Литий для увеличения продолжительности жизни?

В сентябре в New York Times была опубликована статья Анны Фелс (Anna Fels), в которой автор предлагает добавлять литий в питьевую воду, так как следовые количества этого элемента ассоциированы со снижением вероятности развития психических заболеваний, частоты проявлений жестокости и, в особенности, самоубийств. Однако она не упомянула, что популяции, употребляющие воду с естественным высоким содержанием лития, также характеризуются бОльшим долголетием. Несмотря на недостаточное количество доказательств, существует реальный механизм, действующий посредством ингибирования химической сигнальной молекулы, известной как гликоген-синтазы-киназа-3-бета (GSK-3-beta). Дозировки, о которых идет речь, составляют примерно 0,5-2 мг в день - не более 0,1% дозы препарата лития, обычно назначаемой для лечения биполярных расстройств.

Литий - это химический элемент, располагающийся в периодической таблице Менделеева над натрием. Теоретически организм не способен отличить эти два элемента. Натрий является жизненно важным электролитом, выполняющим огромное количество функций в организме. Перемещение нервных импульсов осуществляется за счет обмена ионов натрия на ионы калия. Существует теория, согласно которой в организме ионы лития в остаточных количествах могут замещать ионы натрия и, благодаря своему меньшему весу и размеру, немного быстрее перемещаться через клеточные мембраны.

Единственное исследование, посвященное изучению влияния лития на смертность от всех причин у людей и влиянию небольших концентрация лития на продолжительность жизни нематод Caenorhabditis elegans, было проведено в Японии - Zarse et al., Low-dose lithium uptake promotes longevity in humans and metazoan (European Journal of Nutrition, 2011). В его рамках был проанализирован состав питьевой воды и сопоставлены уровни смертности в 18 различных городах, в которых в целом проживало 1,2 миллиона человек.

Верхний рисунок: 18 японских городов. Нижний рисунок: кривая выживаемости C.elegans.

На верхней диаграмме продемонстрирована сниженная на 10% смертность в регионах Японии, в которых для питьевой воды характерно естественное высокое содержание лития. При грубом приближении снижение смертности на 10% примерно соответствует одному дополнительному году жизни. Более крупные кружки соответствуют регионам с более многочисленными популяциями.

На нижнем графике изображена кривая выживаемости нематод, содержащихся в обогащенной литием среде, по сравнению с нематодами группы контроля, содержащимися в обычной среде.

Наиболее многочисленны и наглядны данные о количестве самоубийств и жестоких убийств в городах с разным природным содержанием лития в воде. В обзоре Mauer et al. Standard and trace-dose lithium: A systematic review of dementia prevention and other behavioral benefits (Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 2013) обобщены результаты 20 исследований на эту тему, проведенных в разных уголках мира. Также в нем представлены результаты четырех исследований, при проведении которых литий использовали для лечения болезни Альцгеймера. Во всех четырех случаях было продемонстрировано положительное влияние, проявляющееся улучшением познавательной функции.

Литий в пище

Согласно устоявшемуся мнению, литий не накапливается в организме травоядных животных и наиболее богатым диетическим источником этого элемента являются растения. Какие же растения наиболее полезны? Ответ на этот вопрос зависит от содержания лития в почве региона, в котором произрастают растения. Продукт можно назвать «хорошим источником лития» только основываясь на регионе, в котором он выращен. Поэтому нецелесообразно подсчитывать содержание лития в рационе. В этом может помочь анализ крови, однако при его проведении следует учитывать, что литий быстро выводится из организма (вместе с натрием) и полученные результаты будут отражать только продукты питания, съеденные в течение последних 24 часов.

Как это работает?

Конечно, нам неизвестны механизмы, посредством которых литий оказывает свое действие. Однако все предположения циркулируют вокруг мощной и повсеместно распространенной сигнальной молекулы гликоген-синтазы-киназа-3-бета (GSK-3-beta). Литий подавляет активность этого соединения, наиболее подробное описание которого (альфа- и бета-форм) дано в статье The Alpha and Beta of GSK-3s - first in the Strange but Powerful Molecules Series, опубликованной в 2014 г. в блоге Джеймса Уотсона (James P Watson) - не путать с Уотсоном, получившим Нобелевскую премию за расшифровку структуры ДНК!

Несмотря на схожесть номенклатурных названий, альфа- и бета-формы GSK-3 не являются разными формами одного и того же белка. Они представляют собой два различных соединения, кодируемых разными генами. Более того, их названия отражают не столько выполняемые функции, сколько особые обстоятельства их идентификации (в 1980 году).

Если «энергия является валютой организма», то фосфатные группы можно рассматривать как долларовые купюры. Киназы относятся к ферментам, активирующим другие соединения посредством прикрепления к ним фосфатных групп. GSK-3 представляют собой своего рода усилители активности киназ. Они специализируются на обнаружении молекул, к которым уже прикреплен один фосфатный остаток, и прикреплении к ним дополнительных фосфатных остатков для полной активации субстрата.

GSK-3-бета была уличена в причастности к формированию амилоидных бляшек в ткани головного мозга, что считается причиной развития болезни Альцгеймера. Это стимулировало проведение клинических исследований влияния лития на состояние пациентов с этим заболеванием, уже принесших многообещающие предварительные результаты.

