Пять способов прожить до 120 лет - TOR, рапамицин, Барзелай

Вокруг борьбы со старением много клинического мракобесия и прагматичного шарлатанства, которые заслоняют собой научные попытки найти и обезвредить старение. Отличить серьезных ученых от шарлатанов просто: первые не предлагают никаких рецептов «уже сегодня», а кропотливо исследуют долгожителей среди людей и животных и пытаются понять, чему те обязаны своей исключительной живучестью.

1. Случайная находка в клетках

В свежем выпуске журнала Proceedings of the National Academy of Science опубликована статья молекулярных биологов из Университета Рочестера, посвященная необычным свойствам африканского голого землекопа, довольно отвратительного с виду грызуна, который живет в среднем 30 лет, то есть в десять раз дольше обычных мышей.

Одно из качеств, которое делает его выдающимся долгожителем в отряде, это необычная структура рибосом - крошечных даже по клеточным меркам структур, на которых происходит один из самых жизненно важных процессов - синтез белка. Как часто бывает в науке, это свойство было обнаружено мимоходом.

«То, что рибосомы у них устроены иначе, чем у других, мы обнаружили совершенно случайно, - рассказал в беседе со Slon Андрей Силуянов, соавтор работы. - Нам часто нужно выделять молекулы РНК, и их качество определяется по наличию двух компонентов. Это чисто технический параметр, по которому мы проверяем, все ли сделано правильно. Наш аспирант, проверяя его, заметил, что вместо двух компонентов у голого землекопа есть три. Мы решили посмотреть, не ошибка ли это, или тут есть биологический смысл. Оказалось, что у землекопов рибосомы устроены по-особенному».

Это тем более удивительно, что вообще-то рибосомы - очень консервативные архаичные структуры, которые появились в ходе эволюции очень давно и у всех млекопитающих устроены одинаково. Но не таков оказался голый землекоп, и эта его особенность, вероятно, дает ему мощное преимущество.

«Структура рибосом отражается на их работе, - говорит профессор Силуянов. - Белок в клетках землекопа синтезируется примерно с той же скоростью, что и у мышей, но существенно более надежно, то есть гораздо реже встречаются ошибки считывания, мы обнаружили, что точность процесса выше в 4-40 раз в разных тканях. А чем меньше ошибок, тем более правильный белок мы получаем».

Конечно, изменить структуру рибосом у человека не представляется возможным, но практический вывод, который можно сделать из этого исследования, состоит в том, что если замедлить синтез белка в клетках и повысить его точность, это может продлить жизнь организма в целом. И такие попытки ученые уже предпринимают.

2. Таблетка от старости

В проследние годы было опубликовано множество работ, доказывающих, что лекарство рапомицин, которое сегодня используется для подавления иммунитета после пересадки органов, способно продлевать жизнь лабораторных животных. Правда, не так  чтобы очень сильно, в среднем на 10-15 процентов.

Позже оказалось, что собственно на иммунитет рапомицин не особенно влияет, но делает нечто такое, что улучшает приживаемость пересаженного органа. По современным представлениям, рапомицин замедляет белковый синтез и делает его более аккуратным. Успехи на грызунах вдохновили некоторых исследователей на работы с людьми, благо, препарат сертифицирован и применяется в клинике. В Австралии начались клинические испытания рапомицина как способа отсрочить старение у людей.

3. Красота, но не молодость

Андрей Силуянов и его коллеги из Рочестера занялись сравнительной биологией старения еще в 2004 году. Тогда они собрали коллекцию из двух десятков видов грызунов - белок, бобров, крыс и прочих. Вскоре ученые обнаружили, что только африканский голый землекоп не только живет как-то необычно долго, но к тому же не болеет раком. В 2008-2009 годах они опубликовали первые сравнительные работы, в которых предполагали, что дело, вероятно, в теломеразе - ферменте, удлиняющем концы хромосом (теломеры), тем самым позволяя клеткам продолжать делиться. Известно, что во время каждого деления эти концы укорачиваются, пока не исчезнут вовсе, и тогда клеточное деление останавливается. Есть популярная теория, что человек и некоторые другие виды стареют из-за того, что у нас в зрелых клетках теломеразы нет.

