открытием А.Г. Гурвичем так называемого "деградационного излучения". Последнее представляет собой вспышку ультрафиолетовых фотонов, наблюдаемую при действии на биологические объекты самых разных раздражителей. Согласно законам физики, световые фотоны порождаются при возвращении электрона с возбужденной орбитали на основную. Но электронно-возбужденное состояние частиц энергетически крайне невыгодно. Макромолекулы могут длительно поддерживаться в этом состоянии только при непрерывной подкачке их энергией с достаточно высокой плотностью. Из протекающих в организме химических процессов наиболее подходящими источниками такой энергии могут быть реакции с участием активных форм кислорода, главным образом, реакции рекомбинации свободных радикалов. Так, при рекомбинации двух супероксидных радикалов освобождается квант энергии порядка 1 эв (при гидролизе одной молекулы АТФ освобождается менее 0,5 эв). При разложении перекиси водорода освобождается квант энергии равный 2 эв (соответствует кванту зеленого света). А всего при последовательном восстановлении одной молекулы кислорода до двух молекул воды четырьмя электронами освобождается 8 эв. Характерно, что в разделах биохимии и биофизики, где рассматриваются реакции с участием активных форм кислорода, почти не упоминается о громадном энергетическом выходе этих реакций, а обращается внимание лишь на участие кислородных радикалов в цепных реакциях с биомолекулами, при которых происходит окислительная деструкция последних.
По нашему мнению, более подробно обоснованному ссылками на собственные и литературные данные в [3, 5, 8, 9, 61, 62], АФК необходимо рассматривать в первую очередь как главных участников непрерывных протекающих нелинейных процессов, в ходе которых порождаются электронно-возбужденные состояния. Эти процессы играют принципиально важную роль в организации потоков энергии и информации в живых системах, на что указывает стремительный рост числа работ, в которых утверждается, что АФК выступают в роли универсальных информационых агентов практически для всех проявлений клеточной активности. Но если АФК, в отличие от молекулярных биорегуляторов, не обладают химической специфичностью, как они могут обеспечить тонкую регуляцию клеточных функций?
При том, что значительная часть потребляемого организмом кислорода идет на производство АФК, текущие уровни свободных радикалов и других АФК в клетках и межклеточной среде очень низки. Многочисленные как ферментативные, так и неферментативные механизмы, в совокупности именуемые "антиоксидантная защита", быстро устраняют появляющиеся АФК. Свободный радикал можно ликвидировать единственным путем - добавлением к нему или отнятием у него одного электрона. Радикал превращается в молекулу (частицу с четным числом спаренных электронов), и цепная реакция обрывается. АФК постоянно генерируются в живых системах в ходе ферментативных и неферментативных реакций, а антиоксиданты обеспечивают высокую скорость рекомбинаций радикалов и их превращений в устойчивые молекулы. В чем смысл генерации радикалов, если они должны немедленно устраняться, как не в том, что продукты этих реакций появляются в электронно-возбужденном состоянии, эквивалентном тому, что возникает при поглощении ими кванта света. Результаты наших исследований и данные других авторов свидетельствуют, что в условиях молекулярной и надмолекулярной организованности цитоплазмы и внеклеточного матрикса эта энергия далеко не полностью рассеивается в тепло. Она может накапливаться в макромолекулах, надмолекулярных ансамблях, излучательно и безизлучательно перераспределяться между ними. Мы полагаем, что именно эта особенность радикальных реакций обеспечивает регуляцию и координацию работы исполнительных механизмов клетки. Эквивалентная световым фотонам энергия реакций рекомбинации может выступать и в роли "пускателя" метаболических процессов, и их ритмоводителя.
Последнее утверждение подкрепляется тем, что многие, если не все биологические процессы протекают в колебательном режиме, причем выясняется, что не только амплитуда, но и частота осцилляций играет важную регуляторную (информационную) роль [24]. С другой стороны, реакции с участием АФК часто протекают в колебательном режиме в условиях, характерных для внутренних условий живых систем. Например, при реакции между широко распространенными биомолекулами - глюкозой и глицином (простейшей аминокислотой), протекающей в воде в сравнительно мягких условиях, в присутствии кислорода рождается излучение света, который, к тому же, то вспыхивает, то угасает [45]. Мы предполагаем, что механизмы биологического действия АФК определяются не столько их средним содержанием в среде организма, сколько структурой процессов, в которых они участвуют. Под структурой процесса мы понимаем частотно-амплитудные характеристики реакций взаимодействия АФК друг с другом или с обычными молекулами. Если эти реакции поставляют энергию активации для специфических молекулярных процессов в клетке, то они могут определять и ритмы биохимических, а затем и физиологических процессов.