Две формы GSK-3 вовлечены во множество различных процессов, активирующих и инактивирующих десятки генов. Механизмы их действия очень разнообразны и сложны, поэтому эти соединения нельзя однозначно охарактеризовать как полезные или вредные. Уотсон рассматривает GSK-3-альфа как «преимущественно положительный персонаж», тогда как GSK-3-бета - как «преимущественно отрицательного героя». Экспрессия GSK-3-бета с возрастом увеличивается, что может способствовать старению. Умеренное подавление его активности (а литий является одним из его ингибиторов) дает определенные положительные результаты. Уровень экспрессии GSK-3-альфа не коррелирует с возрастом. Однако нокаутирование гена GSK-3-альфа у мышей не только не лишает их жизнеспособности, но и ассоциировано с меньшим количеством жировой ткани в организме и повышенной чувствительностью тканей к инсулину. Оба этих параметра характерны для увеличенной продолжительности жизни. Однако GSK-3-альфа все равно остается «преимущественно положительным персонажем» благодаря его способности подавлять три мишени процесса старения: белок-мишень рапамицина млекопитающих (mTOR), сигнальный механизм, опосредуемый белком Wnt, и белок  р53 .

Р53  выполняет функцию регулирования апоптоза, или запрограммированной клеточной гибели, активация которой значительно облегчается в преклонном возрасте. Неизбирательное подавление апоптоза могло бы сохранять мышечные и нервные клетки, однако оно значительно повышает риск развития рака.

Белок mTOR является мишенью препарата рапамицина, ставшего сенсацией около трех лет назад. Эксперименты продемонстрировали его способность увеличивать продолжительность жизни мышей даже при начале применения на поздних этапах жизни. Рапамицин является мощным иммуносупрессором, что делает его слишком опасным для широкого применения, однако другие препараты, подавляющие опосредованный TOR сигнальный механизм, вполне могут обеспечить желаемые результаты.

Предположения на будущее

Судя по всему, обе формы GSK-3 являются важными компонентами механизма старения и других метаболических функций. Однако, вполне возможно, что они не являются подходящими мишенями для антивозрастных вмешательств, так как одновременно «выступают за обе команды» (стимулируют про- и анти-возрастные механизмы). Тот факт, что они нуждаются в «инициации» - предварительном фосфорилировании более специфичной киназой - свидетельствует о том, что они не лежат у истоков старения и что существуют лучшие мишени.

В следовых количествах литий может оказаться полезным для умеренного увеличения продолжительности жизни и предотвращения развития болезни Альцгеймера. Хотелось бы увидеть исследования на мышах и более масштабные эпидемиологические исследования, что впоследствии позволило бы провести клинические исследования. На сегодняшний день проведено только одно эпидемиологическое исследование. Наверняка несложно найти регион, где люди редко переезжают, и проанализировать корреляцию между уровнями концентрации в питьевой воде и локальными вариациями возраста на момент смерти.

Для тех, кому не терпится

Если вам хочется поэкспериментировать с литием, автор предполагает, что дозы до 1 мг в день безопасны. Это очень маленькое количество. Одной унции (28,3 грамма) лития хватит на всю жизнь. Более высокие дозы токсичны для человека.

Литий не является стандартным ингредиентом комбинированных пищевых добавок. Карбонат лития является лекарственным препаратов, отпускаемым по рецепту. Он представляет собой таблетки по 300 и 500 мг, которые легко поделить на дозы по 1 мг (1000 мкг), растворив в соответствующем количестве чайных ложек воды, и принимать по одной чайной ложке. Соли лития также можно приобрести в магазинах химических реактивов.

Помимо этого в интернете можно приобрести пищевые добавки, содержащие низкие дозы органических солей лития, таких как аргинат и оротат лития. Они ничем не лучше и не более биодоступны, чем обычный карбонат, однако стОят значительно дороже.

От редакции

В России нормальной концентрацией лития в крови считается 3,5-14 мг/л (это устаревшая единица, давно замененная на положенные по СИ 0,5-2 мкмоль/л), что почти в 1000 раз ниже применяемой в медицине (на практике не рекомендуется превышать концентрацию 1,2 ммоль/л, предельно допустимой считается 1,6 ммоль/л).

Одной из серьезных проблем при назначении препаратов лития для лечения психотических расстройств является необходимость соблюдения узкого терапевтического коридора фармакологических доз, в котором действие лития эффективно и безопасно (постепенно увеличивая до 1,5-2,1 г в сутки) с регулярным контролем концентрации лития в крови. Но и при этом возможно появление нежелательных побочных эффектов (прежде всего - тремора, нистагма, нарушения координации, дизартрии, нарушений сердечного ритма). При передозировке литий действует прежде всего на центральную нервную систему и почки; передозировка сравнительно часто заканчивается смертью.

Автор вышеприведённой статьи намекает на то, что неплохо было бы ежедневно принимать литий в дозах, в 3 с лишним раза бОльших, чем те 100 мкг, которые в среднем поступает в организм взрослого человека с водой и пищей, хотя и на 4 порядка меньших, чем в психиатрической практике. Если любители ставить эксперименты на себе не смогут добыть рецепт в районном психоневрологическом диспансере, соли лития можно недорого купить в магазинах химреактивов (правда, не меньше килограмма, а этого в рекомендуемых автором дозировках хватит на всю жизнь на 30 человек). И соли лития там самые разные, кроме карбоната.  Можно, конечно, заменить его оротатом или цитратом, но, может быть, лучше сначала подождать результатов экспериментов не на нематодах, а хотя бы на кроликах?

Евгения Рябцева