«Отсутствие теломеразы защищает нас от рака, - объясняет Силуянов. - Потому что рак - это бесконтрольное деление, а нет теломеразы - не будет и деления». Человек реже болеет раком, чем те же мыши, у которых теломераза активна. Однако за это полезное свойство нам приходится расплачиваться ограниченным количеством клеточных делений. Поэтому, чем мы старше, тем хуже у нас заживают раны и слабее иммунитет.

«У человека есть клеточное старение, а у мыши его нет вообще, - рассказывает Вера Горбунова, коллега Силуянова и соавтор работы. - Но из-за этого мыши больше болеют раком, потому что клетки у мышей чаще делятся и больше вероятность, что в этом делении они переродятся в злокачественные».

Оказалось, что у голого землекопа теломераза прекрасно работает (быстро заживают раны и крепкий иммунитет), и тем не менее раком этот зверь не болеет. Дальнейшие изыскания показали, что грызуна защищает от онкологии другое, а именно - гиалуроновая кислота. Пока не известен точный механизм, как это соединение предотвращает рак, однако эксперименты показали, что если заблокировать синтез гиалуроновой кислоты в клетках голого землекопа, то они начинают себя вести в точности как мышиные клетки - и с той же высокой частотой болеть раком. Результаты этой работы были опубликованы прошедшим летом в журнале Nature.

«Сейчас мы работаем в двух направлениях, - говорит Силуянов. - Мы ищем способы предотвратить естественное разрушение гиалуроновой кислоты в клетках и способы стимулировать ее повышенный синтез, как у голого землекопа».

Гиалуроновая кислота в клетках, к сожалению, имеет слабое отношение к той, что используется в косметологии и медицине сегодня. Фармкомпании производят препараты из низкомолекулярной гиалуроновой кислоты. Если ее вколоть в кожу, она временно разглаживает морщины, если в сустав - дает эластичность и облегчает боли при артритах, но на клеточном уровне такие препараты бесполезны, от рака они не защищают. «Мы общались с фармкомпаниями, - говорит Силуянов. - Они говорят, зачем нам работать над длинными молекулами гиалуроновой кислоты, если и короткие отлично продаются?»

4. Голод, TOR и рак

То, что ограничение калорий заметно увеличивает продолжительность жизни разных животных, ученые заметили лет семьдесят назад. Для грызунов была выведена эффектная формула: если урезать питание на треть, мыши и крысы живут на 30-40 процентов дольше.

Проблема в том, что у людей подобную закономерность не удалось проследить ни разу, а прошлогодняя публикация в Nature и вовсе показала, что у обезьян, которые поближе к человеку, чем мыши, сокращение калорий никак не влияет на продолжительность жизни.

«Допустим, ученым удалось увеличить жизнь мыши, - рассуждает в беседе со Slon Джуди Кампизи, сотрудник национальной лаборатории Лоренса Беркли Баковского института изучения рака. - Однако человек и так в среднем уже живет в 30 раз дольше мыши. Эволюции пришлось отобрать не один и не два гена, чтобы продлить нашу жизнь так сильно. Я не уверена, что мы сможем проделать подобную работу, чтобы увеличить продолжительность жизни еще на порядок. Возможно, это удастся эволюции, нам просто следует подождать несколько тысячелетий».

Даже если топорное сокращение калорий на человеке не работает, тем не менее, изучив механизмы, которые запускает голодание, можно найти способы продления жизни. Одним из таких механизмов современная наука считает «TOR-путь» - эволюционно древний биохимический механизм, с помощью которого клетка определяет, есть ли у нее доступные питательные вещества, и в зависимости от этого она производит или не производит белки и делится.