Колебательные ритмы, как периодические, так и нелинейные автогенерируются в процессах обмена АФК, но без регулярной внешней стимуляции продукция АФК рано или поздно затухает. Организм должен получать "затравку" в виде АФК извне, например, в форме аэроионов (супероксидного радикала) или с водой и пищей. АФК появляются в водной среде организма при поглощении фотонов достаточно высоких энергий (УФ- и более коротковолновой диапазон), возникающих, в частности, при Черенковском излучении, сопровождающем бета-распад поступающих в организм естественным путем радиоактивных изотопов ¹⁴С и ⁴⁰К. Внешние причины и факторы, которые тем или иным способом генерируют электронно-возбужденные состояния во внутренней среде организма, образно говоря, "включают зажигание", позволяющее "разгореться" затухшим собственным процессам генерации подобных состояний.
Однако АФК, безусловно, могут представлять и серьезную опасность в случае нарушений как в их производстве, так и утилизации путем рекомбинации радикалов. Перепроизводство и нарушение утилизации АФК ведет к развитию цепных реакций и повреждению биомолекул, к возникновению тех патологий, которые хорошо описаны в литературе как последствия "окислительных стрессов". Но, что касается недостаточного производства АФК, которое сопровождается нарушениями в регуляции самых разнообразных физиологических процессов, то на эту сторону их обмена до последнего времени внимания почти не обращалось.
В то же время "вспышка" продукции АФК происходит уже в момент оплодотворения сперматозоидом яйцеклетки, т. е. при акте, с которого начинается развитие новой жизни, и без такой вспышки нормального созревания яйцеклеток не происходит. С позиции теории Бауэра эта вспышка существенно повышает биофизический потенциал оплодотворенной яйцеклетки. В ходе дальнейшего развития вспышки синтеза АФК, сопровождаемые генерацией электронно-возбужденных состояний происходят и при каждом клеточном делении. Каждый акт апоптоза также сопровождается вспышкой излучения, которое поглощается окружающими клетками, повышая их биофизический потенциал.
Таким образом, реакции с участием активных форм кислорода, протекающие во внутренней среде организма являются наиболее вероятными кандидатами на роль процессов, обеспечивающих значение биофизических потенциалов организма в целом, потенциалов его частных физиологических систем, отдельных клеток. Объем биофизической энергии определяется, исходя из этих представлений, массой молекулярного субстрата, находящегося в электронно-возбужденном состоянии и степенью его возбуждения. Если это так, то у животных и у человека, в частности, наиболее "живой" материей является нервная ткань и чем дольше она способна поддерживать такое состояние, тем дольше продолжается активная жизнедеятельность индивидуума.

Заключение

Нет сомнения, что длительность активного и полноценного существования живой системы в известной мере зависит и от генетических факторов и от условий ее существования. Но из законов теоретической биологии, впервые сформулированных Э. Бауэром, следует, что любая живая система, в том числе и человек, -- это непрерывный деятельный процесс становления, а его результаты определяются, главным образом, собственной активностью живой системы и уже во вторую очередь внешними обстоятельствами и даже генетической конституцией организма. Хотя в соответствии с принципом устойчивого неравновесия, любой элементарный цикл развития живой системы, имеет свой предел, после которого начинается этап старения, другие принципы теории Бауэра открывают возможности для существенного продления срока жизни индивидуума при сохранении его высокой жизненной активности. Благодаря существованию "Основного процесса" каждая индивидуальная живая система имеет возможность многократно "омоложиваться" и вновь вступать в фазу развития, причем стартовые условия для нового этапа могут быть лучше, чем для предыдущего. Каждый человек на каждом этапе своего развития, как правило, имеет в своем распоряжении средства для его осуществления. Другое дело, что многие не знают, что они обеспечены этими средствами и не умеют ими пользоваться. Правда, складывается впечатление, что мы просто забыли об этом, поскольку многие издревле известные правила здорового образа жизни, способы коррекции отклонений от нормального развития, позволяют не только продлить календарные сроки жизни, но и обеспечить высокую работоспособность, творческую активность в любом возрасте. И если раньше человечество пользовалось этими приемами только исходя из эмпирического опыта, то развитие геронтологии на основе законов теоретической биологии раньше или позже позволит применять их на научной основе индивидуально для каждого человека, если он действительно хочет прожить полноценную жизнь.