По словам Кампизи, в последние годы было доказано, что если немного заблокировать этот TOR-механизм, это увеличивает продолжительность жизни. Когда ученые смогут регулировать извне работу TOR, это будет прорывом не только в борьбе со старением, но и с раком, которые тесно между собой связаны. «Раньше я изучала свойства опухолей, и чем дальше, тем больше станавилось очевидно, что злокачественное перерождение клеток связано с их старением, - говорит Кампизи. - Теперь я уверена, что для того, чтобы понять механизмы образования опухолей, нам нужно понять механизмы старения. Наша гипотеза состоит в том, что стареющие клетки, которые, как мы считаем, играют важную роль в предотвращении рака, начинают производить молекулы, которые могут, наоборот, вызывать рак в долгосрочной перспективе».

5. Долгая жизнь в изоляции

Один из самых известных исследователей старения, генетик Нир Барзелай из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна (Университет Ешевы), много лет ищет гены долголетия среди ашкеназских евреев. В силу культурных особенностей ашкенази представляют собой относительно закрытую группу, в которой легче проследить генеалогию и передачу определенных генов из поколения в поколение. Барзелай изучал ашкеназские семьи долгожителей, в том числе семью собственной жены, чья мать прожила больше ста лет и внезапно умерла, будучи здоровой и активной женщиной.

В своих работах профессор Барзелай описывает особый состав липопротеидов в крови долгожителей, тех самых мизерных частиц, которые могут создавать угрозу закупорки сосудов и, как следствие, инфарктов и инсультов. От размера и плотности этих частиц в крови (в популярных журналах их называют «хороший» и «плохой» холестерин») зависит, будут ли они формировать пресловутые холестериновые бляшки. Барзелай приходит к выводу, что одним из возможных защитных механизмов у долгожителей являются гены, которые определяют липидный обмен.

Это далеко не единственная работа, в которой гены долгожительства изучаются на примере генетически изолированных групп. Например, у долгожителей из религиозного движения амишей, живущих изолированными поселениями в США, был найден ген APOC-3, который снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний на 65 процентов. У эквадорцев, страдающих синдромом Ларона (мутация GNR), с одной стороны, большие проблемы с ростом, с другой - стопроцентная защита от диабета и рака. А мутация FOXO3a у американцев японского происхождения снижает на 55 процентов риск рака и на 40 процентов - риск болезней сердца.

Пока что обнаружение тех или иных генов, обеспечивающих долголетие их счастливым обладателям, никак не может продлить жизнь остальным. Тем не менее, зная, какие белки кодируют эти гены, можно понять, как именно работают защитные механизмы, чтобы затем научиться их искусственно воспроизводить у тех людей, которым подобных полезных генов от родителей не досталось. Эту задачу науке предстоит решить в ближайшие десятилетия.

Критики науки о старении любят повторять, что нет смысла продлевать жизнь, когда старость - это сплошное мучение для человека и его близких. Однако, как показывает практика, все ровно наоборот: все вышеперечисленные способы продлевают не старость, а молодость. Средняя продолжительность жизни начала стремительно расти в начале прошлого века благодаря профилактике болезней, гигиене и позже - появлению антибиотиков.

«В моем детстве женщина в пятьдесят считалась пожилой, а теперь - в самом расцвете сил, - говорит Кампизи. - Сейчас эстрогены и статины позволяют жить и до 80, и до 90. Я сильно сомневаюсь, что мы когда-нибудь будем способны жить по 500 лет, как обещает Обри де Грей. Но мы, ученые, сейчас ищем способ не радикально продлить жизнь, а улучшить ее качество и бороться с главными смертельными болезнями. У этой цели не может быть никакой опасной обратной стороны. Как только мы достигнем этого, продолжительность жизни может вырасти и до 100, и до 120 лет».