Литература

1. Аршавский И.А. К теории индивидуального развития (Биофизические аспекты) // Биофизика. 1991.- Т. 36. - N 5. - С. 866-878.
2. Астауров Б.Л. Теоретическая биология и некоторые ее очередные задачи. // Вопр. философии.- 1972.- N 2.- С. 70-79.
3. Баскаков И.В., Воейков В.Л. Роль электронно-возбужденных состояний в биохимических процессах. // Биохимия.- 1996.- Т. 61.- N 7. - С. 1169-1181.
4. Бауэр Э. Теоретическая биология. -М.:Л.- Изд-во ВИЭМ.- 1935.- С. 140-144
5. Белоусов Л.В., Воейков В.Л., Попп Ф.А. Митогенетические лучи Гурвича. // Природа.- 1997.- N 3. -С. 64-80.
6. Берг Л.С. Труды по теории эволюции. -Л.: Наука.- 1977.- С. 98.
7. Вейсман А. О жизни и смерти. //Новые идеи в биологии. Сборник третий: Жизнь и бессмертие I./ Под ред. В.А. Вагнера и Е.А. Шульца. - СПБ: Образование.- 1914.- С. 1-66
8. Воейков В.Л. Активный кислород, организованная вода и процессы жизнедеятельности. /Труды II Международного конгресса Слабые и сверхслабые излучения в биологии и медицине. Санкт-Петербург.- 2000.- С. 1-4.
9. Воейков В.Л. Роль реакций гликирования и свободно-радикальных процессов в развитии и предотвращении старения. // Клиническая геронтология.- 1988.-N 3.- C. 57.
10. Гамалея И.А., Клыбин И.В. Перекись водорода как сигнальная молекула. // Цитология.- 1996.- Т. 38.- N 12. -С. 1233-1247.
11. Гартман М. Общая биология.- М.:Л.: ГИЗ биологической и медицинской литературы.- 1935.- С. 514-517. (с немецкого)
12. Гертвиг Р. О причине смерти.//Новые идеи в биологии. Сборник третий: Жизнь и бессмертие I. /Под ред. В.А. Вагнера и Е.А. Шульца. - СПБ: Образование.- 1914.- С. 104-135.
13. Гурвич А.Г. Принципы аналитической биологии и теории клеточных полей. - М.: Наука.- 1991.- 287 С.
14. Каган А.Я. Влияние голодания на вес тела при откармливании голодавших ограниченным количеством пищи. // Рус. медицина, 1885.- N 17-19. -С. 1-21.
15. Комфорт А. Биология старения. -М.: Мир.- 1967. 397 С. (с английского)
16. Лукьянова Л.Д., Балмуханов Б.С., Уголев А.Т. Кислород-зависимые процессы в клетке и их функциональная роль. М.: Наука.- 1982.- С. 172-173.
17. Мечников И.И. Этюды оптимизма. -М.: Наука.- 1988.- С. 88-96.
18. Охнянская Л.Г., Вишнякова И.Н. Иван Петрович Разенков. -М.: Наука.- 1991.- С. 168-180.
19. Пигаревский В.Е. Зернистые лейкоциты и их свойства. -М.: Медицина.- 1978.- 128 с.
20. Пригожин И. Биологический порядок, структура и неустойчивость. // Успехи физиол. наук.- 1973.- Т. 109.- N 3. -С. 517-544.
21. Пушкова Э.С., Иванова Л.В. Долгожители: состояние здоровья и способность к самообслуживанию. // Клиническая геронтология.- 1996.- N 1. - http://www2.medlux.ru/library/geront/1-96/16.html
22. Фролькис В.В. Старение и увеличение продолжительности жизни. -Л.: Наука.- 1988.- 238 с.
23. Шовен В. Мир насекомых. -М.: Мир.- 1970.- С. 116-121. (с французского)
24. Adachi Y, Kindzelskii AL, Ohno N, et al. Amplitude and frequency modulation of metabolic signals in leukocytes: synergistic role of IFN-gamma in IL-6- and IL-2-mediated cell activation. //J. Immunol.- 1999.- V. 163.- No 8.- P. 4367-4374.
25. Albanes .D, Heinonen O.P., Taylor P.R., et al. Alpha-Tocopherol and beta-carotene supplements and lung cancer incidence in the alpha-tocopherol, beta-carotene cancer prevention study: effects of base-line characteristics and study compliance.// J. Natl. Cancer Inst.- 1996.- V. 88.- No 21.- P. 1560-1570.
26. Allsop R.C., Vaziri H., Patterson C., et al. Telomere length predicts replicative capacity of human fibroblasts. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.- 1992.- V. 89. -Р. 10114-10118.
27. Bodnar A. G., Ouellette M., Frolkis M., et al. Extension of Life-Span by Introduction of Telomerase into Normal Human Cells // Science.- 1998.- V. 279, N 5349. -P. 349 - 352.
28. Buck S., Nicholson M., Dudas S., et al. Larval regulation of adult longevity in a genetically-selected long-lived strain of Drosophila. //Heredity.- 1993.- V.71. -P 23-32.
29. Bush A. Metals and neuroscience. // Curr. Opinion Chem. Biol.- 2000.- V. 4.- P. 184-194.
30. Cerami A. Hypothesis: glucose as a mediator of aging. //J. Am. Geriatr. Soc.- 1985.- V. 33. -P. 626-634.
31. Cristofalo V.J., Allen R.G., Pignolo R.J., et al. Relationship between donor age and the replicative lifespan of human cells in culture: a reevaluation. //Proc. Nat. Acad. Sci. USA.- 1998.- V. 95.- P. 10614-10619.
32. David H. Quantitative Ultrastructural Data of Animal and Human Cells. Stuttgart; New York.- 1977.
33. Dupont G., Goldbeter A. CaM kinase II as frequency decoder of Ca2+ oscillations. //Bioessays.- 1998.- V. 20.- No 8.- P. 607-610.
34. Finch C.E., Tanzi R.E. The genetics of aging. // Science. 1997.- V. 278. -P. 407-411.
35. Fridovich I. Oxygen toxicity: a radical explanation. // J. Exp. Biol.- 1998.-V. 201.- P. 1203-1209.
36. Haanen C., Vermes I. Apoptosis: programmed cell death in fetal development. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 1996.- V. 64.- N 1. -P. 129-133.
37. Hancock J.T. Superoxide, hydrogen peroxide and nitric oxide as signalling molecules: their production and role in disease. //Br. J. Biomed. Sci.- 1997.- V. 54.- N 1. -P. 38-46.
38. Harman D. Aging: A theory based on free radical and radiation chemistry. //J.Gerontol.- 1956.- V. 11. -P. 289-300.
39. Hart R.W., Dixit R., Seng J., Turturro A., et al. Adaptive role of caloric intake on the degenerative disease processes. //Toxicol. Sci.- 1999.- V. 52 (Supplement) .- P. 3-12.
40. Hayflick L. Intracellular determinants of cell aging.//Mech. Ageing Dev.- 1984.- V. 28.- N 2-3. -P. 177-85.
41. Ishijima A., Kojima H., Funatsu T., et al. Simultaneous observation of individual ATPase and mechanical events by a single myosin molecule during interaction with actin. //Cell.- 1998.- V. 92.- N 2. -Р. 161-171.
42. Johnson T.E. Genetic influences on aging. //Exp. Gerontol.- 1997.- V.- 32.- N 1-2. -P. 11-22.
43. Kobayashi M., Takeda M., Ito K., et al. Two-dimensional photon counting imaging and spatiotemporal characterization of ultraweak photon emission from a rat's brain  in vivo . //J. Neurosci. Methods.- 1999.- V. 93.- No 2.- P. 163-168.
44. Kobayashi M., Takeda M., Sato T., et al.  in vivo  imaging of spontaneous ultraweak photon emission from a rat's brain correlated with cerebral energy metabolism and oxidative stress. //Neurosci. Res.- 1999.- V. 34.- No 2.- P. 103-113.
45. Koldunov V.V., Kononov D.S., Voeikov V.L. Oscillations of photon emission accompanying the oxidative process in aqueous solutions of glycin with ribose or glucose and effects of transition metals and ascorbic acid. //Rivista di Biologia/Biological Forum.- 2000.- V. 93.- P. 143-145.
46. Kreeger K.Y. Biomedical reserches step up efforts to probe mysteries of aging. //The Scientist.- 1994.- V. 8.- N 20. -P. 14.
47. Kristal B.S., Yu B.P. An emerging hypothesis: synergistic induction of aging by free radicals and Maillard reactions. // J. Gerontol.- 1992.- V.47.- N 4. -Р. B107-В114.
48. McCall M. R., Frei B. Can antioxidant vitamins materially reduce oxidative damage in humans? // Free Radic. Biol. Med.- 1999.- V. 26.- No 7-8.- P. 1034-1053.
49. McCarter R., Masoro E.J., Yu B.P. Does food restriction retard aging by reducing the metabolic rate? //Am. J. Physiol.- 1985.- V.248. -P. E488-E490.
50. Monnier V.M. Cerami A. Nonenzymatic browning  in vivo : possible process for aging of long-lived proteins. //Science.-1981.- V. 211. -P. 491-493.
51. Oshino N., Jamieson D., Sugano T., Chance B. Optical measurement of the catalase-hydrogen peroxide intermediate (Compound I) in the liver of anaesthetized rats and its implication to hydrogen peroxide production in situ. // Biochem. J.- 1975.- V. 146.- C. 67-77.
52. Paller M.S., Eaton J.W. Hazards of antioxidant combinations containing superoxide dismutase. //Free Radic. Biol. Med.- 1995.- V. 18.- No 5.- P. 883-890.
53. Preparata G. Quantum ElectroDynamics coherence in matter. -Singapure: World Scientific.- 1995.
54. Rice M. E. Ascorbate regulation and its neuroprotective role in the brain. // Trends Neurosci.- 2000.- V. 23.- P. 209-216.
55. Roebuck B.D., Baumgartner K.J., MacMillan D.L. Caloric restriction and intervention in pancreatic carcinogenesis in the rat. //Cancer Res.- 1993. V.- 53. -P. 46-52.
56. Sell D.R., Lane M.A., Johnson W.A., et al. Longevity and the genetic determination of collagen glycoxidation kinetics in mammalian senescence. //Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.- 1996.- V. 93. -P. 485-490.
57. Shoaf A.R., Shaikh A.U., Harbison R.D., Hinojosa O. Extraction and analysis of superoxide free radicals (.O2-) from whole mammalian liver. // J. Biolumin. Chemilumin.- 1991.- V. 6.- P. 87-96.
58. Tammariello S.P., Quinn M.T., Estus S. NADPH oxidase contributes directly to oxidative stress and apoptosis in nerve growth factor-deprived sympathetic neurons. //J. Neurosci.- 2000.- V. 20.- Issue 1.- RC53.- P. 1-5.
59. Verdery R.B., Ingram D.K., Roth G.S., Lane M.A. Caloric restriction increases HDL2 levels in rhesus monkeys (Macaca mulatta). //Am. J. Physiol.- 1997.-V. 273.- N 4.- Pt 1. -P. E714-E719.
60. Vlessis A.A., Bartos D., Muller P., Trunkey D.D. Role of reactive O2 in phagocyte-induced hypermetabolism and pulmonary injury. // J. Appl. Physiol.- 1995.- V. 78.- P. 112-116.
61. Voeikov V.L. Processes Involving Reactive Oxygen Species are the Major Source of Structured Energy for Organismal Biophotonic Field Pumping. In: Biophotonics and Coherent Systems/ Editors: Lev Beloussov, Fritz-Albert Popp, Vladimir Voeikov, and Roeland Van Wijk. Moscow: Moscow University Press.- 2000 P. 203-228.
62. Voeikov V.L. The scientific basis of the new biological paradigm. // 21st Century Science & Technology.- 1999.- V. 12.- No 2.- P. 18-33.
63. Wachsman J.T. The beneficial effects of dietary restriction: reduced oxidative damage and enhanced apoptosis. //Mutat. Res.- 1996.- V. 350.- N 1. -P. 25-34.
64. Weed J.L., Lane M.A., Roth G.S., et al. Activity measures in rhesus monkeys on long-term calorie restriction. //Physiol. Behav.- 1997.- V. 62. -P. 97-103.
65. Weindruch R., Walford R.L., Fligiel S., Guthrie D. The retardation of aging in mice by dietary restriction: longevity, cancer, immunity and lifetime energy intake. //Nutr.- 1986.- V. 116. -P. 641-654.
66. Wentworth A.D., Kones L.H., Wentworth P., Jr., Janda K.D., Lerner R.A. Antibodies have the intrinsic capacity to destroy antigens. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2000.- V. 97.- Issue 20.- P. 10930-10935.
67. Wise C.J., Watt D.J., Jones G.E. Conversion of dermal fibroblasts to a myogenic lineage is induced by a soluble factor derived from myoblasts. //J. Cell. Biochem.- 1996.- V. 61. -P. 363-374.
68. Zainal T.A., Oberley T.D., Allison D.B., et al. Caloric restriction of rhesus monkeys lowers oxidative damage in skeletal muscle. // FASEB J.- 2000.- V. 14.- No 12.-P. 1825-1836.